PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE ALCOHOLES ETENIL FENÍLICOS ÓPTICAMENTE ACTIVOS.

Un proceso para la preparación de un alcohol ópticamente activo de fórmula **(Ver fórmula)**o su imagen especular,

en donde R1 es heteroarilo sustituido o no sustituido y R2 es fenilo o arilo sustituido, por medio de hidrogenación asimétrica de una cetona de fórmula **(Ver fórmula)**en donde R1 y R2 son como se definió anteriormente, caracterizado porque la hidrogenación asimétrica se realiza con hidrógeno gaseoso en presencia de un catalizador complejo de platino metálico que incluye un ligando de fosfina quiral, en donde el platino metálico se selecciona del grupo que consiste de rutenio, rodio e iridio; y el ligando de fosfina quiral es de fórmula **(Ver fórmula)**o su imagen especular, en donde cada R11 es fenilo, 4-metilfenilo, 3,5-dimetilfenilo, furanilo o ciclohexilo; cada R12 es hidrógeno, alquilo C1 -4 o alcoxi C1 -4; y en donde (a) cada Q es nitrógeno, y cada R13 es alquilo C1 -4 o alcoxi C1 -4; o (b) cada Q es =CR14-, siendo R14 seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo y alcoxi C1 -4, y cada R13 es alquilo C1 -4 o alcoxi C1 -4; o 5 (c) cada Q es =CH-, y ambos grupos R13 forman una fracción de fórmula -O-(CH2)n-O-, en donde n es un entero de 1 a 6;o (d) cada Q es =CR15-, y cada R15 junto con R13 enlazados al mismo anillo de benceno y junto con dicho anillo de benceno forman un sistema de anillo seleccionado del grupo que consiste de naftaleno, tetralina, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina, benzo[1,3]dioxol sustituido o no sustituido, y N-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazina

La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de alcoholes ópticamente activos de fórmula

**(Ver fórmula)**

o su imagen especular, en donde R1 es heteroarilo sustituido o no sustituido y R2 es fenilo o arilo sustituido, por medio de hidrogenación asimétrica de las correspondientes cetonas en presencia de 10 catalizadores específicos complejos de platino metálico, particularmente rutenio.

La fórmula I incluye intermediarios para la preparación de antagonistas de leucotrieno que son útiles agentes terapéuticos antiasmáticos, antialérgicos, antiinflamatorios y citoprotectores. Los antagonistas de leucotrieno son compuestos quirales. Uno de sus representantes más prominentes es el montelukast, cuya forma fisiológica activa es el estereoisómero (R). La formación del centro quiral de fórmula I es un paso clave en la ruta hasta el antagonista final de leucotrieno ya que la hidrogenación de las correspondientes cetonas debe ser llevada a cabo en una forma que los alcoholes obtenidos estén ópticamente enriquecidos o puros. Ya que estas cetonas poseen adicionalmente un enlace olefínico, la hidrogenación con catalizadores estándar de hidrogenación seguida por resolución óptica no es el método de escogencia. La razón es que el enlace olefínico es propenso a ser hidrogenado

20 simultáneamente con o incluso antes del grupo ceto. Por lo tanto, es un gran reto llevar a cabo la hidrogenación tanto en forma estereoselectiva como quimioselectiva. Se sabe que los compuestos de fórmula I se pueden obtener por medio de reducción de las correspondientes cetonas con cantidades estequiométricas de agentes quirales de reducción, particularmente derivados de borano. Por ejemplo EP 0 480 717 y US 2006/0223999 divulgan el uso de complejos de oxazaborolidina y EP 0 480 717 describe adicionalmente la aplicación de Bclorodiisopinocanfeilborano ("cloruro de DIP"). Si los derivados de borano son los agentes reductores, se requieren instalaciones especializadas y costosas para el manejo de estos poco manejables y costosos reactivos, especialmente para producción comercial. La hidrogenación por transferencia catalítica es otra posibilidad para obtener sustancias de fórmula I como se divulga en WO

30 2006/008562. Sin embargo, este tipo de reacción resulta en rendimientos moderados y escaza robustez de la reacción, además de que se requieren cantidades relativamente grandes de un catalizador caro. En consecuencia, hay una gran necesidad por una hidrogenación catalítica asimétrica por medio de la cual pueda aplicarse gas hidrógeno barato en unidades de producción estándar a gran escala.

