PROCEDIMIENTO PARA PREPARACION DE CLORUROS DE DERIVADOS DE FTALOCIANINA QUE COMPRENDEN AL MENOS UN GRUPO AMONIO CUATERNARIO.

Procedimiento para la preparación de cloruros de derivados de ftalocianina de fórmula (I) **(Ver fórmula)** en la que R se elige entre H,

grupos que contienen al menos un sustituyente de amonio cuaternario y grupos elegidos entre: -COOH, -SH, -OH, -NH2, -CO-CH2-Br, -SO2Cl, maleimida, hidrazida, fenol, imido, biotina, posiblemente unidos al núcleo de ftalocianina a través de un separador adecuado (X)p-W, en el que X y p se definen como en la reivindicación 6 y W se elige entre alquilo C 1-C 10, arilo, y arilalquilo C 1-C 5; R1, que es idéntico o diferente a R, se elige entre H y grupos que contienen al menos un sustituyente de amonio cuaternario, R 2 y R 3, que son idénticos o diferentes, se eligen entre H, grupos elegidos entre grupos alcoxi o tioalcoxi que tienen de 1 a 10 átomos de carbono y grupos que contienen al menos un sustituyente de amonio cuaternario, con la condición de que:

a) al menos uno entre R, R 1, R 2 y R 3 es un grupo que contiene al menos un sustituyente de amonio cuaternario y que, cuando R, R 1, R 2 y R 3 son grupos que contienen al menos un sustituyente de amonio cuaternario, o R y R 2 son grupos que contienen al menos un sustituyente de amonio cuaternario y R1 y R3 son H, dichos grupos que contienen al menos un sustituyente de amonio cuaternario son el mismo;

b) cuando R y R 1 son los dos diferentes de H, están en posiciones 1, 4 ó 2, 3, mientras que cuando sólo uno de R y R1 es diferente de H, está en posición 1 ó 2;

c) cuando R2 y R3 son los dos diferentes de H están en posiciones 8, 11, 15, 18, 22, 25 ó 9, 10, 16, 17, 23, 24 mientras que cuando sólo uno de R 2 y R 3 es diferente de H, está en posiciones 8(11), 15(18), 22(25) o en posiciones 9 (10), 16(17), 23(24); comprendiendo dicho procedimiento las siguientes etapas:

i) reacción de una ftalocianina de fórmula (II) con un agente de alquilación adecuado para obtener la sal correspondiente de la ftalocianina de fórmula (I): **(Ver fórmula)** en la que R, R 1, R 2 y R 3 son según se define anteriormente, mientras que R'', R 1'', R 2'', R 3'' son grupos correspondientes que contienen al menos un sustituyente amino, que corresponden respectivamente a R, R 1, R 2 y R 3 cuando R, R 1, R 2 y R3 son grupos que contienen al menos un sustituyente de amonio cuaternario, mientras que son idénticos a R, R1, R2 y R3 en todos los demás casos, con la condición de que al menos uno de R'', R1'', R2'' y R3'' es un grupo que contiene al menos un sustituyente amino y de que las posiciones ocupadas por R'', R 1'', R 2'', R 3'' son las mismas que las que se especifica anteriormente para R, R 1, R 2, R 3;

ii) tratamiento de la sal de amonio de la ftalocianina de fórmula (I) que procede de la etapa i) con una resina básica fuerte para obtener la ftalocianina correspondiente de fórmula (I) en forma de cloruro

Procedimiento para preparación de cloruros de derivados de ftalocianina que comprenden al menos un grupo amonio cuaternario.

Campo de la invención

La invención se refiere al campo de la síntesis orgánica, y en particular a un procedimiento para la preparación de cloruros de derivados de ftalocianina que comprenden al menos un grupo amonio cuaternario, que tiene la fórmula general (I) ofrecida más adelante.

Estado de la técnica

Se sabe que las moléculas que contienen el macrociclo de cromofluoróforos de ftalocianina producen especies de oxígeno reactivas, en particular radicales u oxígeno singlete, por interacción con la luz visible.

