Uso de un precursor del glutatión en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno neurosiquiátrico en un mamífero,

en donde dicho precursor del glutatión induce, favorece la expresión o de otra manera aumenta la actividad funcional antioxidante en el citado sistema nervioso central

Precursores del glutatión para el tratamiento de trastornos neurosiquiátricos.

Archivo de la invención

La presente invención se relaciona generalmente con la modulación del metabolismo del glutatión en el sistema nervioso central de mamíferos y de agentes para su uso en este. Más particularmente, la presente invención se relaciona, con el uso de un precursor del glutatión en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno neurosiquiátrico en un mamífero, en donde dicho precursor del glutatión induce, favorece la expresión o de otra manera aumenta la actividad funcional antioxidante en dicho sistema nervioso central. La expresión inducida del metabolismo del glutatión en el sistema nervioso central mediante niveles de expresión inducida de moléculas del precursor del glutatión se revela, la cual es particularmente útil, inter alia, en el tratamiento y/o profilaxis de condiciones caracterizadas por homeostasis de oxidación del sistema nervioso central aberrante, no deseada o de otra manera inconveniente incluyendo, pero no limitado a, esquizofrenia.

Antecedentes de la invención

Los detalles bibliográficos de las publicaciones mencionadas en orden alfabético por el autor en la especificación, se recogen al final de la descripción.

La referencia a cualquier oficio previo en esta especificación no es, y no se debería tomar como, un reconocimiento o cualquier forma de sugerencia de que este oficio previo forma parte del conocimiento general común en Australia.

La esquizofrenia es una enfermedad mental severa, que afecta aproximadamente a una persona de cada cien. º Los síntomas que caracterizan la esquizofrenia incluyen delirios (creencias falsas de persecución, culpabilidad, grandeza o estar bajo un control externo), alucinaciones (visuales o auditivos) y trastorno de pensamiento (discurso que es difícil de seguir o saltar de un tema a otro sin conexión lógica). Los síntomas secundarios de esquizofrenia incluyen pérdida de apetito, emociones embotadas, aislamiento social y/o falta de perspicacia.

La aparición de la esquizofrenia, generalmente ocurre durante la adolescencia o la adultez temprana, aunque se ha conocido que se desarrolla en personas mayores. El inicio puede ser rápido, con síntomas agudos, que se desarrollan durante varias semanas, o puede ser lento, que se desarrolla durante meses o incluso años.

Las causas de la esquizofrenia no se entienden completamente. Sin embargo, durante los últimos años ha surgido un cuerpo de literatura, que soporta una anormalidad en la homeostasis por oxidación sistemática y centralmente en la esquizofrenia. El origen de este estrés oxidativo es aún desconocido. El cerebro en la esquizofrenia presenta muchas características químicas de ataque oxidativo, además de las indicaciones de defensa antioxidante alterada. Cualquier tejido bajo un ataque radical sostenido puede sufrir de una depleción de la llave radical libre/secuestrante de H₂O₂ en el cerebro, el glutatión. Recientemente, han surgido informes de que el glutatión efectivamente se reduce en la esquizofrenia, y que las actividades enzimáticas antioxidantes que se relacionan con el metabolismo del glutatión, se perturban notablemente. Do KQ, Trabesinger AH, Kirsten-Kruger M, Lauer CJ, Dydak U, Hell D, Holsboer F, Boesiger P and Cuenod M., (2000), Euro J Neurosci, 12: 3721-8 han reportado una disminución significante (-27%) en los niveles de glutatión en el fluido cerebroespinal en pacientes con esquizofrenia libres de fármacos, comparados con los controles. Esta disminución es consistente con la disminución reportada previamente en los niveles del metabolito del glutatión gama-glutamilglutamina en el fluido cerebroespinal de dichos pacientes (Do KQ, Lauer CJ, Schreiber W, Zollinger M, Gutteck-Amsler U, Cuenod M and Holsboer F., (1995), J Neurochem, 65:2652-62). Adicionalmente, Do et al., (2000) también encontraron una disminución del 52% en los niveles de glutatión en la corteza prefrontal medial de pacientes con esquizofrenia en comparación con los controles, utilizando un método no-invasivo de espectroscopía de resonancia magnética de protón.

Curiosamente, otros aspectos de la ruta metabólica del glutatión también se perturban en la esquizofrenia. La disminución de la actividad de la peroxidasa de glutatión periférico (GPx) ha sido descrita en los pacientes con esquizofrenia (Abdalla DS, Monteiro HP, Oliveira JA and Bechara EJ., (1986), Clin Chem, 32:805-7), y la disminución se correlaciona con una mayor atrofia del cerebro (Buckman TD, Kling AS, Eiduson S, Sutphin MS and Steinberg A., (1987), Biol Psychiatry, 22:1349-56). El plasma GPx se correlaciona positivamente con la puntuación de la calificación de psicosis en los pacientes con esquizofrenia con o sin medicación (Yao JK, Reddy RD and van Kammen DP., (1999), Biol Psychiatry, 45:1512-5). GPx es la enzima que cataliza el secuestro de H₂O₂ y otros radicales por el glutatión.

