PROCESO PARA LA PREPARACION DE ACIDO 4,5-DIAMINO SIQUIMICO.
Un proceso para la preparación de un derivado de ácido 4,5-diamino siquímico de fórmula
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2005/009121.
Solicitante: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG.
Nacionalidad solicitante: Suiza.
Dirección: GRENZACHERSTRASSE 124,4070 BASEL.
Inventor/es: KARPF, MARTIN, TRUSSARDI, RENE.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 14 de Julio de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07C227/10 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 227/00 Preparación de compuestos que contienen grupos amino y carboxilo unidos a la misma estructura carbonada. › con aumento simultáneo del número de átomos de carbono en la estructura carbonada.
- C07C227/18 C07C 227/00 […] › por reacciones que implican a los grupos amino o carboxilo, p. ej. hidrólisis de ésteres o de amidas, por formación de haluros, de sales o de ésteres.
- C07C229/48 C07C […] › C07C 229/00 Compuestos que contienen grupos amino y carboxilo unidos a la misma estructura carbonada. › con grupos amino y grupos carboxilo unidos a átomos de carbono del mismo ciclo no condensado.
Clasificación PCT:
- C07C227/10 C07C 227/00 […] › con aumento simultáneo del número de átomos de carbono en la estructura carbonada.
- C07C227/18 C07C 227/00 […] › por reacciones que implican a los grupos amino o carboxilo, p. ej. hidrólisis de ésteres o de amidas, por formación de haluros, de sales o de ésteres.
- C07C229/48 C07C 229/00 […] › con grupos amino y grupos carboxilo unidos a átomos de carbono del mismo ciclo no condensado.
Fragmento de la descripción:
Proceso para la preparación de ácido 4,5-diamino siquímico.
La presente invención está relacionada con un proceso para la preparación de un derivado del ácido 4,5-diamino siquímico de fórmula
y sales de adición farmacéuticamente aceptables del mismo en el que
R1, R1' son independientemente el uno del otro H o alquilo,
R2 es un alquilo y
R3, R4 son independientemente el uno del otro H o un alcanoilo, siempre y cuando ambos R3 y R4 no sean H.
Los derivados del ácido 4,5-diamino siquímico de fórmula I, especialmente el etilato del ácido (3R,4R,5S)-5-amino-4-acetilamino-3-(1-etilpropoxi)-ciclohex-1-eno-carboxílico y sus sales de adición farmacéuticamente aceptables son potentes inhibidores de la neuraminidasa vírica (J. C. Rohloff et al., J. Org. Chem. 63, 1998, 4545-4550; WO 98/07685).
El problema en la raíz de la presente invención es proporcionar un nuevo proceso para preparar los derivados del ácido 4,5-diamino siquímico de buena calidad y rendimiento a partir de un material de partida fácilmente obtenible, el ácido 5-amino-siquímico. El ácido 5-amino-siquímico puede obtenerse fácilmente a partir de procesos biotecnológicos, por ejemplo, ingeniería genética, fermentación (Jiantao Guo y J. W. Frost, Organic Letters, Vol. 6, Nº 10, 2004, 1585-1588).
El problema se soluciona, de acuerdo con la presente invención, mediante un proceso para preparar los compuestos de fórmula I tal como se muestra en el esquema 1:
(Esquema pasa a página siguiente)
Esquema 1
Este nuevo proceso tiene la ventaja que comprende menos pasos para obtener los derivados del ácido 4,5-diamino siquímico de fórmula I en comparación con el proceso conocido en la técnica (J.C.Rohloff et al., J. Org. Chem. 63, 1998, 4545-4550; WO 98/07685).
El nuevo proceso se caracteriza por
en el paso a)
la esterificación del ácido 5-amino siquímico de fórmula
con R2OH para formar un compuesto de fórmula
en el paso b)
hacer reaccionar el compuesto de fórmula III con una alcanona para formar un cetal de fórmula
en el que R1, R1' y R2 son como se ha definido antes,
en el paso c)
efectuar una apertura cetal reductiva para formar un compuesto de fórmula
en el que R1, R1' y R2 son como se ha definido antes,
en el paso d)
transformar el aminoalcohol de fórmula V en un compuesto diamino de fórmula
en el que R1, R1' y R2 son como se ha definido antes,
R5 y R6, son independientemente el uno del otro H o un grupo protector amino, siempre y cuando ambos R5 y R6 no sean H,
en el paso e)
acilar la función amino libre del compuesto de fórmula VI para formar un compuesto acilado de fórmula
en el que R1, R1', R2, R3, R4, R5 y R6 son como se ha definido antes,
y en el paso f)
reducir el compuesto de fórmula VII a un compuesto de fórmula I y si fuera necesario, formar una sal de adición farmacéuticamente aceptable.
