PREPARACION DE PREVENCION DE LA REESTENOSIS.

Utilización de una formulación que contiene por lo menos una sustancia activa antihiperplásica con un coeficiente de reparto entre butanol y agua de =q 0,

5, para la preparación de un agente destinado a la evitación o disminución de la hiperplasia reactiva inicial como consecuencia de una lesión vascular después de un ensanchamiento de los vasos y eventualmente de la implantación de un stent, realizándose que la sustancia activa adquiere, solamente durante el ensanchamiento de los vasos, la ocasión para pasar a la pared vascular, caracterizada porque la formulación ha sido aplicada sobre un catéter

Preparación de prevención de la reestenosis.

El invento se refiere a la utilización de una formulación para la preparación de un agente para la profilaxis de la reestenosis, así como a su aplicación sobre catéteres para angiografía.

Los estrechamientos de vasos sanguíneos son una importante causa de morbilidad y mortalidad. Los estrechamientos o las oclusiones locales de vasos de mayor tamaño, hasta un diámetro de como mínimo aproximadamente 2 mm, se pueden ensanchar de nuevo hasta su lumen original, en muchos casos con ayuda de catéteres de globos dilatables. En este caso se deben aplicar muy altas presiones, que pueden conducir a desgarramientos de las paredes vasculares engrosadas, a su aplastamiento y a su desalojamiento dentro del tejido circundante. En el caso de una parte de tales intervenciones, se implantan unos soportes metálicos perforados de forma tubular (conocidos como "stents" o dispositivos de Stent) con el fin de mantener abiertos los vasos. En muchos casos, las paredes vasculares tratadas de esta manera reaccionan en el transcurso de unas pocas semanas y de algunos meses con un crecimiento aumentado del grosor, que se asemeja a la formación de una cicatriz. De esta manera y mediante la progresiva arterioesclerosis se puede llegar en un período de tiempo relativamente corto a un estrechamiento renovado de los vasos (conocida como "reestenosis"). La reestenosis es un problema médico grave y causa altos costos.

Un método de prevenir la reestenosis, eficaz clínicamente de una manera demostrable, es la irradiación de las zonas de paredes vasculares afectadas inmediatamente después de la intervención con unas altas dosis de una radiación de rayos X (fuentes extracorporales o radioisótopos colocados intraluminarmente).

Una desventaja esencial de la irradiación consiste en las necesarias medidas de precaución al tratar con dosis terapéuticas de radiaciones. Otros numerosos procedimientos para impedir la reestenosis prematura se han ensayado experimental y clínicamente, pero hasta ahora sin ningún éxito decisivo [Bult. H. Restenosis: A challenge for pharmacology [Reestenosis: un desafío para la farmacología]. Tips 21 274-279, 2000]. Se han conseguido buenos resultados hasta ahora solamente con stents que liberan medicamentos. Para la eficacia de este método es indispensable la implantación de los stents, de manera tal que es imposible la profilaxis de la reestenosis después de un solo ensanchamiento de los vasos sin la implantación de un stent.