Estos cambios bioquímicos han conducido a una llamada para el estudio crítico de antioxidantes como tratamientos de esquizofrenia utilizados como adyuvantes con una medicación antipsicótica. Hasta la fecha, la investigación se ha centrado en el uso de medios indirectos de superar los defectos en el metabolismo del glutatión tales como aumento de la eficiencia de otros sistemas secuestrantes de radicales. Por ejemplo, Vitamina C, Vitamina E (alfa-tocoferol), suplementos del ácido alfa-lipoico y también la selenometioniona, han sido investigados. En la actualidad, los investigadores se centran en el uso de las Vitaminas E y C (Yao et al., 1999, supra). Es bien conocido que el suplemento de la selenometioniona es bien conocido, que aumenta la actividad de la peroxidasa del glutatión (Duffield AJ, Thomson CD, Hill KE and Williams S., (1999), Am J Clin Nutr, 70:896-903). Ya se ha reportado que el suplemento combinado de la vitamina E y el selenio proporciona efectos benéficos en el tratamiento del modelo de ratón transgénico FALS (Gurney ME, Cutting FB, Zhai P, Doble A, Taylor CP, Andrus PK and Hall ED., (1996), Ann Neurol, 39: 147-57), demostrando que los potenciales beneficios antioxidantes de tal suplemento oral, también pueden ser transducidos a través de la barrera sanguínea del cerebro en trastornos de oxidación del cerebro. Sin embargo, al mismo tiempo servir de apoyo al metabolismo del glutatión, ya que estas moléculas pueden funcionar como antioxidantes, no son los medios más eficaces para aumentar los niveles de glutatión en el cerebro. Por consiguiente, existe una continua necesidad de desarrollar métodos para tratar la esquizofrenia, ya sea en la forma de terapias complementarias a los tratamientos actualmente utilizados o como un reemplazo al uso de medicación antipsicótica disponible en la actualidad.

En trabajos que condujeron a la presente invención, los inventores han determinado que la expresión inducida del metabolismo del glutatión en el sistema nervioso central, y en particular en el cerebro, conduce a un grado de normalización de la homeostasis oxidativa en individuos que padecen de esquizofrenia y en consecuencia una reducción en la ocurrencia y/o gravedad de los síntomas relacionados con la esquizofrenia. Más particularmente, los inventores han determinado que la homeostasis oxidativa del sistema nervioso central, y particularmente aquella del cerebro, pueden ser normalizada directamente vía la expresión inducida del metabolismo del glutatión del sistema nervioso central. Aún más, los inventores han determinado que esto puede ser logrado fácil y eficientemente, mediante la administración de cantidades efectivas de un precursor del glutatión tal como, la N-acetil cisteína, molécula de la cual se piensa que es desacilada en el hígado, elevando así los niveles de cisteína en sangre, cisteína que luego puede ser transducida a través de la barrera sanguínea del cerebro.

Resumen de la invención

A lo largo de esta especificación y las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto lo necesite de otra manera, la palabra "comprenden", y la variaciones tales como "comprende" y "que comprende", se entenderá que implica la inclusión de un número entero indicado o etapa o grupo de números enteros o etapas pero no la exclusión de cualquier otro número entero o etapa o grupo de números enteros o etapas.

Un aspecto de la presente invención, se dirige al uso de un precursor del glutatión en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno neurosiquiátrico en un mamífero, en donde dicho precursor del glutatión induce, favorece la expresión...

1. Uso de un precursor del glutatión en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno neurosiquiátrico en un mamífero, en donde dicho precursor del glutatión induce, favorece la expresión o de otra manera aumenta la actividad funcional antioxidante en el citado sistema nervioso central.

2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 en donde dicho mamífero es humano.

3. Uso de acuerdo con la reivindicación 2 en donde dicho trastorno neurosiquiátrico es la esquizofrenia, psicosis, trastorno bipolar, síndrome maníaco depresivo, trastorno afectivo, o trastornos esquizofreniforme o esquizoafectivo, depresión psicótica, psicosis inducida por fármacos, delirio, síndrome de abstinencia al alcohol o psicosis inducida por demencia.

4. Uso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde dicho trastorno neurosiquiátrico es la esquizofrenia.

5. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4 en donde dicho precursor del glutatión es la N-acetil cisteína.

6. Un precursor del glutatión para su uso en el tratamiento de un trastorno neurosiquiátrico en un mamífero, en donde dicho precursor del glutatión induce, favorece la expresión o de otra manera aumenta la actividad funcional antioxidante en dicho sistema nervioso central.

7. El precursor de la reivindicación 6, en donde dicho mamífero es humano.

8. El precursor de la reivindicación 7, en donde dicho trastorno neurosiquiátrico es la esquizofrenia, psicosis, trastorno bipolar, síndrome maníaco depresivo, trastorno afectivo, o trastornos esquizofreniforme o esquizoafectivo, depresión psicótica, psicosis inducida por fármacos, delirio, síndrome de abstinencia al alcohol o psicosis inducida por demencia.

9. El precursor de la reivindicación 8, en donde dicho trastorno neurosiquiátrico es la esquizofrenia.

10. El precursor de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6-9, en donde dicho precursor del glutatión es la N-acetil cisteína.