El objeto de la presente invención es proporcionar un proceso nuevo para la preparación de alcoholes secundarios sustituidos con cadenas de alquilo de C1-C6 o sus derivados deuterados.

El proceso comprende la hidrogenación de cetonas (incluyendo proquirales) usando sistemas catalizador es de rutenio aquirales o quirales para producir alcoholes quirales racémicos o no racémicos o alcoholes quirales deuterados racémicos o no racémicos a presión alta y temperatura ambiente

Proceso para la hidrogenación homogénea de cetonas usando sistemas catalíticos de rutenio.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevos procesos para la preparación de alcoholes secundarios sustituidos con alquilo de C₁-C₆ y/o sus derivados deuterados. El proceso comprende la hidrogenación de cetonas (incluyendo cetonas proquirales) usando sistemas catalíticos de rutenio (II) aquirales o quirales para dar los alcoholes y/o alcoholes deuterados.

Antecedentes

La presencia de grandes cantidades de cetonas sustituidas con alquilos de C₁-C₆ como solventes o subproductos representa un reto para la industria porque se tienen que tratar desde el punto de vista de la recuperación internamente o por medio de un tratamiento de planta de aguas residuales debido a aspectos relacionados con la seguridad. Una forma de convertir estas cetonas en productos útiles para la industria es someterlas a una reacción de reducción en presencia de un catalizador para obtener alcoholes secundarios. De hecho, la producción de alcoholes secundarios es de gran interés ya que pueden ser intermediarios valiosos para la fabricación de varios compuestos en química orgánica así como solventes convencionales importantes.

En el proceso de reducción hay dos parámetros principales decisivos en la reacción, denominados TON y TOF, que se definen, respectivamente, como la razón entre la concentración del producto y la concentración del catalizador y la razón entre la concentración del producto y la concentración del catalizador por el tiempo. Se requieren valores altos de TON y TOF para proporcionar un sistema catalizador activo y eficaz, especialmente para la fabricación de productos a granel.

La reducción de cetonas (incluyendo cetonas proquirales) en síntesis orgánica para obtener alcoholes secundarios se ha propuesto ampliamente en la bibliografía científica. Por ejemplo, Frediani, P., et al. (J. Organomet. Chem., 1995, vol. 498, p.187-197); Shvo, Y., et al. (J. Organomet. Chem., 1986, vol. 315, p. C25-C28); Grey, R.A., et al. (J. Am. Chem. Soc., 1981, vol. 103, p.7536-7542); Sánchez-Delgado, R.A., et al. (J. Organomet. Chem., 1980, vol. 202, p.427-434) o Sánchez-Delgado, R.A., et al. (J. Molecular Catal., 1979, p.303-305), describen la hidrogenación directa de acetona a isopropanol en presencia de catalizadores de rutenio a presiones altas. Sin embargo, bien los TOF's normalizados a 1 bar son demasiado pequeños (33 como máximo) o las temperaturas son mucho más altas que la temperatura ambiente (85-150ºC).

Los resultados publicados con otros complejos de metales (Rh, Cr, Mo, W, Os) son mucho peores que los resultados alcanzados con Ru de modo que estos sistemas no son apropiados para la aplicación práctica (ver por ejemplo Dahlenburg, L., et al. J. Organomet. Chem., 2000, vol. 616, no. 19-28; Marko, L., et al. J. Organomet. Chem., 1985, vol. 285, p.193-203; Sánchez-Delgado, R.A., et al. J. Chem. Soc., Dalton Trans., 1985, p.1859-1863; Sánchez-Delgado, R.A., et al. J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1983, p.444-445 o Fujitsu, H., et al. J. Chem. Soc., Perkin Trans I., 1981, p.2650-2655).

Además para la hidrogenación directa de la 3-pentanona a 3-pentanol se pueden encontrar de manera espectacular menos sistemas catalizadores que para la hidrogenación correspondiente de la acetona. Como ya se ha mencionado para la acetona el Ru es más favorable que otros metales de transición. Sin embargo, la presión y/o temperatura necesarias son demasiado altas para una aplicación técnica con éxito (ver por ejemplo, Blum, Y., et al. Organometallics, 1995, vol. 4, p.1459-1461; Kimmrich, B.F.M., et al. Chem. Commun., 2004, p.1014-1015; Voges, M.H., et al. J. Chem. Soc., Dalton Trans., 2002, p.759-770 o BULLOK, R.M., et al. J. Am. Chem. Soc., 2000, vol. 122, p.12594- 12595).

