Polimorfo de N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,

5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida y su uso como modulador de receptores de cannabinoides.

La presente invención se refiere al b-polimorfo de(rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida, fórmula (AA), métodos para su preparación, medicamentos que comprenden este compuesto, así como su uso para la preparación de un medicamento para el tratamiento de seres humanos y animales

Polimorfo de N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida y su uso como modulador de receptores de cannabinoides.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un polimorfo de una pirazolina sustituida, métodos para su preparación, medicamentos que comprenden el compuesto, así como su uso para la preparación de un medicamento para el tratamiento de seres humanos y animales.

Antecedentes de la invención

Los cannabinoides son compuestos que se derivan de la planta Cannabis sativa que se conoce comúnmente como marihuana. El compuesto químico más activo de los cannabinoides naturales es el tetrahidrocannabinol (THC), particularmente el ?⁹-THC.

Estos cannabinoides naturales, además de sus análogos sintéticos, potencian sus efectos fisiológicos por medio de la unión a receptores acoplados a proteína G específicos, los denominados receptores de cannabinoides.

En la actualidad, se han identificado y clonado dos tipos diferenciados de receptores que se unen tanto a los cannabinoides naturales como a los sintéticos. Estos receptores, que se designan CB₁ y CB₂, participan en una variedad de procesos fisiológicos o patofisiológicos en seres humanos y animales, por ejemplo, procesos relacionados con el sistema nervioso central, el sistema inmunitario, el sistema cardiovascular, el sistema endocrino, el sistema respiratorio, el tracto gastrointestinal o con la reproducción, tal como se describe por ejemplo, en Hollister, Pharm. Rev. 38, 1986, 1-20; Reny y Singha, Prog. Drug. Res., 36, 71-114, 1991; Consroe y Sandyk, en Marijuana/Cannabinoids, Neurobiology and Neurophysiology, 459, Murphy L. y Barthe A. Eds., CRC Press, 1992.

Por tanto, los compuestos que tienen una alta afinidad de unión por estos receptores de cannabinoides y que son adecuados para modular estos receptores son útiles en la prevención y/o tratamiento de trastornos relacionados con los receptores de cannabinoides.

En particular, el receptor CB₁ participa en muchos trastornos diferentes relacionados con la ingestión de alimentos, tales como bulimia u obesidad, incluyendo obesidad asociada con la diabetes tipo II (diabetes no insulinodependiente) y por tanto, pueden utilizarse compuestos adecuados para regular este receptor en la profilaxis y/o tratamiento de estos trastornos.

Descripción de la invención

Por tanto, un objeto de la presente invención fue proporcionar compuestos novedosos para su uso como principios activos en medicamentos. En particular, estos principios activos deben ser adecuados para la modulación de los receptores de cannabinoides, más particularmente para la modulación de los receptores de cannabinoides 1 (CB₁).

Dicho objeto se consiguió proporcionando el polimorfo del compuesto de piperidinilpirazolina facilitado a continuación.

Se ha encontrado que estos compuestos tienen un alta afinidad por los receptores de cannabinoides, particularmente para el receptor CB₁, y que actúan como moduladores, por ejemplo, antagonistas, agonistas inversos o agonistas de estos receptores. Por tanto, son adecuados para la profilaxis y/o tratamiento de diversos trastornos relacionados con el sistema nervioso central, el sistema inmunitario, el sistema cardiovascular, el sistema endocrino, el sistema respiratorio, el tracto gastrointestinal o con la reproducción en seres humanos y/o animales, preferiblemente en seres humanos incluyendo lactantes, niños y personas mayores.

Por tanto, en uno de sus aspectos, la presente invención se refiere al ß-polimorfo de (rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida.

Un aspecto de la presente invención es el ß-polimorfo de (rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida, que cristaliza como una celda monoclínica con un ángulo beta de 90,6º.

Un aspecto de la presente invención es el ß-polimorfo de (rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida, que muestra una difracción de rayos X en polvo convencional según la figura 3.

Es altamente preferido si el ß-polimorfo muestra el ángulo beta de 90,6º y una difracción de rayos X en polvo convencional según la figura 3.

En otro aspecto, la presente invención también proporciona un procedimiento para la preparación del ß-polimorfo de (rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4, 5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida, según el cual al menos un compuesto de benzaldehído de fórmula general II.

Se prefiere que cuando el disolvente en la etapa de evaporación es dimetilformamida (DMF), la temperatura durante la evaporación está entre +35º y +40ºC o bien entre +55º y +65ºC.

