PREPARACION EN FORMA DE PELICULA PARA LA LIBERACION BIFASICA DE SUSTANCIAS FARMACOLOGICAMENTE ACTIVAS U OTRAS.

Preparación a base de polímero, en forma de película, para la liberación bifásica de sustancias contenidas en la misma a un entorno liquido,

caracterizada porque la preparación comprende por lo menos dos capas de matriz polimérica que difieren en cuanto a su composición de polímeros, produciéndose rápidamente la liberación desde una de las capas y lentamente la liberación desde por lo menos otra capa, dicha matriz polimérica de la capa de liberación rápida está constituida por hidroxipropilmetilcelulosa y la matriz polimérica de la capa de liberación lenta está constituida por alcohol polivinílico recocido o se fabrica a basa de uno o más polímeros elegidos entre etilcelulosa, poliuretano, polimetacrilato, poli(metacrilato de metilo) así como copolímeros de los polímeros recién mencionados

Preparación en forma de película para la liberación bifásica de sustancias farmacológicamente activas u otras.

La invención se refiere a una preparación en forma de película que permite una liberación en dos fases de sustancias contenidas en la misma a un entorno líquido. Además, la invención comprende un método para la fabricación de estas preparaciones así como su aplicación a la liberación de sustancias, en particular la preparación de sustancias farmacéuticas, a líquidos corporales del organismo humano o animal.

En las utilizaciones basadas en una emisión o liberación controlada de principio o ingrediente activo al entorno, lo importante en ciertos casos, por ejemplo para la administración de medicamentos desde presentaciones de acción retardada, es liberar al principio una elevada dosis inicial, seguido de una dosis adicional o de mantenimiento inferior, aunque constante durante cierto período de tiempo. De este modo se pretende conseguir muy rápidamente un elevado nivel de principio activo en los líquidos corporales, que se pueda mantener seguidamente en un valor deseado mediante la administración constante de la dosis de mantenimiento.

Para conseguir una liberación rápida, la preparación o formulación por ejemplo de un fármaco debe configurarse de modo que presente una gran superficie con respecto al volumen. De este modo, las vías de difusión son muy cortas y la liberación del principio activo puede producirse en muy poco tiempo. Además, este sistema de liberación debe ser lo más compacto posible para garantizar una resistencia suficiente y una buena posibilidad de manipulación.

Una forma de administración en película que contiene sustancias activas en forma disuelta, emulsionada o en suspensión, permite unos tiempos de liberación extremadamente reducidos debido al poco espesor de la capa y a que las vías de difusión son relativamente cortas, y por lo tanto una rápida emisión de dosis iniciales.

La liberación del principio activo puede realizarse de forma que éste se difunda desde una matriz en forma de película o que se disuelva la capa de la película y se disgregue permitiendo de este modo que el principio activo entre en contacto con su entorno.

Se conocen ya películas que contienen principio activo, cuya matriz está basada en polímeros hidrófilos. Para ajustar los parámetros físico-químicos de la película, así como el sabor o la estabilidad química, estas formas de administración de tipo película pueden contener además otros ingredientes o adyuvantes. La fabricación de estas películas se suele realizar recubriendo una lámina inerte de proceso con una solución de un polímero hidrófilo que contiene el principio activo y adyuvantes. En el secado subsiguiente se elimina el disolvente y se recupera la matriz que contiene el principio activo en forma de película.

Según se ha descrito, con formas de administración de una sola fase se puede conseguir una rápida liberación del principio activo aunque después de la emisión de la dosis inicial suele producirse una disminución brusca no deseada del efecto. Existe además el peligro de sobredosis o -en el caso de principios activos que se caracterizan por una eliminación creciente en función de la concentración- de una situación de dosis desperdiciada (wasted dose).

En el documento US-A-5,393,528 se describen laminados de varias capas, en los que se combinan entre sí capas basadas en alcohol polivinílico y en HPMC.

La presente invención pretende evitar las desventajas relacionadas con la utilización de formas de dosis monofásicas. En particular, el objeto perseguido consiste en proporcionar un sistema en forma de película que permita una liberación en dos fases de ingredientes a un medio líquido, de tal modo que al principio se emitiera una dosis inicial elevada de una sustancia al entorno y después otra sustancia con una velocidad de liberación más lenta.