Una inhibición de la mitosis, del engrosamiento reactivo de las paredes vasculares y de la reestenosis se ha descrito para un gran número de medicamentos: Principios importantes de acción son una inhibición de la agregación de plaquetas, una inhibición de enzimas, una inhibición de la mitosis, agentes citostáticos y corticoides. In vitro y en parte también experimentalmente con animales, se consiguieron unos resultados favorables, que hasta ahora no se pudieron confirmar clínicamente. Como explicación, se señala, sobre todo, que en los segmentos afectados de las paredes vasculares no se consigue ninguna concentración suficiente de la sustancia activa. Esto es válido en especial para las administraciones por vía oral y por vía intravenosa, en las cuales ciertos efectos colaterales impiden una dosificación más alta. Como alternativa se intentó la administración a través de catéteres especiales, los cuales, o bien comprimen a la solución de medicamento a través de los poros de un globo apoyado estrechamente de manera directa en la pared vascular o bloquean la entrada y la salida en un segmento de vaso y someten a la pared vascular durante algún tiempo a la acción de la solución de medicamento [Herdeg, C., M. Oberhoff, D.I. Siegel-Axel, A. Baumbach, A. Blattner, A. Küttner, S. Schröder, K.R.Karsch: Paclitaxel: Ein Chemotherapeutikum zur Restenoseprophylaxe? Experimentelle Untersuchungen in vitro und in vivo [Paclitaxel: un agente quimioterapéutico para la profilaxis de la reestenosis? Investigaciones experimentales in vitro e in vivo]. Z Kardiol 89 390-397, 2000]. Una exposición eficaz al medicamento, durante un período de tiempo prolongado, de segmentos de vasos ensanchados previamente, se consiguió mediante una lenta liberación de sustancias activas a partir de stents revestidos. Con todos estos procedimientos, sigue siendo difícil conseguir suficientes concentraciones de sustancias activas a lo largo de un período de tiempo suficiente en los segmentos de vasos que precisan tratamiento. Las sustancias activas hidrófilas se separan rápidamente por lavado desde los tejidos [Baumbach, A., C. Herdeg, M. Kluge, M. Oberhoff, M. Lerch, K.K. Haase, C. Wolter, S. Schröder, K. R. Karsch: Local drug delivery: Impact of pressure, substance characteristics, and stenting on drug transfer into the arterial wall [Suministro local de fármacos: Impacto de la presión, de las características de las sustancias y de la implantación de stents sobre la transferencia de fármacos dentro de la pared arterial]. Cathet Cardiovasc Intervent 47 102-106, 1999]. No es posible una administración repetida a causa del acceso invasivo a través de catéteres. Las sustancias activas lipófilas no son suficientemente solubles en medios acuosos compatibles con los vasos, o se mantienen en solución en forma de micelas o liposomas; sin embargo, las micelas o los liposomas se reciben solamente con lentitud dentro del tejido. La administración a través de catéteres especiales, que interrumpen durante algún tiempo al torrente sanguíneo o que comprimen a la solución de sustancia activa con una alta presión dentro de la pared vascular, conduce primeramente una vez más a daños tisulares adicionales, que producen un refuerzo de la hiperplasia reactiva. Los stents revestidos, que ponen en libertad medicamentos, son difíciles de producir en una calidad reproducible, y a causa de su pequeña masa y de su forma afiligranada contienen solo muy pequeñas cantidades de sustancias activas, y no son apropiados para tratar los segmentos de vasos, que son importantes para la reestenosis, algunos milímetros en situaciones próximas y distantes del stent. Si con anterioridad ya se había implantado un stent, en cuyo lumen aparece un estrechamiento, éste se puede suprimir mediante dilatación de un catéter de globo. La implantación de un 2º stent en el lumen del 1º stent con el fin de impedir la hiperplasia de las paredes vasculares como consecuencia de la dilatación, es sin embargo indeseada, de manera tal que para este caso no está a disposición ningún procedimiento eficaz para la profilaxis de la reestenosis. Lo mismo es válido cuando, después de la angioplastia, no hay ninguna indicación para la implantación de un stent o se presentan procesos vasculares hiperplasicos sin ningún manifiesto estrechamiento del lumen vascular, de manera tal que no se necesitan ni un ensanchamiento de los vasos ni una implantación de un stent. Algunas de estas modificaciones de las paredes vasculares pueden conducir a oclusiones repentinas debidas en la mayor parte de los casos a trombosis. También en este caso es deseable un procedimiento independiente de la implantación de un stent, con el fin de inhibir las modificaciones patológicas de las paredes vasculares.

En cuanto a sustancias activas, se emplearon hasta ahora con un cierto éxito en disposiciones experimentales de ensayo, ciertos derivados de heparina y hirudina, prostaciclinas, corticoides, rapamicina, colquicina y paclitaxel.

En la mayor parte de los casos las sustancias activas eran aplicadas sobre stents; si se utilizaban soluciones, éstas eran soluciones acuosas o, en el caso del paclitaxel (4,10ß-diacetoxi-13a-((2R,3S)-3-benzamido-2-hidroxi-3-fenil-propioniloxi)-2a-benzoíl-oxi-5ß,20-epoxi-1,7ß-dihidroxi-11-taxen-9-ona) muy difícilmente soluble en agua, eran soluciones acuosas con la adición de etanol o de cremofor. Con el cremofor [poli(oxietilen)-35-aceite de ricino] se llega a la formación de micelas, que son evitadas ampliamente en el caso de utilizarse etanol.