El término alquilo posee el significado de un grupo alquilo de cadena sencilla o ramificada de 1 a 20 átomos de C, preferiblemente de 1 a 12 átomos de C. Ejemplos de dichos grupos alquilo son metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, terc-butilo, pentilo y sus isómeros, hexilo y sus isómeros, heptilo y sus isómeros, octilo y sus isómeros, nonilo y sus isómeros, decilo y sus isómeros, undecilo y sus isómeros y dodecilo y sus isómeros.
Este grupo alquilo puede sustituirse con uno o más sustituyentes tal como se ha definido en, por ejemplo, WO 98/07685. Los sustituyentes adecuados son alquilo-C1-6 (tal como se ha definido antes), alquenilo-C1-6, cicloalquilo-C3-6, hidroxi, alcoxi-C1-6, alcoxicarbonilo-C1-6, F, Cl, Br y I.
El término alquilo en R1, R1' posee el significado de un grupo alquilo de cadena sencilla o ramificada de 1 a 20 átomos de C, preferiblemente de 1 a 12 átomos de C.
El significado preferible para R1 es etilo, para R1' es etilo.
R2 es un grupo alquilo de cadena sencilla o ramificada de 1 a 12 átomos de C, preferiblemente de 1 a 6 átomos de C como se ha ejemplificado anteriormente.
El significado preferible para R2 es etilo.
R3 y R4 tienen el significado de grupos alcanoilo, más preferiblemente alcanoilo-C1-6 como hexanoilo, pentanoilo, butanoilo (butirilo), propanoilo (propionilo), etanoilo (acetilo) y metanoilo (formilo).
El significado preferible para R3 es acetilo y para R4 es H.
El término grupo protector amino se refiere a cualquier grupo protector utilizado normalmente y conocido en la técnica. Se describen por ejemplo, en "Protective Groups in Organic Chemistry", Theodora W. Greene et al., John Wiley & Sons Inc., New York, 1991, p,315-385. Los grupos amino protectores adecuados también se proporcionan en por ejemplo, la patente WO 98/07685.
Los grupos amino protectores preferibles para R5 y R6 son alquenilo de cadena sencilla o ramificada de 2 a 6 átomos de C, bencilo opcionalmente sustituido o silil metilo tri-sustituido o heterociclil metilo.
El alquenilo de cadena sencilla o ramificada de 2 a 6 átomos de C es preferiblemente alilo o un análogo del mismo como un alilo o un grupo alilo que está sustituido en el carbono a, ß o ? por un alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior o grupo arilo. Ejemplos adecuados son por ejemplo, 2-metilalilo, 3,3-dimetilalilo, 2-fenilalilo, o 3-metilalilo.
El significado preferible para R5 y R6 es un alquenilo de cadena sencilla o ramificada de 1 a 6 átomos de C. Los ejemplos adecuados son por ejemplo, alilo, dialilo o 2-metilalilo.
El significado más preferible para R5 es alilo, para R6 es H.
El término "sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables" abarca sales con ácidos orgánicos e inorgánicos, como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónicoo, ácido bencenosulfónico y similares.
La formación de sales se realiza con los métodos conocidos per se y que son familiares para cualquier experto en la materia. Se tienen en cuenta no sólo las sales con ácidos inorgánicos sino también las sales con ácidos orgánicos. Los clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, nitratos, citratos, acetatos, maleatos, succinatos, metanosulfonatos, p-toluenosulfonatos y similares son ejemplos de dichas sales.
La sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable preferible es la sal 1:1 de ácido fosfórico que puede formarse preferiblemente en una solución etanólica a una temperatura entre -20ºC y 60ºC.
Paso a)
El paso a) comprende...