35 El objetivo descrito anteriormente se logra por medio del proceso de la reivindicación 1.

Después de numerosos experimentos no exitosos con diferentes catalizadores todos incluyendo la indeseable hidrogenación de etenilo (ver los ejemplos comparativos), los solicitantes han encontrado sorprendentemente que es posible preparar alcoholes ópticamente activos de fórmula o su imagen especular, en donde R1 es heteroarilo sustituido o no sustituido y R2 es fenilo o arilo sustituido, por medio de hidrogenación asimétrica de una cetona de fórmula

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

en donde R1 y R2 son como se definió anteriormente, con gas hidrógeno en presencia de un catalizador complejo de platino metálico que incluye un ligando de fosfina quiral, en donde el platino metálico se selecciona del grupo que consiste de rutenio, rodio e iridio; y el ligando de fosfina quiral es de fórmula

**(Ver fórmula)**

o su imagen especular, en donde cada R11 es fenilo, 4-metilfenilo, 3,5-dimetilfenilo, furanilo o ciclohexilo; cada R12 es hidrógeno, alquilo C1 -4 o alcoxi C1 -4; y en donde

(a) cada Q es nitrógeno, 15 ycadaR13 esalquiloC1-4 oalcoxiC1-4;o

(b) cada Q es =CR14-, siendo R14 seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo y alcoxi C1 -4, y cada R13 es alquilo C1 -4 o alcoxi C1 -4; o (c) cada Q es =CH-, y ambos grupos R13 forman una fracción de fórmula -O-(CH2)n-O-, en donde n es un entero de 1 a 6; o

(d) cada Q es =CR15-, y cada R15 junto con R13 enlazados al mismo anillo de benceno y junto con dicho anillo de benceno forman un sistema de anillo seleccionado del grupo que consiste de 25 naftaleno, tetralina, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina, benzo[1,3]dioxol sustituido o no sustituido, y N-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazina. Aquí y en lo sucesivo, el término "platino metálico" significa los metales de transición del grupo VIII rutenio, rodio, paladio, osmio, iridio y platino. Aquí y en lo sucesivo, el término "alquilo C1-n" debe entenderse que significa cualquier grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 hasta n átomos de carbono. Por ejemplo, el término "alquilo C1 -6" incluye grupos tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, isopentilo (3-metilbutilo), neopentil (2,2-dimetilpropilo), hexilo, isohexil (4metilpentilo) y similares.