Debido a estas propiedades, los compuestos de ftalocianina se han usado durante largo tiempo en terapia fotodinámica (en lo sucesivo referida con la abreviatura "TFD") tanto para tratamiento terapéutico como para fines de diagnóstico.

Ben-Hur E. y col. describen ejemplos de dichos compuestos en Int. J. Radiat. Biol., Vol. 47, pág. 145-147, 1985. Otros agentes de fotosensibilización útiles en TFD son los complejos de ftalocianina de cinc y sus conjugados descritos en la patente de EE.UU. nº 5.965.598, a nombre del solicitante. Se ha demostrado que estos compuestos son eficaces agentes de fotosensibilización en tratamiento de TFD para tumores e infecciones microbianas porque, después de administración, se acumulan en células tumorales o en microorganismos y, después de irradiación con luz visible, generan especies de oxígeno reactivas en cantidades suficientes para dañar las células en las que están situados.

En la medida en que se extiende el conocimiento del solicitante, los procedimientos para la preparación de ftalocianinas metálicas sustituidas descritas en la bibliografía hasta la fecha, como el procedimiento descrito en el documento de EE.UU. 5.965.598 o la patente europea nº 164.135, ambos a nombre del solicitante, no son adecuados para la preparación de cloruros de ftalocianinas catiónicas como los presentes compuestos de fórmula (I).

En el documento EP nº 164.135, por ejemplo, se describió un procedimiento para la preparación de ftalocianinas metálicas catiónicas haciendo reaccionar los compuestos neutros correspondientes con un agente de alquilación. Este tipo de procedimiento, sin embargo, ha demostrado ser adecuado sólo para la preparación de yoduros de ftalocianinas catiónicas, mientras que si el producto de interés es el cloruro, esta ruta sintética no es adecuada para su preparación con rendimiento y pureza aceptables.

Dado que los cloruros de derivados de ftalocianinas catiónicas parecen ser especialmente adecuados como agentes de fotosensibilización debido a su toxicidad limitada y poseen también alta solubilidad en agua y excipientes usados para formulaciones, se sentía intensamente la necesidad de un procedimiento eficaz para la preparación de dichos derivados de alta pureza.

Resumen de la invención

El solicitante ha establecido ahora un nuevo procedimiento para la preparación de cloruros de derivados de ftalocianina, que comprende al menos un grupo amonio cuaternario y que tiene la fórmula general (I) dada más adelante, que permite que se obtengan con eficacia los productos finales de alta pureza.

Por tanto la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de cloruros de derivados de ftalocianina de fórmula (I)

en la que

R se elige entre H, grupos que contienen al menos un sustituyente de amonio cuaternario y grupos adecuados para conjugación con vehículos específicos,

R₁, que es idéntico o diferente a R, se elige entre H y grupos que contienen al menos un sustituyente de amonio cuaternario,

R₂ y R₃, que son idénticos o diferentes, se eligen entre H, grupos elegidos entre grupos alcoxi o tioalcoxi que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, y grupos que contienen al menos un sustituyente de amonio cuaternario,

con la condición de que:

a) al menos uno entre R, R₁, R₂ y R₃ sea un grupo que contiene al menos un sustituyente de amonio cuaternario y, cuando R, R₁, R₂ y R₃ sean grupos que contienen al menos un sustituyente de amonio cuaternario, o R y R₂ sean grupos que contienen al menos un sustituyente de amonio cuaternario y R₁ y R₃ sean H, de manera que dichos grupos que contienen al menos un sustituyente de amonio cuaternario sean el mismo;

b) cuando R y R₁ sean los dos diferentes de H, estén en posiciones 1, 4 ó 2, 3, mientras que cuando sólo uno de R y R₁ sea diferente de H, esté en posición 1 ó 2;