Para la inyección directa en vasos sanguíneos que abastecen a tumores, se han descrito suspensiones o emulsiones con unas partículas relativamente grandes en soluciones acuosas de agentes citotásticos, sin o con la adición de un agente de contraste. Estas formulaciones sirven para la oclusión de los vasos de tumores en el caso de una simultánea terapia citostática. La oclusión de los vasos está dirigida precisamente en sentido contrario a la meta del presente invento.

El invento se basa en la misión de poner a disposición agentes para el tratamiento limitado localmente de un tejido potencialmente hiperproliferativo,...

1. Utilización de una formulación que contiene por lo menos una sustancia activa antihiperplásica con un coeficiente de reparto entre butanol y agua de =q 0,5, para la preparación de un agente destinado a la evitación o disminución de la hiperplasia reactiva inicial como consecuencia de una lesión vascular después de un ensanchamiento de los vasos y eventualmente de la implantación de un stent, realizándose que la sustancia activa adquiere, solamente durante el ensanchamiento de los vasos, la ocasión para pasar a la pared vascular, caracterizada porque la formulación ha sido aplicada sobre un catéter.

2. Utilización de acuerdo con la reivindicación 1 para el tratamiento limitado localmente.

3. Utilización de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada porque la formulación contiene la sustancia activa antihiperplásica en común con un agente para mejorar la representación en imágenes de las arterias y venas.

4. Utilización de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque la sustancia activa antihiperplásica es un agente citostático, un corticoide, una prostaciclina, un antioxidante, un antibiótico, un agente para la inhibición de la proliferación celular o un agente inmunosupresivo.

5. Utilización de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque la sustancia activa antihiperplásica es un taxoide.

6. Utilización de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque la sustancia activa antihiperplásica es paclitaxel, docetaxel, probucol, un derivado de porfirina, colquicina o un epotilón.

7. Utilización de acuerdo con las reivindicaciones 3 a 6, caracterizada porque el agente para mejorar la representación en imágenes de las arterias y venas consiste en soluciones, suspensiones o emulsiones compatibles con los vasos, que se emplean en la reproducción en imágenes por rayos X, en la investigación por ultrasonidos, en la generación óptica de imágenes o en la representación por resonancia magnética, para la representación mejorada de los vasos sanguíneos o del flujo sanguíneo.

8. Utilización de acuerdo con las reivindicaciones 3 a 7, caracterizada porque el agente para mejorar la representación en imágenes de las arterias y venas es un agente de contraste para rayos X.

9. Utilización de acuerdo con las reivindicaciones 3 a 8, caracterizada porque el agente para mejorar la representación en imágenes de las arterias y venas es iodixanol (Visipaque), gadolinio-DTPA (Magnevist), Gd-DO3A-butrol (Gadovist), iohexol (Omnipaque) o iopamidol (Solutrast).

10. Utilización de acuerdo con las reivindicaciones 3 a 9, caracterizada porque la sustancia activa antihiperplásica es paclitaxel y el agente para mejorar la representación en imágenes de las arterias y venas es iopromida (Ultravist).

11. Utilización de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque la formulación contiene adicionalmente agentes inhibidores de la coagulación y/o agentes inhibidores de la agregación de plaquetas y/o agentes inhibidores de las enzimas y/o agentes quelantes con calcio.

12. Utilización de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 11, en la que la sustancia activa se fija de manera irreversible o reversible en por lo menos un 10% a un tejido.

13. Utilización de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 12, en la que la sustancia activa o el componente portador de la sustancia activa tiene una afinidad específica para paredes vasculares.

14. Utilización de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 13, caracterizada porque la que la solución contiene un agente solubilizante que no forma micelas.

15. Utilización de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 14, en la que la sustancia activa se emplea sin sustancias auxiliares que forman una matriz o un gel.

16. Utilización de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 15, para la profilaxis de la reestenosis.

17. Formulación que contiene por lo menos una sustancia activa antihiperplásica con un coeficiente de reparto entre butanol y agua de =q 0,5, aplicada sobre un catéter para la evitación o disminución de la hiperplasia reactiva inicial como consecuencia de una lesión vascular después de un ensanchamiento de los vasos y eventualmente de la implantación de un stent, realizándose que la sustancia activa adquiere, solamente durante el ensanchamiento de los vasos, la ocasión para pasar a la pared vascular.

18. Formulación de acuerdo con la reivindicación 17, caracterizada porque ella contiene la sustancia activa antihiperplásica en común con un agente para mejorar la representación en imágenes de las arterias y venas.