Reivindicaciones:
1. Un proceso para la preparación de un derivado de ácido 4,5-diamino siquímico de fórmula
y sales de adición farmacéuticamente aceptables del mismo en el que
R1, R1' son independientemente el uno del otro H o alquilo,
R2 es un alquilo y
R3, R4 son independientemente el uno del otro H o un alcanoilo, siempre y cuando ambos R3 y R4 no sean H,
que se caracteriza por
un paso a)
esterificación del ácido 5-amino siquímico de fórmula
con R2OH para formar un compuesto de fórmula
en el que R2 es tal como se ha definido antes;
en el paso b)
hacer reaccionar el compuesto de fórmula III con una alcanona para formar un cetal de fórmula
en el que R1, R1' y R2 son como se ha definido antes,
en el paso c)
efectuar una apertura cetal reductiva para formar un compuesto de fórmula
en el que R1, R1' y R2 son como se ha definido antes,
en el paso d)
transformar el aminoalcohol de fórmula V en un compuesto diamino de fórmula
en el que R1, R1' y R2 son como se ha definido antes, R5 y R6, son independientemente el uno del otro, are H, o un grupo protector amino, siempre y cuando R5 y R6 no sean H,
en el paso e)
acilar la función amino libre del compuesto de fórmula VI para formar un compuesto acilado de fórmula
en el que R1, R1', R2, R3, R4, R5 y R6 son como se ha definido antes,
y en el paso f)
reducir el compuesto de fórmula VII al compuesto de fórmula I y si fuera necesario, formar una sal de adición farmacéuticamente aceptable.
2. El proceso de la reivindicación 1 que se caracteriza en que R1, R1' y R2 son etilo, R3 es acetilo y R4 es H.
3. El proceso de la reivindicación 1 que se caracteriza en que R5 es alilo, R6 es H.
4. El proceso de la reivindicación 1 que se caracteriza en que el paso a) se realiza en un alcohol en presencia de un ácido fuerte a una temperatura entre 60ºC y 150ºC.
5. El proceso de la reivindicación 4 que se caracteriza en que el alcohol es etanol, el ácido fuerte es ácido clorhídrico o ácido metanosulfónico, y la temperatura está entre 70ºC y 90ºC.
6. El proceso de la reivindicación 1 que se caracteriza en que el paso b) se lleva a cabo con una alcanona en presencia de un ácido fuerte a una temperatura entre 50ºC y 150ºC.
7. El proceso de la reivindicación 6 que se caracteriza en que la alcanona es 3-pentanona, el ácido fuerte es ácido clorhídrico o ácido metanosulfónico, y la temperatura está entre 80ºC y 120ºC.
8. El proceso de la reivindicación 1 que se caracteriza en que el paso c) se realiza en un solvente inerte orgánico con un reactivo de apertura cetal a una temperatura entre -70ºC y -20ºC.
9. El proceso de la reivindicación 8 que se caracteriza en que el solvente inerte orgánico es diclorometano, el reactivo de apertura cetal es trietilsilano/tetracloruro de titanio, la temperatura está entre -25ºC y -20ºC.
10. El proceso de la reivindicación 1 que se caracteriza en que el paso d) comprende los pasos,
d1) introducir un sustituyente de grupo amino en el 2-aminoalcohol de fórmula V obtenido en el paso c),
d2) transformar el grupo hidroxi en un grupo saliente, y
d3) escindir el sustituyente del grupo amino y transformar el producto de reacción utilizando una amina de fórmula R5NHR6, en el que R5 y R6 son como antes en un compuesto 1,2-diamino de fórmula VI.
11. El proceso de la reivindicación 10 que se caracteriza en que el grupo amino sustituido en el paso d1) es una base de Schiff formada mediante la reacción de 2-aminoalcohol de fórmula V con un compuesto que contiene un grupo carbonilo o un grupo acilo formado mediante la reacción de 2-aminoalcohol de fórmula V con un agente acilante.
12. El proceso de la reivindicación 11 que se caracteriza en que la base de Schiff está formada con benzaldehído.
13. El proceso de la reivindicación 10 que se caracteriza en que el paso d2) comprende la transformación del grupo hidroxi en un sulfonato.
14. El proceso de la reivindicación 10 que se caracteriza en que el paso d2) comprende la transformación del grupo hidroxi en un metanosulfonato.
15. El proceso de la reivindicación 10 que se caracteriza en que la amina de fórmula R5NHR6 utilizada en el paso d3) es alilamina, dialilamina, bencilamina, dibencilamina o trimetilsililamina.
16. El proceso de la reivindicación 15 que se caracteriza en que la amina de fórmula R5NHR6 es alilamina.
17. El proceso de la reivindicación 1 que se caracteriza en que el paso e) comprende la acetilación de la función amino libre en la posición 1.
18. El proceso de la reivindicación 1 que se caracteriza en que la reacción en el paso f) es una isomerización/hidrólisis que se realiza en presencia de un catalizador metálico.
19. El proceso de la reivindicación 18 que se caracteriza en que el catalizador metálico es un catalizador Pd/C.
20. El proceso de la reivindicación 18 y 19 que se caracteriza en que se añade además una amina primaria.
21. El proceso de la reivindicación 20 que se caracteriza en que la amina primaria es etanolamina.
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