Un procedimiento para producir una pseudoesponja de polisacárido que comprende irradiar luz a una disolución de un polisacárido fotoreactivo obtenido introduciendo un grupo fotoreactivo en un polisacárido para obtener un gel de polisacárido con propiedades de retención de forma,

congelar el gel de polisacárido obtenido y luego irradiar luz al gel de polisacárido congelado resultante

Pseudoesponja de polisacárido.

La presente invención se refiere a una pseudoesponja de polisacárido, y más particularmente, a una pseudoesponja de polisacárido que tiene propiedades mixtas de esponja y gel, que se produce mediante una reacción de reticulación del polisacárido fotoreactivo obtenido introduciendo un grupo fotoreactivo en el polisacárido.

Antecedentes de la invención

Convencionalmente, se sabe que existen polisacáridos fotoreactivos obtenidos introduciendo un grupo fotoreactivo en polisacáridos, así como polisacáridos reticulados obtenidos reticulando los polisacáridos fotoreactivos por irradiación de luz, tal como con rayos ultravioletas (por ejemplo, las solicitudes de patentes japonesas abiertas a la inspección pública (KOKAI) N^os. 6-73102 (1994), 8-143604 (1996), 9-87236 (1997) y 2002-249501). Además, también se conoce que existen geles (geles de polisacáridos) o esponjas (esponjas de polisacáridos) producidos a partir de tales polisacáridos reticulados.

Los geles de polisacáridos se producen irradiando una disolución del polisacárido fotoreactivo con luz, tal como con rayos ultravioletas, para reticular el polisacárido fotoreactivo, y usarlos, por ejemplo, como materiales médicos en materiales antiadhesivos que inhiben la adherencia de tejidos de organismos vivos (por ejemplo, la solicitud de patente japonesa abierta a la inspección pública Nº. 11-512778 (1999) (TOKUHYO)). Por otro lado, los anteriores geles de polisacáridos se obtienen en forma de geles solvatados. Cuando se usa una disolución acuosa de polisacáridos fotoreactivos como materia prima, los geles de polisacáridos resultantes se obtienen en forma de hidrogel debido a su hidratación. Dichos geles de polisacárido tienen una estructura de red tridimensional y, por lo tanto, son insolubles en agua, pero se hinchan hasta que alcanzan su condición de equilibrio en agua.

Por otra parte, las esponjas de polisacáridos se producen congelando una disolución de polisacáridos fotoreactivos y luego irradiando la disolución congelada con luz, tal como con rayos ultravioletas, para reticular los polisacáridos fotoreactivos. En el procedimiento de producción, las impurezas, tales como los agentes de reticulación, se eliminan fácilmente en una alta proporción de la mezcla de reacción, permitiendo así la producción de productos de alta pureza (por ejemplo, documento WO 02/060971 A1). Por otro lado, el término "esponja" significa una sustancia porosa que tiene celdas cerradas o celdas que se interconectan.

Descripción de la invención

Los hidrogeles de glucosaminoglicano reticulado como ejemplos de geles de polisacáridos tienen una excelente capacidad de degradación in vivo. Sin embargo, los hidrogeles tienden a partirse fácilmente cuando se moldean en forma de una hoja de gel, etc., y deben manejarse con mucho cuidado. Además, debido a las altas propiedades de hinchamiento del hidrogel, puede ser difícil prevenir el desplazamiento de la hoja de gel cuando se coloca in vivo. Además, el problema acerca de la fácil rotura de la hoja de gel tiende a hacerse más importante debido a las altas propiedades de hinchamiento, particularmente, cuando se usa como material antiadhesivo en tejidos de organismos vivos.

Por otra parte, las esponjas de glucosaminoglicano reticulado, como ejemplos de esponjas de polisacáridos, muestran pobres propiedades de hinchamiento y, por lo tanto, tienden a ser poco desplazadas cuando se colocan in vivo. Sin embargo, las esponjas de polisacáridos tienen una estructura porosa y una baja capacidad de degradación in vivo, y por lo tanto, tienden a sufrir fácilmente la infiltración de las células, causando la transformación de las esponjas en una estructura fibrosa. En consecuencia, las esponjas de polisacáridos son utilizables in vivo sólo en aplicaciones limitadas específicas tales como estructuras para la regeneración de tejidos. Por otro lado, se piensa que la fácil infiltración de células en las esponjas de polisacárido es debida a su porosidad. La porosidad (tamaño de malla) de las esponjas de polisacárido puede ser estimada a partir del grado de tinción (afinidad de tinte) con azul de dextrano que se considera, de forma general, que apenas es permeable en la estructura de red del hidrogel. Las esponjas de polisacáridos tienen una afinidad de tinte relativamente grande.

