Uso de ácido 2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico y/o sus sales fisiológicamente aceptables para la fabricación de un agente terapeútico para aumentar la eficacia de cisplatino,

temozolomida y vincristina en la terapia de cáncer

La invención se refiere al uso de ácido 2-metil-tiazolidina-2,4dicarboxílico y/o sus sales fisiológicamente aceptables para la producción de un fármaco para aumentar la eficacia de cisplatino, temozolomida y vincristina para el tratamiento de cancer. [0002] La síntesis de ácido 2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico está conocida de DE-OS 21 16 629. EP 0 969 834 B1 revela el uso de ácido 2-metiltiazolidina-2,4-dicarboxílico como principio mucolítico, EP 98 916 809 describe la preparación combinada de ácido 2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico y paracetamol, y EP 01 915 023 discute el uso de ácido 2-metil-tiazolidina-2,4dicarboxílico para el tratamiento de enfermedades infecciosas, en particular VIH. [0003] El patente europeo EP 1 255 538 B1 revela el uso de ácido 2-metiltiazolidina-2,4-dicarboxílico para el tratamiento y la profilaxis de cancer. En este patente el uso de ácido 2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico para la preparación de un fármaco para la prevención y/o la reducción de efectos segundarios no deseables de citostáticos está descrito también. [0004] Citostáticos son sustancias que previenen o significamente retardan y interrumpen o estorban respectivamente la iniciación de la división nuclear y/o plasmática (cariocinesis o cytokinesis, respectivamente). O interfieren con la replicación o con la transcripción de ADN, o con la formación y disociación de sus estructuras de soporte, y llevan a aberraciones cromosomales interrumpiendo la división, o suprimen la formación o estorban respectivamente la función del fuso mitótico (y casi siempre son mutagénicos). En un sentido más amplio citostáticos representan también sustancias que estorban o provienen respectivamente la provisión de la energía necesaria para la síntesis de nucleoproteinas o la función del fuso. En general son clasificados como antimetabólicos, agentes alquilantes, antibióticos citostáticamente activos y inhibidores de la mitosis según su modo de acción (Roche Lexikon Medizin, 4. edición; © editora Urban & Fischer, Munich 1984/1987/1993/1999). [0005] EP 1 255 538 B1 revela el uso de ácido 2-metil-tiazolidina-2,4dicarboxílico para la reducción de efectos segundarios no deseados de citostáticos. De este modo EP 1 255 538 B1 ofrece una solución al problema como reducir efectos segundarios no deseados de citostáticos. [0006] Sin embargo, el objectivo de la presente invención es de aumentar el efecto o sea la eficacia de cisplatino, temozolomida y vincristina. [0007] Este objectivo es solucionado por la enseñanza técnica de las reividicaciones independientes. Realizaciones ventajosas de la invención están especificadas por las reivindicaciones dependientes, la descripción y los ejemplos. [0008] De modo sorprendente, se encontró que el efecto de cisplatino, temozolomida y vincristina arriba mencionado puede ser aumentado con la administración de ácido 2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico. [0009] De este modo la presente invención se refiere a preparaciones combinadas que contienen ácido 2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico y/o los sales fisiológicamente aceptables de este compuesto y cisplatino, temozolomida o vincristina. [0010] Ácido 2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico es un compuesto químico con dos centros estereogénicos en que la configuración R está particularmente preferida en la posición 4. El centro estereogénico en la posición 2 no tiene una configuración preferida. [0011] El término “ácido 2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico” se debe referir a los compuestos diastereoméricos de ácido (2R,4R)-2-metil-tiazolidina-2-4dicarboxílico, de ácido (2S,4R)-2-metil-tiazolidina-2-4-dicarboxílico y de ácido (2RS,4R)-2-metil-tiazolidina-2-4-dicarboxílico. En el caso de ácido (2RS,4R)-2metil-tiazolidina-2-4-dicarboxílico la proporción molar de ácido (2R,4R)-2-metiltiazolidina-2-4-dicarboxílico a ácido (2S,4R)-2-metil-tiazolidina-2-4-dicarboxílico puede situarse entre 90:10 a 10:90 en que está preferido que el contenido de ácido (2R,4R)-2-metil-tiazolidina-2-4-dicarboxílico prevalece. [0012] De más el término “ácido 2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico” debe comprender no solamente el ácido libre pero también los sales fisiológicamente aceptables. Así el compuesto ácido 2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico o un enantiómero, diastereoisómero o una mezcla enantiómerica y/o diastereoisómerica de el respectivamente puede ser administrado como ácido libre y/o en forma del sal fisiológicamente aceptable. Ejemplos apropiados de estos sales comprenden sales de adición de ácido y sales de metales alcalinos. De este modo sales de metales alcalinos pueden ser usados asi sea el sal de sodio, el sal de potasio, el sal de litio, el sal de magnesio, el sal de calcio y/o sales de amonio alcalinas. Como ácidos que forman un sal de adición de ácido las siguientes pueden ser mencionadas: ácido sulfúrico, ácido sulfónico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido nitroso, ácido perclórico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido glucónico (ácido glicónico, ácido dextrónico), ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido tartrónico (ácido hidroximalónico, diácido hidroxipropiónico), ácido fumárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido malónico, ácido hidroximaleico, ácido pirúvico, ácido fenilacético, ácido (o-, m-, p-) toluico, ácido benzoico, ácido p-aminobenzoico, ácido p-hidroxibenzoico, ácido salicílico, ácido p-aminosalicílico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido hidroxietanosulfónico, ácido etilenosulfónico, ácido ptoluenosulfónico, ácido naftilsulfónico, ácido naftilamina sulfónico, ácido sulfanílico, ácido camfersulfónico, ácido quina (ácido quinínico), ácido ometilmandélico, ácido hidrógeno-benzenosulfónico, ácido pícrico (2,4,6 trinitrofenol), ácido adípico, ácido D-o-toliltartárico. Aminoácidos pueden ser usados también para la formación de sales como glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, serina, treonina, fenilalanina, tirosina, triptófano, lisina, arginina, histidina, ácido aspártico, ácido glutámico, asparagina, glutamina, cisteína, metionina y prolina en que los aminoácidos metionina, triptófano, lisina y arginina están preferidos. [0013] Una preparación combinada que contiene ácido 2-metil-tiazolidina2,4-dicarboxílico o sea almenos un enantiómero o un diastereómero de ácido 2metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico como ácido libre o como sal y cisplatino, temozolomida o vincristina no tiene que contener forzosamente los dos principios activos en una sola formulación farmaceútica.