c) cuando R₂ y R₃ sean los dos diferentes de H, estén en posiciones 8, 11, 15, 18, 22, 25 ó 9, 10, 16, 17, 23, 24 mientras cuando sólo uno de R₂ y R₃ sea diferente de H, esté en posiciones 8(11), 15(18), 22(25) o en posiciones 9(10), 16(17), 23(24);

comprendiendo dicho procedimiento las siguientes etapas:

i) reacción de una ftalocianina de fórmula (II) con un agente de alquilación adecuado para obtener la sal correspondiente de la ftalocianina de fórmula (I):

en la que R, R₁, R₂ y R₃ son según se define anteriormente, mientras que R', R₁', R₂', R₃' son grupos que contienen al menos un sustituyente amino que corresponde respectivamente a R, R₁, R₂ y R₃ cuando R, R₁, R₂ y R₃ son grupos que contienen al menos un sustituyente de amonio cuaternario, mientras que son idénticos a R, R₁, R₂, R₃ en todos los demás casos, con la condición de que al menos uno de R', R₁', R₂' y R₃' sea un grupo que contiene al menos un sustituyente amino y que las posiciones ocupadas por R', R₁', R₂', R₃' sean las mismas que las especificadas anteriormente para R, R₁, R₂ y R₃;

ii) tratamiento de la sal de amonio de la ftalocianina de fórmula (I) que procede de la etapa i) con una resina de intercambio iónico adecuada para obtener la ftalocianina correspondiente de fórmula (I) en forma de cloruro.

Un objeto más de la invención son los productos intermedios mencionados anteriormente de fórmula (II), en los que R' = R₂' = H y R₁' = R₃' = 4-N,N-dimetilaminofenoxi o R' = R₂' = R₁' = R₃' = 4-N,N-dimetilaminofenoxi y los yoduros de dichos derivados de ftalocianina de fórmula (I), en los que R = R₂ = H y R₁ = R₃ = 4-N,N,N-trimetilamoniofenoxi, o R = R₂ = R₁ = R₃ = 4-N,N,N-trimetilamoniofenoxi, como productos intermedios del procedimiento.

En la siguiente descripción se ilustrarán en detalle las características y ventajas de la invención.

Descripción detallada de la invención

Los yoduros de los derivados de ftalocianina de fórmula (I) en los que R = R₂ = H y R₁ = R₃ = 4-N,N,N-trimetilamoniofenoxi, o R = R₂ = R₁ = R₃ = 4-N,N,N-trimetilamoniofenoxi, y los compuestos correspondientes de fórmula (II) en los que R' = R₂' = H y R₁' = R₃ = 4-N,N-dimetilaminofenoxi, o R' = R₂' = R₁' = R₃' = 4-N,N-dimetilaminofenoxi, que se forman como productos intermedios en el procedimiento de la invención, son productos nuevos nunca descritos anteriormente.

El procedimiento de la invención ha sido proporcionado por el solicitante para la preparación de los cloruros mencionados anteriormente de los derivados de ftalocianina de fórmula (I), en particular los derivados de fórmula (I) y los productos intermedios correspondientes de fórmula (II) en los que:

- R = R' = R₂ = R₂' = H, R₁ = R₃ = grupo que contiene al menos un grupo amonio cuaternario y R₁' = R₃' = grupo que contiene al menos un grupo amino correspondiente a dicho amonio cuaternario; o

- R = R₁...

1. Procedimiento para la preparación de cloruros de derivados de ftalocianina de fórmula (I)

en la que

R se elige entre H, grupos que contienen al menos un sustituyente de amonio cuaternario y grupos elegidos entre: -COOH, -SH, -OH, -NH₂, -CO-CH₂-Br, -SO₂Cl, maleimida, hidrazida, fenol, imido, biotina, posiblemente unidos al núcleo de ftalocianina a través de un separador adecuado (X)_p-W, en el que X y p se definen como en la reivindicación 6 y W se elige entre alquilo C₁-C₁₀, arilo, y arilalquilo C₁-C₅;

R₁, que es idéntico o diferente a R, se elige entre H y grupos que contienen al menos un sustituyente de amonio cuaternario,