Un sistema de este tipo debería, en particular, permitir la liberación de fármacos a o en un organismo humano o animal. Además de la característica de liberación deseada, un sistema de este tipo debe poseer también una estabilidad mecánica suficiente que permita una buena posibilidad de manipulación. Lo que se pretende además es ofrecer un método de fabricación muy sencillo, económico y adaptable a diversas variantes de realización.

Sorprendentemente se consiguió resolver este problema con una preparación en forma de película a base de polímero según la reivindicación 1, así como con preparaciones según las reivindicaciones 2 a 7 que representan otras variantes de realización útiles de la invención.

Por consiguiente, la presente invención se refiere a una preparación en forma de película, basada en un polímero, para la liberación bifásica de las sustancias contenidas en ella a un entorno líquido, que se caracterizada porque contiene por lo menos dos capas de matriz polimérica, que se diferencian por su composición de polímeros, dicha liberación tiene lugar de forma rápida a partir de una de las capas y la liberación a partir por lo menos de otra capa se realiza lentamente; la matriz polimérica de la capa de liberación rápida se fabrica a base de hidroxipropilmetilcelulosa, mientras que la matriz polimérica de la capa de liberación lenta contiene una cantidad de alcohol polivinílico recocido o se fabrica con uno o más polímeros de grupo formado por la etilcelulosa, el poliuretano, el polimetacrilato, el poli(metacrilato de metilo) así como los copolímeros de los polímeros recién mencionados.

Las preparaciones en forma de película según la invención se caracterizan porque comprenden por lo menos dos capas de matriz de polímero que se diferencian en cuanto a su estructura polimérica, tal como se ha indicado en párrafos anteriores.

Estos diferentes contenidos de polímeros hacen que la liberación de una sustancia activa o de una sustancia de otro tipo se realice con rapidez a partir de una de las capas, mientras que la liberación es lenta a partir por lo menos de otra capa.

De este modo, es posible conseguir un sistema con una característica de liberación bifásica que se puede realizar con grosores de capa reducidos y que presenta por lo tanto ventajas, por ejemplo en la fabricación y en la manipulación.

En cuanto a las velocidades de liberación que se pueden alcanzar, resultan particularmente adecuadas aquellas variantes de realización de la invención en las cuales la velocidad de disolución de la capa de liberación rápida se ajusta de modo que una superficie de por lo menos 10 cm² de esta capa en líquidos fisiológicos (o en imitaciones artificiales de los mismos) se disuelva en menos de 15 minutos, con preferencia en menos de 5 minutos y con preferencia especial en menos de 1 minuto.

Además, resultan particularmente adecuadas las variantes de realización de la invención en las cuales la velocidad de disolución de la capa de liberación lenta se ajusta de modo que para disolver una superficie de 10 cm² como máximo de esta capa en líquidos fisiológicos (o imitaciones artificiales de los mismos) se necesitan por lo menos 15 minutos, con preferencia por lo menos 60 minutos y con preferencia especial por lo menos 120 minutos.

La baja solubilidad o insolubilidad de la película de polímero en un medio acuoso o también su configuración resistente al agua tiene como consecuencia que la emisión de principio activo se realice lentamente por las vías de difusión, que, si la formulación es adecuada, tendrá un coeficiente de difusión bajo. El resultado de ello es una emisión lenta del principio activo.

Para reducir la solubilidad o la velocidad de liberación de la/de las capa(s) de liberación lenta, se puede someter la capa de polímero a un recocido. Se puede utilizar por ejemplo un alcohol de polivinilo altamente hidrolizado como polímero de base para la capa insoluble de liberación lenta, si este se ha hecho insoluble con el recocido.

Además, se puede retardar también la liberación del principio activo con otras medidas galénicas, por ejemplo aumentando la granulometría de las partículas del principio activo, por recubrimiento de las partículas de principio activo o por microencapsulado. Con estos métodos, se puede retardar la liberación incluso de ingredientes no farmacológicamente activos.

Las preparaciones en forma de película según la invención tienen con preferencia un grosor comprendido entre 5 y 500 µm, con preferencia entre 10 y 100 µm.

El...