También se prefiere que cuando el disolvente en la etapa de evaporación es cloroformo la temperatura durante la evaporación está entre -10ºC y -20ºC.

La reacción del compuesto de benzaldehído de fórmula II con un compuesto de piruvato de fórmula III se lleva a cabo preferiblemente en presencia de al menos una base, más preferiblemente en presencia de un hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio o un metóxido de metal alcalino, tal como metóxido de sodio, como se describe, por ejemplo, en Synthetic communications, 26(11), 2229-33, (1996). La descripción respectiva se incorpora como referencia al presente documento y forma parte de la descripción. Preferiblemente, puede utilizarse piruvato de sodio como el compuesto de piruvato. Preferiblemente, dicha reacción se lleva a cabo en un medio de reacción prótico tal como...

1. ß-polimorfo de (rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxami- da.

2. ß-polimorfo de (rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida, caracterizado porque cristaliza como una celda monoclínica con un ángulo beta de 90,6º.

3. ß-polimorfo de (rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida, caracterizado porque muestra una difracción de rayos X en polvo convencional según la figura 3.

4. Procedimiento para la fabricación del ß-polimorfo de (rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque un benzaldehído de fórmula II

5. Procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado porque en la etapa de evaporación a) en la que el disolvente es dimetilformamida la temperatura durante la evaporación es superior A +35ºC, preferiblemente o bien entre +35º y +40ºC o bien entre +55º y +65ºC.

6. Procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado porque en la etapa de evaporación b) en la que el disolvente es cloroformo la temperatura durante la evaporación es inferior a 0ºC, preferiblemente entre -10º y -20ºC.

7. Medicamento que comprende al menos un ß-polimorfo de (rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

8. Uso del ß-polimorfo de (rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para la modulación de los receptores de cannabinoides, preferiblemente receptores de cannabinoides 1 (CB₁), para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, trastornos del sistema inmunitario, trastornos del sistema cardiovascular, trastornos del sistema endocrino, trastornos del sistema respiratorio, trastornos del tracto gastrointestinal o trastornos reproductores.

9. Uso del ß-polimorfo de (rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos de la ingestión de alimentos, preferiblemente bulimia, anorexia, caquexia, obesidad y/o diabetes mellitus tipo II (diabetes mellitus no insulinodependiente), más preferiblemente obesidad.

10. Uso del ß-polimorfo de (rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de la psicosis.

11. Uso del ß-polimorfo de (rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento del alcoholismo y/o la adicción al alcohol, abuso de nicotina y/o tabaquismo, abuso de drogas y/o drogadicción y/o abuso de fármacos y/o farmacodependencia, preferiblemente abuso de drogas y/o drogadicción y/o abuso de nicotina y/o tabaquismo.

12. Uso del ß-polimorfo de (rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento del cáncer, preferiblemente para la profilaxis y/o el tratamiento de uno o más tipos de cánceres seleccionados del grupo que consiste en cáncer cerebral, cáncer óseo, cáncer de labio, cáncer de boca, cáncer de esófago, cáncer de estómago, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de ovarios, cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de piel, cáncer de colon, cáncer intestinal y cáncer de próstata, más preferiblemente para la profilaxis y/o el tratamiento de uno o más tipos de cánceres seleccionados del grupo que consiste en cáncer de colon, cáncer intestinal y cáncer de próstata.

13. Uso del ß-polimorfo de (rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de uno o más trastornos seleccionados del grupo que consiste en trastornos óseos, preferiblemente osteoporosis (por ejemplo, osteoporosis asociada con una predisposición genética, déficit de hormonas sexuales o envejecimiento), enfermedad ósea asociada a cáncer o enfermedad ósea de Paget; esquizofrenia, ansiedad, depresión, epilepsia, trastornos neurodegenerativos, trastornos cerebelosos, trastornos espinocerebelosos, trastornos cognitivos, traumatismo craneal, traumatismo craneoencefálico, accidente cerebrovascular, ataques de pánico, neuropatía periférica, inflamación, glaucoma, migraña, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Raynaud, temblores, trastornos compulsivos, demencia senil, trastornos tímicos, discinesia tardía, trastornos bipolares, trastornos de movimiento inducidos por medicamentos, distonía, choque endotoxémico, choque hemorrágico, hipotensión, insomnio, trastornos inmunológicos, placas escleróticas, vómitos, diarrea, asma, trastornos de la memoria, prurito, dolor, o para la potenciación del efecto analgésico de analgésicos narcóticos y no narcóticos, o para influir en el tránsito intestinal.