La presente invención se ha llevado a cabo para solucionar los anteriores problemas. Un objeto de la presente invención es proporcionar un polisacárido fotoreticulado que tenga una nueva estructura física, que pueda mostrar pobres propiedades de hinchamiento y alta capacidad de degradación in vivo manteniendo la adecuada resistencia de éste.

Medios para solucionar el problema

A consecuencia del razonado estudio del presente inventor para solucionar los anteriores problemas y proporcionar un polisacárido fotoreticulado con una nueva estructura física, que muestre excelentes propiedades mixtas de esponjas y geles de polisacárido reticulado convencionales, se ha encontrado que una pseudoesponja de polisacárido específica obtenida impartiendo propiedades de geles de polisacáridos a esponjas de polisacárido con pobres propiedades de hinchamiento, puede dar lugar a una nueva estructura física capaz de superar los defectos de las esponjas de polisacárido convencionales. La presente invención se ha logrado en base a los anteriores descubrimientos. Es decir, la presente invención incluye los siguientes aspectos plurales relacionados entre sí.

En un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento para producir una pseudoesponja de polisacárido, que comprende irradiar luz a una disolución de un polisacárido fotoreactivo obtenido introduciendo un grupo fotoreactivo en un polisacárido para obtener un gel de polisacárido que tiene propiedades de retención de la forma, congelar el gel de polisacárido obtenido y luego irradiar luz al gel de polisacárido congelado resultante.

En un segundo aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento para producir una pseudoesponja de polisacárido, que comprende irradiar luz a una disolución de un polisacárido fotoreactivo obtenido introduciendo un grupo fotoreactivo en un polisacárido para obtener un gel de polisacárido que tiene propiedades de retención de la forma, liofilizar el gel de polisacárido obtenido y luego irradiar luz al gel de polisacárido liofilizado resultante.

Tanto en el caso del primer como en el caso del segundo aspecto de la invención, la pseudoesponja de polisacárido muestra pobres propiedades de hinchamiento y una baja afinidad de tinte por el azul de dextrano, cumpliendo con las siguientes propiedades (I) y (II), respectivamente:

(I) una relación de hinchamiento de no más del 125%, según se calcula a partir de los valores medidos sumergiendo una muestra de ensayo que tiene un espesor de 1 mm, una longitud de 10 mm y una anchura de 10 mm, y un contenido de disolvente del 96% en peso, en agua para inyección a temperatura ambiente durante 1 hora, según la fórmula siguiente:

Relación de hinchamiento = {(S2-S1)/S1} x 100

en la que S1 representa un área de la muestra de ensayo antes de la inmersión, y S2 es un área de la muestra de ensayo después de la inmersión, en la cual el área es calculada a partir de la longitud y la anchura de la muestra de ensayo; y

(II) una absorbancia de no más de 0,15 a una longitud de onda de 620 nm según se mide con respecto a una disolución acuosa que contiene el 0,67% en peso de un polisacárido que se prepara sumergiendo una muestra de ensayo que tiene un espesor de 1 mm, una longitud de 20 mm y una anchura de 10 mm, y un contenido de disolvente del 96% en peso, en una disolución acuosa que contiene 0,5 g/mL de azul de dextrano que tiene un peso molecular promedio en peso de 2.000.000, y luego someter a la muestra de ensayo a lavado en agua e hidrólisis.

En un tercer aspecto de la presente invención, se proporciona una pseudoesponja de polisacárido obtenible por un procedimiento de la invención.

En un cuarto aspecto de la presente invención, se proporciona un material médico que comprende la anterior pseudoesponja de polisacárido.

Efecto de la invención

De acuerdo con la presente invención, se proporcionan una pseudoesponja de polisacárido que no sólo tiene una excelente capacidad biodegradable sino también...

1. Un procedimiento para producir una pseudoesponja de polisacárido que comprende irradiar luz a una disolución de un polisacárido fotoreactivo obtenido introduciendo un grupo fotoreactivo en un polisacárido para obtener un gel de polisacárido con propiedades de retención de forma, congelar el gel de polisacárido obtenido y luego irradiar luz al gel de polisacárido congelado resultante.