R₂ y R₃, que son idénticos o diferentes, se eligen entre H, grupos elegidos entre grupos alcoxi o tioalcoxi que tienen de 1 a 10 átomos de carbono y grupos que contienen al menos un sustituyente de amonio cuaternario, con la condición de que:

a) al menos uno entre R, R₁, R₂ y R₃ es un grupo que contiene al menos un sustituyente de amonio cuaternario y que, cuando R, R₁, R₂ y R₃ son grupos que contienen al menos un sustituyente de amonio cuaternario, o R y R₂ son grupos que contienen al menos un sustituyente de amonio cuaternario y R₁ y R₃ son H, dichos grupos que contienen al menos un sustituyente de amonio cuaternario son el mismo;

b) cuando R y R₁ son los dos diferentes de H, están en posiciones 1, 4 ó 2, 3, mientras que cuando sólo uno de R y R₁ es diferente de H, está en posición 1 ó 2;

c) cuando R₂ y R₃ son los dos diferentes de H están en posiciones 8, 11, 15, 18, 22, 25 ó 9, 10, 16, 17, 23, 24 mientras que cuando sólo uno de R₂ y R₃ es diferente de H, está en posiciones 8(11), 15(18), 22(25) o en posiciones 9(10), 16(17), 23(24);

comprendiendo dicho procedimiento las siguientes etapas:

i) reacción de una ftalocianina de fórmula (II) con un agente de alquilación adecuado para obtener la sal correspondiente de la ftalocianina de fórmula (I):

en la que R, R₁, R₂ y R₃ son según se define anteriormente, mientras que R', R₁', R₂', R₃' son grupos correspondientes que contienen al menos un sustituyente amino, que corresponden respectivamente a R, R₁, R₂ y R₃ cuando R, R₁, R₂ y R₃ son grupos que contienen al menos un sustituyente de amonio cuaternario, mientras que son idénticos a R, R₁, R₂ y R₃ en todos los demás casos, con la condición de que al menos uno de R', R₁', R₂' y R₃' es un grupo que contiene al menos un sustituyente amino y de que las posiciones ocupadas por R', R₁', R₂', R₃' son las mismas que las que se especifica anteriormente para R, R₁, R₂, R₃;

ii) tratamiento de la sal de amonio de la ftalocianina de fórmula (I) que procede de la etapa i) con una resina básica fuerte para obtener la ftalocianina correspondiente de fórmula (I) en forma de cloruro.

2. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que R = R' = R₂ = R₂' = H, R₁ = R₃ = grupo que contiene al menos un grupo amonio cuaternario y R₁' = R₃ = grupo que contiene al menos un grupo amino correspondiente a dicho amonio cuaternario.

3. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que R = R₁ = R₂ = R₃ = grupo que contiene al menos un grupo amonio cuaternario y R' = R₁' = R₂' = R₃' = grupo que contiene al menos un grupo amino correspondiente a dicho amonio cuaternario.

4. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que R = grupo que contiene al menos un grupo amonio cuaternario, R' = grupo que contiene al menos un grupo amino correspondiente a dicho amonio cuaternario, R₁ = R₁' = H o R₁ = R y R₁'= R', y R₂ = R₂' = R₃ = R₃' = H.

5. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que R = R' = grupo adecuado para conjugación con vehículos específicos, R₁ = R' = H, R₂ = grupo que contiene al menos un grupo amonio cuaternario, R₂' = grupo que contiene al menos un grupo amino correspondiente a dicho amonio cuaternario, R₃ = R₂, H y R₃' = R₂', H.

6. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicho grupo que contiene al menos un sustituyente de amonio cuaternario es un grupo (X)_pR₄, en el que X se selecciona entre el grupo que consiste en O, -CH₂-, CO, S, SO, y -NR₅ en el que R₅ se elige entre H y alquilo C₁-C₁₅; y R₄ es

en el que

Y se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C_1-10 y fenilo, posiblemente sustituido, o forma con el grupo Z, al que está unido, un heterociclo saturado o insaturado, posiblemente sustituido, que puede contener hasta dos heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S;

Z se selecciona entre el grupo que consiste en N, -CH₂N y -CONHCH₂CH₂N;

R₆ y R₇, iguales o diferentes entre sí, se seleccionan entre el grupo que consiste en alquilo C_1-15 y fenilo o forman con el grupo Z, al que están unidos, un heterociclo saturado o insaturado, posiblemente sustituido, que puede contener hasta dos heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S;

R₈ y R₉, iguales o diferentes entre sí, se seleccionan entre el grupo que consiste en H y alquilo C_1-15;

m, n, p, w, t y u, independientemente unos de otros, son 0 ó 1; y

v es un número entero entre 1 y 3,

con la condición de que sólo uno entre n, w, t y u es simultáneamente 0.

7. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicho grupo correspondiente que contiene al menos un sustituyente amino es un grupo (X)_pR₄ según se define en la reivindicación 6, en el que dos de n, w, t y u son simultáneamente 0.

8. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicho grupo que contiene al menos un sustituyente de amonio cuaternario se elige entre los siguientes:

9. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que dichos grupos correspondientes que contienen al menos un sustituyente amino se eligen entre los siguientes:

10. El procedimiento según la reivindicación 8, en el que dicho grupo que contiene al menos un sustituyente de amonio cuaternario se elige entre los siguientes:

11. El procedimiento según la reivindicación 9, en el que dichos grupos correspondientes que contienen al menos un sustituyente amino son grupos elegidos entre los siguientes:

12. El procedimiento según la reivindicación 6, en el que dicho heterociclo saturado o insaturado se selecciona entre el grupo que consiste en morfolina, piperidina, piridina, pirimidina, piperazina, pirrolidina, pirrolina, imidazol, anilina y julolidina.

13. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicho agente de alquilación adecuado en la etapa i) se selecciona entre el grupo que consiste en bromuro, yoduro o sulfato de alquilo, siendo preferentemente un yoduro de alquilo lineal C₁-C₅.

14. El procedimiento según la reivindicación 13, en el que dicho agente de alquilación adecuado en la etapa i) es yoduro de metilo.

15. El procedimiento según la reivindicación 14, en el que dicho yoduro de metilo se usa en una cantidad comprendida entre 1 y 20 equivalentes por grupo amino para metilar, preferentemente en una cantidad comprendida entre 5 y 11 equivalentes.

16. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicha reacción de alquilación en la etapa i) se efectúa en un disolvente elegido entre dimetilformamida, dimetilsulfóxido y N-metilpirrolidona, preferentemente en N-metilpirrolidona.

17. El procedimiento según la reivindicación 16, en el que el producto de reacción en la etapa i) se precipita a partir de la solución en N-metilpirrolidona con éter etílico o éter isopropílico en una cantidad de 4 a 8 volúmenes con respecto al volumen de N-metilpirrolidona, después de haber diluido la solución en N-metilpirrolidona con metanol en una cantidad de 1 a 2 volúmenes con respecto al volumen de N-metilpirrolidona.

18. El procedimiento según la reivindicación 17, en el que dicha resina básica fuerte es una resina basada en poliestireno con un grado de reticulación comprendido entre el 4 y el 10%.

19. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicho tratamiento de la sal en la etapa ii) se efectúa por un procedimiento de cromatografía usando una solución de dicha sal de la ftalocianina de fórmula (I), diferente del cloruro, y dicha resina de intercambio iónico, y recuperando la ftalocianina de fórmula (I) en forma de cloruro por evaporación, liofilización o precipitación.

20. El procedimiento según la reivindicación 19, en el que dicha cromatografía se efectúa haciendo pasar a través de la resina de intercambio iónico una solución de la sal de ftalocianina de fórmula (I) en un disolvente alcohólico, preferentemente metanol, o en una mezcla de dicho disolvente alcohólico con agua u otros disolventes, en que la cantidad de disolvente alcohólico es preferentemente al menos igual al 70%, y volviendo a precipitar a partir del eluato la ftalocianina de fórmula (I) en forma de cloruro mediante tratamiento con un agente de precipitación, elegido preferentemente entre éteres.