3 Por lo tanto, el término "alcoxi C1-n" significa un grupo compuesto de un grupo alquilo C1-n como se definió anteriormente y un átomo de oxígeno unido por un enlace covalente sencillo. Aquí y en lo sucesivo, el término "benzo[1,3]dioxol sustituido" significa un anillo de benzo[1,3]dioxol que está disustituido en posición 2 con dos halógenos, dos alquilo C1 -4 o dos alcoxi C1 -4, respectivamente. Aquí y en lo sucesivo, el término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo, yodo. Los ejemplos de ligandos de fosfina quiral de fórmula III, en configuración (R) o (S), son: "P-Fos", en donde Q es nitrógeno, R11 es fenilo y R12 y R13 son metoxi, es decir 2,2',6,6'-tetrametioxi4,4'-bis(difenilfosfino)-3,3'-bipiridina; "Xil-P-Fos", en donde Q es nitrógeno, R11 es 3,5-dimetilfenilo y R12 y R13 son metoxi, es decir 2,2',6,6'-tetrametoxi-4,4'-bis[di(3,5-dimetilfenil)fosfino]-3,3'-bipiridina; "Tol-P-Fos", en donde Q es nitrógeno, R11 es 4-metilfenilo y R12 y R13 son metoxi, es decir 2,2',6,6'tetrametoxi-4,4'-bis[di(4-metilfenil)fosfino]-3,3'-bipiridina; "MeO-Bifep", en donde Q es =CR14-, R11 es fenilo, R12 es hidrógeno, R13 es metoxi y R14 es hidrógeno, es decir 6,6'-dimetoxi-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-bifenilo; "3',5'-Me2-MeO-Bifep", en donde Q es =CR14-, R11 es 3,5-dimetilfenilo, R12 es hidrógeno, R13 es metoxi y R14 es hidrógeno, es decir 6,6'-dimetoxi-2,2'-bis[di(3,5-dimetilfenil)-fosfino]-1,1'-bifenilo; "BIMOP", en donde Q es =CR14-, R11 es fenilo, R12 y R13 son metilo y R14 es metoxi, es decir 5,5'dimetoxi-4,4',6,6'-tetrametil-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-bifenilo; El compuesto, en donde Q es =CR14-, R11 es 2-furanilo, R12 es hidrógeno, R13 es metoxi y R14 es hidrógeno, es decir 6,6'-dimetoxi-2,2'-bis[di(2-furanil)fosfino]-1,1'-bifenilo; "Cl-MeO-Bifep", en donde Q es =CR14-, R11 es fenilo, R12 es hidrógeno, R13 es metoxi y R14 es cloro, es decir 6,6'-dimetoxi-5,5'-dicloro-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-bifenilo; "Bichep", en donde Q es =CR14-, R11 es ciclohexil, R12 es hidrógeno, R13 es metil y R14 es hidrógeno, es decir 6,6'-dimetil-2,2'-bis(diciclohexilfosfino)-1,1'-bifenilo; "Bifemp", en donde Q es =CR14-, R11 es fenil, R12 es hidrógeno, R13 es metilo y R14 es hidrógeno, es decir 6,6'-dimetil-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-bifenilo; "C1-TuneFos", en donde Q es =CH-, R11 es fenil, R12 es hidrógeno, y ambos R13 son -O-CH2-O-, es decir 6,6'-bis(difenilfosfino)-2,2'-metilendioxibifenilo; "C2-TuneFos", en donde Q es =CH-, R11 es fenilo, R12 es hidrógeno, y ambos R13 son -O-(CH2)2-O-, es decir 1,12-bis(difenilfosfino)-6,7-dihidro-dibenzo[e,g][1,4]dioxocina; "C3-TuneFos", en donde Q es =CH-, R11 es fenilo, R12 es hidrógeno, y ambos R13 son -O-(CH2)3-O-, es decir 1,13-bis(difenilfosfino)-7,8-dihidro-6H-dibenzo[f,h][1,5]dioxonina; "C4-TuneFos", en donde Q es =CH-, R11 es fenilo, R12 es hidrógeno, y ambos R13 son -O-(CH2)4-O-, es decir 1,14-bis(difenilfosfino)-6,7,8,9-tetrahidrodibenzo[g,i][1,6]dioxecina; "C5-TuneFos", en donde Q es =CH-, R11 es fenilo, R12 es hidrógeno, y ambos R13 son -O-(CH2)5-O-, es decir, 1,15-bis(difenilfosfino)-8,14-dioxa-triciclo[13.4.0.02,7]nonadeca-1(15),2(7),3,5,16,18hexaeno; "C6-TuneFos", en donde Q es =CH-, R11 es fenilo, R12 es hidrógeno, y ambos R13 son -O-(CH2)6-O-, es decir 1,16-bis(difenilfosfino)-6,7,8,9,10,11-hexahidro-5,12-dioxa-di-benzo[a,c]ciclododeceno; "Binap", en donde Q es =CR15-, R11 es fenilo, R12 es hidrógeno,...