Para la hidrogenación directa de 2-butanona a 2-butanol de forma sorprendente no se describe hidrogenación directa con complejos de Ru en la bibliografía (sólo se conocen hidrogenaciones de transferencia y reacciones estequiométricas). Hasta ahora solo se usaban complejos de Rh aquiral que son catalíticamente activos en condiciones suaves (temperatura ambiente y presión de hasta 4 bar) pero los TON's y TOF's publicados son demasiado bajos (ver por ejemplo Burk, M.J., et al. Tetrahedron Lett., 1994, vol. 35, p.4963-4966; Tani, K., et al. Chem. Lett., 1982, p.261-264 o Fujitsu, H., J. Chem. Soc., Perkin Trans I., 1981, p.2650-2655). Además, no hay información a enantioselectividades accesibles.

El documento US2003/0181318 describe la preparación de alcoholes quirales a partir de cetonas mediante un proceso de hidrogenación en presencia de un sistema catalizador que comprende rutenio, una difosfina quiral y una diamina aquiral. Sin embargo, el sistema utilizado en el proceso junto con las condiciones de reacción (17-18 bar) llevan a valores de TON y TOF (500 y 30 h^-1, respectivamente) que son todavía muy bajos para proporcionar una reacción de reducción eficaz. El documento WO2005/007662 también se refiere a un proceso de reducción en presencia de un catalizador que comprende, entre otros metales del grupo 8, rutenio, una fosfina quiral y una diamina quiral pero de nuevo los valores de TON y TOF (<500 y 30 h^-1, respectivamente) están lejos de los que se requieren para una reacción eficaz.

A la luz de estos datos, existe todavía una necesidad de desarrollar un proceso industrial aplicable catalizado homogéneo que sea mucho más activo y eficaz y que lleve a una mejora notable para la hidrogenación de cetonas alquil-alquilo.

Compendio de la invención

Los inventores de la presente solicitud han encontrado de forma sorprendente que el uso de sistemas catalizadores de rutenio (II) aquirales o quirales en condiciones de presión alta y temperatura ambiente conduce a un proceso de hidrogenación muy activo y eficaz (TON y TOF altos) de cetonas de alquilo de C₁-C₆ (incluyendo cetonas proquirales) o sus derivados deuterados. Este proceso debería operar particularmente bien a escala industrial y ser satisfactorio con respecto a rendimiento, conversión y, en donde es el caso, exceso de enantiómero. En particular el proceso es adecuado para proporcionar de manera ventajosa alcoholes específicos y/o alcoholes enriquecidos en enantiómeros donde la eficacia del catalizador (TON y TOF) es de importancia.

Una ventaja más del proceso según la invención es la aproximación fácil a los derivados deuterados de tales alcoholes que normalmente son difíciles de producir (por ejemplo CH₃-CD(OD)-CH₃; CD₃-CH(OH)-CD₃ alcanzados mediante la deuteración de la acetona o la hidrogenación de acetona deuterada respectivamente).

De acuerdo con esto, un objeto de la presente invención se dirige a un proceso para la preparación de un alcohol secundario de fórmula (II)

en donde

R₁ y R₂ se seleccionan de forma independiente de alquilo de C₁-C₆ y alquilo de C₁-C₆ parcial o totalmente deuterado;

R₃ y R₄ se seleccionan independientemente de hidrógeno o deuterio,

caracterizado en que una cetona o una cetona proquiral (cuando R₁ y R₂ son diferentes) de fórmula (I):

en donde R₁ y R₂ son como se ha definido anteriormente,

se hidrogena en presencia de un sistema catalizador de rutenio (II) quiral o aquiral que comprende al menos un ligando bidentado que contiene fósforo y un ligando diamina a una presión de 25 a 200 bar y a una temperatura de 20ºC a 30ºC.