21. El procedimiento según la reivindicación 19, en el que dicha cromatografía se efectúa haciendo pasar a través de la resina de intercambio iónico una solución de la sal de ftalocianina de fórmula (I) en metanol, o en una mezcla de metanol con un disolvente de alto poder de solubilización como DMSO o DMF, y a continuación tratando el eluato con éter etílico para precipitar la ftalocianina de fórmula (I) en forma de cloruro.

22. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicha ftalocianina de fórmula (II) se obtiene por condensación de los ftalonitrilos sustituidos de fórmula (III) y (IV)

en que R', R₁', R₂' y R₃' se definen como en la reivindicación 1, en presencia de una base, y posiblemente un disolvente orgánico, preferentemente un disolvente miscible con agua, más preferentemente DMF, e inserción de metal consecutiva o simultánea por tratamiento con una sal de cinc(II) adecuada, preferentemente acetato de cinc(II) o cloruro de cinc(II).

23. El procedimiento según la reivindicación 22, en el que cuando dicha ftalocianina de fórmula (II) es no centrosimétrica, dichos ftalonitrilos de fórmula (III) y (IV) se usan en una fracción molar comprendida entre 1:1 y 1:10, preferentemente en una fracción molar igual a 1:3.

24. El procedimiento según la reivindicación 22, en el que dicha reacción de condensación se efectúa a una temperatura comprendida entre 100 y 250ºC, comprendida preferentemente entre 130 y 180ºC.

25. El procedimiento según la reivindicación 22, en el que dicha base se elige entre 1,5-diazabiciclo[5,4,0]non-5-eno (DBN), 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU) y 2-dimetilamino-etanol (DMAE).

26. El procedimiento según la reivindicación 22, en el que dicha reacción de condensación se efectúa en ausencia de disolvente con DBU como base, y a una temperatura igual a 140ºC.

27. El procedimiento según la reivindicación 22, en el que el producto en crudo de fórmula (II) obtenido de la condensación se precipita por tratamiento de la mezcla de reacción con agua o mezclas de agua y disolventes miscibles en agua, filtrado o centrifugado de la suspensión y a continuación lavado del sólido recuperado varias veces con agua y/o disolventes miscibles en agua, preferentemente con alcoholes.

28. El procedimiento según la reivindicación 22, que comprende además purificación del producto en crudo de fórmula (II) obtenido de condensación por medio de cromatografía en columna seguido por reprecipitación a partir del disolvente, antes de realizar la etapa i).

29. El procedimiento según la reivindicación 28, en el que dicha cromatografía en columna se efectúa usando gel de sílice o alúmina como fase estacionaria y una mezcla de disolventes orgánicos como fase móvil.

30. El procedimiento según la reivindicación 29, en el que dicha mezcla de disolventes orgánicos está compuesta por dos o más disolventes seleccionados entre el grupo que consiste en THF, metanol, éter etílico, n-hexano, DMF y disolventes clorados, con la condición de que dicha mezcla contenga siempre una cantidad de disolventes clorados o THF mayor que el 30%.

31. Compuestos de fórmula (II) según se define en la reivindicación 1, en los que R' = R₂' = H y R₁' = R₃' = 4-N,N-dimetilaminofenoxi, o R' = R₂' = R₁' = R₃' = 4-N,N-dimetilaminofenoxi, como productos intermedios del procedimiento definido en las reivindicaciones 1 a 30.

32. Yoduros de los derivados de ftalocianina de fórmula (I) según se define en la reivindicación 1, en los que R = R₂ = H y R₁ = R₃ = 4-N,N,N-trimetilamoniofenoxi, o R = R₂ = R₁ = R₃ = 4-N,N,N-trimetilamoniofenoxi, como productos intermedios del procedimiento definido en las reivindicaciones 1 a 30.