1. Un proceso para la preparación de un alcohol ópticamente activo de fórmula

**(Ver fórmula)**

o su imagen especular, en donde R1 es heteroarilo sustituido o no sustituido y R2 es fenilo o arilo sustituido, por medio de hidrogenación asimétrica de una cetona de fórmula

**(Ver fórmula)**

en donde R1 y R2 son como se definió anteriormente, caracterizado porque la hidrogenación asimétrica se realiza con hidrógeno gaseoso en presencia de un catalizador complejo de platino metálico que incluye un ligando de fosfina quiral, en donde el platino metálico se selecciona del grupo que consiste de rutenio, rodio e iridio; y el ligando de fosfina quiral es de fórmula

**(Ver fórmula)**

o su imagen especular, en donde cada R11 es fenilo, 4-metilfenilo, 3,5-dimetilfenilo, furanilo o ciclohexilo; cada R12 es hidrógeno, alquilo C1 -4 o alcoxi C1 -4; y en donde

(a) cada Q es nitrógeno, y cada R13 es alquilo C1 -4 o alcoxi C1 -4; o

(b) cada Q es =CR14-, siendo R14 seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo y alcoxi C1 -4, y cada R13 es alquilo C1 -4 o alcoxi C1 -4; o

5 (c) cada Q es =CH-, y ambos grupos R13 forman una fracción de fórmula -O-(CH2)n-O-, en donde n es un entero de 1 a 6;o

(d) cada Q es =CR15-, y cada R15 junto con R13 enlazados al mismo anillo de benceno y junto con dicho anillo de benceno forman un sistema de anillo seleccionado del grupo que consiste de naftaleno, tetralina, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina, benzo[1,3]dioxol sustituido o no sustituido, y N-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazina.

2. El proceso de la reivindicación 1, en donde el catalizador del complejo de platino metálico incluye además un ligando de diamina quiral.

3. El proceso de la reivindicación 2, en donde el ligando de diamina quiral es de fórmula

**(Ver fórmula)**

en donde R16 hasta R19 son independientemente cada uno hidrógeno, cicloalquilo, alquilo C1 6 lineal o ramificado, o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1 -4 o alcoxi C1 -4.

4. El proceso de la reivindicación 3, en donde R16 es isopropilo; R17 es hidrógeno, y R18 y R19 20 son 4-metoxifenilo.

5. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R1 es un grupo heterocíclico de fórmula

**(Ver fórmula)**

7. El proceso de la reivindicación 5, en donde R3 y R4 forman ambos una fracción de CR5=CR6CR7=CR8-; R5, R6 y R8 son hidrógeno o halógeno; y R7 es cloro; y en donde R2 es -C6H4R9, y R9 es metoxicarbonilo y se localiza en posición 2 del anillo de fenilo.

8. El proceso de la reivindicación 5, en donde R3 y R4 forman ambos una fracción de CR5=CR6-CR7=CR8-; R5, R6 y R8 son hidrógeno o halógeno; y R7 es cloro; y en donde R2 es -C6H4R9, y R9 es -T-O-R10 en donde T es -C(CH3)2-y R10 es hidrógeno o metilo sustituido seleccionado del grupo que consiste de tetrahidropiranilo, metoximetilo y etoximetilo; y R9 se localiza en la posición 2 del anillo de fenilo.

9. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde cada R11 es fenilo; cada R12 es hidrógeno; cada Q es =CR15-, y en donde cada R15 junto con R13 enlazados al mismo anillo de benceno y junto con dicho anillo de benceno forman un sistema de anillo de naftaleno

10. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el proceso se realiza en presencia de una base.

11. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el proceso se realiza en presencia de un ácido de Lewis.

12. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde el proceso se realiza en presencia de un catalizador de transferencia de fase.

13. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde el proceso se realiza a una presión entre 1 y 100 bar.

14. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde el proceso se realiza con una cantidad de cetona de fórmula II (sustrato) en una proporción molar con relación al catalizador (S/C) de 100:1 hasta 100.000:1.

15. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde el proceso se realiza a una temperatura entre 0ºC y 100ºC.

16. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para sintetizar un alcohol ópticamente activo de fórmula I como intermediario en la preparación del ácido 1-[[[1-[(E)-3-(2-(7-cloro2-quinolinil)etenil)fenil]-3(R)-[2-(1-hidroxi-1-metiletil) fenil] propil] -tio]metil]ciclopropano acético (montelukast) o montelukast sódico.