Evidentemente formulaciones farmaceúticas pueden ser provisionadas que contienen ácido 2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico junto con cisplatino, temozolomida o vincristina. Preparaciones preferidas sin embargo son preparaciones combinadas que contienen dos formulaciones farmaceúticas distintas, es decir una para ácido 2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico y otra para cisplatino, temozolomida o vincristina. Esto es ventajoso ya que los dos principios activos pueden ser administados simultáneamente pero las cantidades administradas de los dos compuestos y el momento específico de la aplicación de los dos compuestos puede ser variado. De más es ventajoso de administrar el compuesto ácido 2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico que lleva solamente a menores efectos segundarios antes, simultáneamente o después de la administración de cisplatino, temozolomida o vincristina. Antes de la administración puede significar 6 h, 12 h, 18 h, 24 h, 30 h, 36 h, 42 h, 48 h, 54 h or 60 h antes. El término “simultáneamente” se debe referir a la administración de los dos principios activos en una sola formulación y a una administración retardada hasta una hora de un solo principio activo. Después de la administración de cisplatino, temozolomida o vincristina puede significar 6 h, 12 h, 18 h, 24 h, 30 h, 36 h, 42 h, 48 h, 54 h or 60 h después. Está preferida la administración de ácido 2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico después de la administración de cisplatino, temozolomida o vincristina y particularmente preferida 24 h o 48 h después.

De este modo la preparación combinada preferidamente comprende una formulación que contiene ácido 2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico y/o sus sales fisiológicamente aceptables tal como otra formulación farmaceútica que contiene cisplatino, temozolomida o vincristina. Una combinación de ácido 2metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico y/o sales de ácido 2-metil-tiazolidina-2,4dicarboxílico con cisplatino, temozolomida o vincristina están de acuerdo con la invención. [0016] La...

1. Uso de ácido 2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico y/o sus sales fisiológicamente aceptables para la fabricación de un agente terapeútico para aumentar la eficacia de cisplatino, temozolomida y vincristina en la terapia de cáncer.

2. Uso según la reivindicación 1, en donde las enfermedades de cáncer son leucemia mieloide aguda y crónica, leucemia linfática aguda y crónica, carcinoma anal, astrocitoma, carcinoma de células basales, carcinoma bronquial de células pequeñas y no pequeñas, linfoma de Burkitt, síndrome de CUP, tumores del intestino delgado, carcinoma de endometrio, ependimoma, tumores de Ewing, carcinoma de la vesícula biliar y del ducto biliar, glioblastoma, leucemia de células pilosas, tumores cerebrales (gliomas), metástasis cerebrales, cáncer de testículo, enfermedad de Hodgkin, tumores de la hipófisis, carcinoides, sarcoma de Kaposi, cáncer de laringe, tumores de células germinales, cáncer de hueso, tumores de cabeza y cuello, carcinoma del colon, craniofaringiomas, cáncer del labio y la cavidad oral, carcinoma hepatocelular, metástasis hepáticas, tumor del párpado, cáncer de estómago, melanoma maligno, carcinoma de mama, meduloblastomas, meningiomas, neurinomas, carcinoma de células renales, linfomas no Hodgkin, oligodendroglioma, carcinoma de esófago, osteosarcoma, carcinoma de ovario, carcinoma de páncreas, carcinoma de pene, plasmocitoma, carcinoma de próstata, carcinoma rectal, retinoblastoma, carcinoma de tiroides, espinalioma, timoma, carcinoma tubárico, tumores oculares, cáncer de la uretra, carcinoma urotelial, carcinoma de vulva, tumores de partes blandas, tumor de Wilms, carcinoma de cervix y cáncer de la lengua.

Resumen

La invención se refiere a una preparación combinada de ácido 2-metil-tiazolidina2,4-dicarboxílico y/o sus sales fisiológicamente aceptables y almenos un compuesto citotóxico y/o citostático así como el uso de estas preparaciones combinadas para el tratamiento de cáncer.