En una forma de realización particular de la invención R₁ y R₂ se seleccionan de forma independiente de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo y n-hexilo. Preferiblemente se seleccionan tanto R₁ como R₂ de metilo, etilo y n-propilo, incluso más preferiblemente ambos son metilo.

En una forma de...

1. Un proceso para la preparación de un alcohol secundario de fórmula (II):

en donde

R₁ y R₂ se seleccionan de forma independiente de alquilo de C₁-C₆ y alquilo de C₁-C₆ parcial o totalmente deuterados;

R₃ y R₄ se seleccionan independientemente de hidrógeno y/o deuterio,

caracterizado en que una cetona o una cetona proquiral (cuando R₁ y R₂ son diferentes) de fórmula (I):

en donde R₁ y R₂ son como se ha definido anteriormente, se hidrogena en presencia de un sistema catalizador de rutenio (II) quiral o aquiral que comprende al menos un ligando bidentado que contiene fósforo y un ligando 1,2-diamina a una presión de 40 a 200 bar y a una temperatura de 20ºC a 30ºC.

2. El proceso según la reivindicación 1 en donde R₁ y R₂ se seleccionan independientemente de alquilo de C₁-C₆ seleccionado de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo y n-hexilo, preferiblemente ambos son metilo, etilo, o n-propilo y más preferiblemente ambos son metilo.

3. El proceso según la reivindicación 1 ó 2 en donde el sistema catalizador comprende además una base.

4. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en donde la presión varía desde 40 a 150 bar, más preferiblemente de 50 a 120 bar.

5. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en donde la temperatura es temperatura ambiente.

6. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el ligando bidentado que contiene fósforo es un ligando de bifosfina que comprende un grupo biarilo, preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en 1,1'-bifenil-2,2'-diilbis(difenil fosfina) (BIPHEP), estereoisómeros de 2,2'-bis(difenil-fosfino)-1,1'-binaftilo (BINAP), RuHBH₄[(R)BINAP], TolBINAP, XylBINAP y Ru(NNPCy)Cl₂.

7. El proceso según las reivindicaciones 1 a 6 en donde la 1,2-diamina se selecciona del grupo que consiste en 1,2-etilendiamina (EN), 1,1-bis(4-metoxifenil)-3-metil-1,2-butanodiamina (DAIPEN) y 1,2-difeniletilendiamina (DPEN).

8. El proceso según la reivindicación 3 en donde la base se selecciona de un alcóxido de metal alcalino, preferiblemente t-butóxido.

9. El proceso según la reivindicación 8 en donde la base se selecciona de t-BuOK, K₂CO₃, NEt₃ y AgCF₃SO₃, preferiblemente es t-BuOK.

10. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en donde la hidrogenación se realiza en un sistema de solvente.

11. El proceso según la reivindicación 10 en donde el sistema de solvente es un alcohol, preferiblemente seleccionado de metanol, isopropanol, t-butanol y sus mezclas, más preferiblemente es isopropanol.

12. El proceso según las reivindicaciones 1 a 11 que comprende además una reacción de deuteración de un compuesto de fórmula (II) en donde R₁ y/o R₂ no son independientemente alquilo de C₁-C₆ deuterado y/o R₃ y/o R₄ no son independientemente deuterio.

13. El proceso según la reivindicación 12 en donde la deuteración se lleva a cabo sobre el producto del proceso según se ha definido en las reivindicaciones 1 a 11, sin una separación intermedia o paso de purificación.

14. Un proceso para la preparación de un alcohol secundario enantioméricamente enriquecido de fórmula (II):

en donde

R₁ y R₂ se seleccionan de forma independiente de alquilo de C₁-C₆ y alquilo de C₁-C₆ parcial o totalmente deuterado, siempre que R₁ y R₂ sean diferentes, y

R₃ y R₄ se seleccionan independientemente de hidrógeno y/o deuterio,

caracterizado en que una cetona proquiral de fórmula (I):

en donde R₁ y R₂ son como se ha definido anteriormente, se hidrogena, en presencia de un sistema catalizador de rutenio (II) quiral que comprende al menos un ligando bidentado que contiene fósforo y un ligando de 1,2-diamina enantioméricamente enriquecido a una presión desde 40 a 200 bar y a una temperatura desde 20ºC a 30ºC.