Uso de un gamma-vinil-GABA para preparar una composición farmacéutica para uso en el tratamiento del dolor en un huésped con un analgésico opioide que es susceptible de adicción,

en el que el gamma-vinil-GABA se debe administrar antes de o simultáneamente con dicho opioide y reduce la probabilidad de adicción del huésped a dicho analgésico opioide

Prevención de la adicción en la gestión del dolor con gamma-vinil-GABA.

Esta invención se hizo con ayuda del gobierno bajo el contrato número DE-AC02-98CH10886, adjudicado por el Departamento de Energía de EE.UU.. El Gobierno tiene ciertos derechos sobre la invención.

Antecedentes de la invención

Esta invención se refiere a la prevención de la adicción. Más específicamente, la invención se refiere al uso de un compuesto para preparar una composición para prevenir la adicción a analgésicos administrados a menudo en la gestión del dolor.

Durante muchos años, el tratamiento del dolor posoperatorio y aquellos estados asociados con el dolor crónico han sido una de las áreas más difíciles y problemáticas de la medicina. En general, el tratamiento ha sido tan pobre que se han promulgado leyes para garantizar el derecho de un paciente a una gestión adecuada del dolor.

Un problema principal en la gestión del dolor resulta de la incapacidad para cuantificar la adecuación de un régimen de control del dolor. Los problemas clínicos son complejos, pero está claro que un control del dolor inadecuado conduce a una morbilidad excesiva y desenlaces clínicos pobres.

Desde hace tiempo se sabe que el control exacto del dolor mejorará el desenlace clínico y está asociado con una susceptibilidad baja o nula de adicción. Sin embargo en una situación clínica típica, el control exacto del dolor es casi imposible de alcanzar debido a que el dolor generalmente fluctúa en intensidad y pocas veces permanece constante en el tiempo. Por otro lado, el tratamiento con opiáceos en exceso de lo requerido para controlar el dolor a menudo conduce a una adicción crónica al fármaco y sus consecuencias sociales y clínicas desafortunadas. Véase B. Meier y M. Petersen, "Medicine Merchants/Uses and Abuses: Use of Painkiller Grows Quickly, Along With Wide Spread Abuse", New York Times, 5 de marzo de 2001 en A1.

El documento WO 00/07583 da a conocer un método para cambiar el comportamiento relacionado con la adicción de un mamífero que padece adicción a fármacos de abuso. El método incluye administrar gamma-vinil-GABA (GVG) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un enantiómero o una mezcla racémica del mismo, en el que la cantidad eficaz es suficiente para disminuir, inhibir o eliminar el comportamiento asociado con las ansias o uso de fármacos de abuso.

Tsuji y otros, Eur. J. Pharmacol., 313 (1996), 169-173, han informado sobre un estudio del efecto de la microinyección de un agonista de los receptores de GABAB, baclofeno, en el área tegmental ventral sobre el efecto repetido de morfona, usando el paradigma de preferencia de lugar condicionada en ratas.

El documento US 6.057.368 da a conocer un método para tratar la adicción a sustancias y para cambiar el comportamiento relacionado con la adicción de un primate que padece adicción a sustancias. El método incluye administrar a un primate una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que incluye gamma-vinil-GABA.

Kitanaka y otros, Eur. J. Pharmacol., 355 (1998), R1-R3, da a conocer que las acciones analgésicas de la heroína y sus metabolitos activos, tales como morfina-6β-glucurónido, dependen de la presencia de receptores μ-opioideos.

Matthes y otros, Nature, 383 (1996), 819-823, dan a conocer que el producto génico μ-opioideo es la diana molecular de la morfina in vivo y que es un componente obligatorio del sistema opioideo para la acción de la morfina (por ejemplo efecto analgésico, actividad de preferencia de lugar y dependencia física).

Pasternak, Neuroscientist, 7 (2001), 220-231, da a conocer que la morfina actúa a través de receptores clínicos μ-opioideos.

Kalivas y otros, J. Pharmacol. and Exp. Ther., 253 (1990), 858-866, dan a conocer que el pretratamiento con baclofeno previene la capacidad de un agonista μ-opioideo para elevar los niveles del metabolito dopamina.

Yoon y otros, Arch. Pharm. Res., 25 (2002), 202-207, da a conocer que tanto el baclofeno como la tetrahidroisoxazolopiridina (THIP) inhiben la actividad locomotora aumentada provocada por la morfina.