2. Un procedimiento para producir una pseudoesponja de polisacárido que comprende irradiar luz a una disolución de un polisacárido fotoreactivo obtenido introduciendo un grupo fotoreactivo en un polisacárido para obtener un gel de polisacárido con propiedades de retención de forma, liofilizar el gel de polisacárido obtenido e irradiar luz al gel de polisacárido liofilizado resultante.

3. El procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, en el que la pseudoesponja de polisacárido muestra pobres propiedades de hinchamiento y una baja afinidad de tinte por azul de dextrano, lo que cumple con las siguientes propiedades (I) y (II) respectivamente:

(I) una relación de hinchamiento de no más del 125% según se calcula a partir de los valores medidos sumergiendo una muestra de ensayo que tiene un espesor de 1 mm, una longitud de 10 mm y una anchura de 10 mm, y un contenido de disolvente del 96% en peso, en agua para inyección a temperatura ambiente durante 1 hora, según la fórmula siguiente:

relación de hinchamiento = {(S2-S1)/S1} x 100

en la que S1 representa el área de la muestra de ensayo antes de la inmersión, y S2 es el área de la muestra de ensayo después de la inmersión, en la cual el área es calculada a partir de la longitud y la anchura de la muestra de ensayo; y

(II) una absorbancia de no más de 0,15 a una longitud de onda de 620 nm según se mide con respecto a una disolución acuosa que contiene el 0,67% en peso de un polisacárido que se prepara sumergiendo una muestra de ensayo que tiene un espesor de 1 mm, una longitud de 20 mm y una anchura de 10 mm, y un contenido de disolvente del 96% en peso, en una disolución acuosa que contiene 0,5 g/mL de azul de dextrano que tiene un peso molecular promedio en peso de 2.000.000, y luego someter la muestra de ensayo a lavado en agua e hidrólisis.

4. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el polisacárido es homoglicano, heteroglicano o sus derivados.

5. El procedimiento según la reivindicación 4, en el que el homoglicano es el glucano.

6. El procedimiento según la reivindicación 4, en el que el heteroglicano es el glucosaminoglicano.

7. El procedimiento según la reivindicación 6, en el que el glucosaminoglicano es el ácido hialurónico.

8. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la disolución del polisacárido fotoreactivo obtenido introduciendo un grupo fotoreactivo en un polisacárido comprende además una sustancia miscible en un disolvente acuoso seleccionada de alcoholes, tensioactivos y agentes quelantes.

9. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la luz irradiada tiene una longitud de onda de 180 a 650 nm.

10. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la relación de reticulación de la pseudoesponja de polisacárido no es menos del 1%.

11. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la resistencia a la rotura de la pseudoesponja de polisacárido no es menos de 200 g según se mide perforando y rompiendo una muestra de ensayo que tiene un espesor de 1 mm, una longitud de 60 mm y una anchura de 25 mm, y un contenido de disolvente del 96% en peso, con una sonda esférica de diámetro 12,7 mm a 24ºC y una velocidad de perforación de 1 mm/s usando un analizador de textura.

12. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el tiempo de degradación enzimática de la pseudoesponja de polisacárido no es más de 1300 minutos según se mide sometiendo una muestra de ensayo que tiene un espesor de 1 mm, una longitud de 20 mm y una anchura de 10 mm, y un contenido de disolvente del 96% en peso, a una enzima que degrada el polisacárido en una mezcla de reacción que contiene 1 mL de una disolución salina tamponada de fosfato a 5 mmol/L, 0,2 mL de una disolución reguladora de acetato de 1 mol/L y 0,2 mL de 5TRU (unidad reductora de turbiedad)/mL la disolución de enzima a 50ºC.

13. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el grupo fotoreactivo es un residuo de un compuesto formado por la unión éster o la unión amida del amino alcohol a un grupo carboxilo de ácido cinámico.

14. Una pseudoesponja de polisacárido obtenible por un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes.

15. Un material médico que comprende la pseudoesponja de polisacárido según se define en la reivindicación 14.

16. El material médico según la reivindicación 15, para uso como material antiadhesivo.

17. El material médico según la reivindicación 15, para uso como materia prima para la liberación sostenida del fármaco.