1. Preparación a base de polímero, en forma de película, para la liberación bifásica de sustancias contenidas en la misma a un entorno liquido, caracterizada porque la preparación comprende por lo menos dos capas de matriz polimérica que difieren en cuanto a su composición de polímeros, produciéndose rápidamente la liberación desde una de las capas y lentamente la liberación desde por lo menos otra capa, dicha matriz polimérica de la capa de liberación rápida está constituida por hidroxipropilmetilcelulosa y la matriz polimérica de la capa de liberación lenta está constituida por alcohol polivinílico recocido o se fabrica a basa de uno o más polímeros elegidos entre etilcelulosa, poliuretano, polimetacrilato, poli(metacrilato de metilo) así como copolímeros de los polímeros recién mencionados.

2. Preparación en forma de película según la reivindicación 1, caracterizada porque por lo menos una de las capas de matriz polimérica contiene uno o varios principios activos farmacéuticos.

3. Preparación en forma de películas según la reivindicación 1 o 2, caracterizada porque, contiene en por lo menos una de las capas de la matriz polimérica una o varias sustancias que se pueden liberar, elegidas dentro del grupo de las sustancias gustativas, aromáticas, edulcorantes y sustancias de efecto refrescante.

4. Preparación en forma de película según una o varias de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque, el líquido circundante al que se liberan las sustancias es un líquido fisiológico o imitaciones artificiales del mismo, de procedencia humana o animal.

5. Preparación en forma de película según una o varias de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque, la velocidad de disolución de la capa de liberación rápida se ajusta de forma que una superficie de por lo menos 10 cm² de esta capa se disuelve en líquidos fisiológicos o imitaciones artificiales de los mismos, en menos de 15 minutos, con preferencia en menos de 5 minutos, con preferencia especial en menos de 1 minuto.

6. Preparación en forma de película según una o varias de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque, la velocidad de disolución de la capa de liberación lenta se ajusta de modo que para disolver una superficie de como máximo 10 cm² de esta capa en líquidos fisiológicos o imitaciones artificiales, se necesitan por lo menos 15 minutos, con preferencia por lo menos 60 minutos, y con preferencia especial por lo menos 120 minutos.

7. Preparación en forma de película según una o varias de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque presenta un grosor de entre 5 y 500 µm, y con preferencia entre 10 y 100 µm.

8. Método para la fabricación de una preparación en forma de película según una o varias de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada por las siguientes etapas de trabajo:

a) obtención de la solución de polímeros adecuada para la capa de liberación rápida, añadiendo las sustancias que se van a liberar;

b) recubrimiento de base inerte con esta solución utilizando una rasqueta, rodillos o pulverización y secado ulterior, formándose de este modo la capa en forma de película de liberación rápida;

c) obtención de la solución de polímeros adecuada para la capa de liberación lenta, añadiendo las sustancias que se van a liberar;

d) recubrimiento de esta solución sobre la capa de la película de disolución rápida utilizando rasqueta, rodillos, pulverización o impresión y secado ulterior, formándose de este modo la capa en forma de película de liberación lenta.

9. Método según la reivindicación 8, caracterizado porque, en las etapas a) y b) se obtiene primero la capa en forma de película de liberación lenta, que se recubre entonces, según las etapas c) y d) con la capa en forma de película de liberación rápida.

10. Método según la reivindicaron 8 ó 9, caracterizado porque, en la obtención de la primera capa en forma de película se parte de una colada de polímeros que se aplica utilizando una rasqueta, rodillo, pulverización o extrusión sobre una base inerte y seguidamente se seca y/o se enfría, y porque se realiza después el recubrimiento de las demás capas a partir de las soluciones de polímeros.

11. Método según una de las reivindicaciones de 8 a 10, caracterizado porque la liberación de la/de las sustancia(s) de la/de las capa(s) de liberación lenta se retarda aumentando la granulometría de las partículas o bien por recubrimiento o microencapsulado de la sustancia o del principio activo, o utilizando métodos galénicos de efectos similares.

12. Utilización de una preparación en forma de película según una o varias de las reivindicaciones de 1 a 7 para liberar sustancias, con preferencia sustancias activas farmacéuticas, en líquidos corporales humanos o animales o imitaciones artificiales de dichos líquidos corporales.

13. Utilización de una preparación en forma de película según una o varias de las reivindicaciones de 1 a 7, para la obtención de preparaciones farmacéuticas para el tratamiento terapéutico medicamentoso de enfermedades humanas o animales.