Leite-Morris y otros, Neurosci. Lett., 317 (2002), 119-122, dan a conocer que el agonista de los receptores de GABA_B intra-VTA baclofeno inhibía significativamente la estimulación inducida por morfina y la activación celular de dopamina mesolímbica en ratones C57BL/6.

En general, los médicos han elegido infratratar el dolor debido a su preocupación justificada del riesgo de generar que una persona sea adicta a los opiáceos tras haber resuelto el estado médico que requiere el tratamiento con opiáceos.

De este modo, existe la necesidad de poder administrar analgésicos eficaces, pero adictivos, sin el efecto secundario no deseado de desarrollar una adicción a tales analgésicos.

Sumario de la presente invención

La presente invención se refiere al uso de un gamma-vinil-GABA para preparar una composición farmacéutica para tratar el dolor en un mamífero tal como se define en las reivindicaciones. La composición incluye un analgésico farmacéuticamente aceptable que es susceptible de adicción y un agente GABAérgico eficaz en reducir o eliminar la susceptibilidad de adicción del analgésico. En una realización preferida, el analgésico es un analgésico narcótico.

Un agente GABAérgico puede ser cualquier agente que potencie el sistema GABAérgico o los niveles de GABA endógenos y extracelulares aumentados en el sistema nervioso central. Los agentes GABAérgicos preferidos incluyen gamma-vinil-GABA (GVG), gabapentina, ácido valproico, progabida, ácido gamma-hidroxibutírico, fengabina, cetilGABA, topiramato, tiagabina, y acamprosato (homo-calcio-acetiltaurina). El agente GABAérgico puede incluir también sales farmacéuticamente aceptables del agente GABAérgico, un enantiómero o una mezcla racémica del agente GABAérgico, o cualquier combinación de los anteriores. Se usa GVG según la invención.

En una realización preferida, la susceptibilidad de adicción incluye el desarrollo de dependencia o el desarrollo de tolerancia al analgésico.

También se da a conocer un método para reducir o eliminar la susceptibilidad de adicción de un analgésico en un huésped. El método incluye administrar un analgésico que es susceptible de adicción a un huésped y administrar también a dicho huésped un agente GABAérgico eficaz en reducir o eliminar la susceptibilidad de adicción del analgésico. Se prefiere que el agente GABAérgico se administre de manera contemporánea con el analgésico. El agente GABAérgico se debe administrar antes o simultáneamente, con el analgésico, o cualquier combinación del mismo. En una realización preferida, el analgésico y el agente GABAérgico se administran simultáneamente en una sola composición.

En una realización preferida separada, la reducción o eliminación de la susceptibilidad de adicción del analgésico se produce en ausencia de una respuesta de apetencia o aversión al agente GABAérgico. En una realización preferida separada, se mide la reducción o eliminación de la susceptibilidad de adicción mediante la preferencia de lugar condicionada (CPP).

El analgésico puede ser cualquier analgésico opioide. Se prefiere un analgésico con una susceptibilidad de adicción, por ejemplo un analgésico narcótico. Los ejemplos de analgésicos narcóticos incluyen alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitaceno, codeína, ciclazocina, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitaceno, fentanilo, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, ketobemidona, levalorfan, levorfanol, levofenacilmorfan, lofentanilo, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopona, morfina, mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, OxyContin®, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfan, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, profeptazina, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sufentanilo, tramadol, tilidina, sales de los mismos, mezclas de cualquiera de los anteriores, mu-agonistas/antagonistas mezclados, combinaciones...

1. Uso de un gamma-vinil-GABA para preparar una composición farmacéutica para uso en el tratamiento del dolor en un huésped con un analgésico opioide que es susceptible de adicción, en el que el gamma-vinil-GABA se debe administrar antes de o simultáneamente con dicho opioide y reduce la probabilidad de adicción del huésped a dicho analgésico opioide.

2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho analgésico opioide es morfina.

3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que dicho analgésico y el gamma-vinil-GABA se deben administrar en una sola composición.

4. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que el gamma-vinil-GABA se debe administrar en una cantidad de desde aproximadamente 500 mg/día hasta aproximadamente 6 g/día.

5. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que el gamma-vinil-GABA es S(+)-gamma-vinil-GABA.

6. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que el gamma-vinil-GABA es una mezcla racémica de S(+) y R(-)-gamma-vinil-GABA.