POLIMORFO ALFA DE UNA PIRAZOLINA SUSTITUIDA, SU PREPARACION Y SU USO COMO MEDICAMENTO.
Polimorfo alfa de una pirazolina sustituida, su preparación y su uso como medicamento.
La presente invención se refiere al polimorfo a de la (R)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida, a procedimientos para su preparación, a medicamentos que comprenden este compuesto, así como a su uso para preparar un medicamento para el tratamiento de seres humanos y animales
Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P200800067.
Solicitante: LABORATORIOS DEL DR. ESTEVE, S.A..
Nacionalidad solicitante: España.
Provincia: BARCELONA.
Inventor/es: YENES MINGUEZ,SUSANA, BUSCHMANN,HELMUT H., SOLA CARANDELL,LLUIS, BENET-BUCHHOLZ, JORDI, DR., TORRENS-JOVER, ANTONIO.
Fecha de Solicitud: 11 de Enero de 2008.
Fecha de Publicación: .
Fecha de Concesión: 18 de Mayo de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/4155 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › no condensados y conteniendo otros heterociclos.
- A61P3/10 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 3/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00). › para la hiperglucemia, p.ej. antidiabéticos.
- C07D231/06 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 231/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,2 o diazol-1,2 hidrogenado. › que tienen un enlace doble entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y no cíclicos.
Clasificación PCT:
- A61K31/4155 A61K 31/00 […] › no condensados y conteniendo otros heterociclos.
- A61P3/04 A61P 3/00 […] › Anorexiantes; Medicamentos para el tratamiento de la obesidad.
- A61P3/10 A61P 3/00 […] › para la hiperglucemia, p.ej. antidiabéticos.
- C07D231/06 C07D 231/00 […] › que tienen un enlace doble entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y no cíclicos.
Fragmento de la descripción:
Polimorfo a de una pirazolina sustituida, su preparación y su uso como medicamento.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un polimorfo de una pirazolina sustituida, a procedimientos para su preparación, a medicamentos que comprenden el compuesto, así como a su uso para preparar un medicamento para el tratamiento de seres humanos y animales.
Antecedentes de la invención
Los Cannabinoides son compuestos que derivan de la planta Cannabis sativa que se conoce normalmente como marihuana. El compuesto químico más activo de los cannabinoides naturales es el tetrahidrocannabinol (THC), en particular el ?9-THC.
Estos cannabinoides naturales así como sus análogos sintéticos promueven sus efectos fisiológicos mediante la unión a receptores acoplados a proteínas G específicos, los llamados receptores de cannabinoides.
Hasta ahora se han identificado y clonado dos tipos distintos de receptores que unen los cannabinoides tanto sintéticos como naturales. Estos receptores, que se denominan CB1 y CB2 están implicados en una variedad de procesos fisiológicos o fisiopatológicos en seres humanos y animales, por ejemplo, procesos relacionados con el sistema nervioso central, sistema inmunitario, sistema cardiovascular, sistema endocrino, sistema respiratorio, el tracto gastrointestinal o la reproducción, como describen, por ejemplo, Hollister, Pharm. Rev. 38, 1986, 1-20; Reny and Singha, Prog. Drug. Res., 36, 71-114, 1991; Consroe and Sandyk, en Marijuana/Cannabinoids, Neurobiology and Neurophysiology, 459, Murphy L. and Barthe A. Eds., CRC Press, 1992.
Por lo tanto, los compuestos que tienen una alta afinidad de unión por estos receptores de cannabinoides y que son adecuados para modular estos receptores, son útiles en la prevención y/o tratamiento de trastornos relacionados con los receptores de cannabinoides.
En particular, el receptor CB1 está implicado en muchos trastornos diferentes relacionados con la ingestión de alimento, tales como la bulimia o la obesidad, incluida la obesidad asociada con la diabetes de tipo II (diabetes no dependiente de insulina), y por lo tanto los compuestos adecuados para regular este receptor se pueden usar en la profilaxis y/o tratamiento de estos trastornos.
Descripción de la invención
Un objetivo de la presente invención era proporcionar compuestos nuevos para usar como sustancias activas en medicamentos. En particular, estas sustancias activas deben ser adecuadas para la modulación de los receptores de cannabinoides, más en particular, para la modulación de los receptores de cannabinoides 1 (CB1).
Dicho objetivo se logró proporcionando el polimorfo del compuesto de pipieridinil-pirazolina dado a continuación.
Se ha encontrado que estos compuestos tienen una afinidad alta por los receptores de cannabinoides, en particular por el receptor CB1, y que actúan como moduladores, por ejemplo antagonistas, agonistas inversos o agonistas en estos receptores. Por lo tanto son adecuados para la profilaxis y/o tratamiento de diferentes trastornos relacionados con el sistema nervioso central, sistema inmunitario, sistema cardiovascular, sistema endocrino, sistema respiratorio, el tracto gastrointestinal o la reproducción en seres humanos y/o animales, preferiblemente en seres humanos, incluidos bebés, niños y adultos.
Así, en uno de sus aspectos la presente invención se refiere al polimorfo a de la (R)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida.
Este polimorfo a de la (R)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida cristaliza muy bien y muestra una estabilidad buena en determinadas condiciones, en especial alrededor de temperatura ambiente, y/o frente al tiempo. Parece que también muestra una solubilidad relativamente buena.
Como realización preferida de la presente invención, el polimorfo a de la (R)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida, cristaliza como una celda monoclínica con un ángulo beta de 104,52º a 100 K.
Como otra realización preferida de la presente invención el polimorfo a de la (R)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida, muestra un patrón de difracción de rayos X de polvo según la figura 7.
Como otra realización preferida de la presente invención el polimorfo a de la (R)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida, funde
a más de 114ºC, preferiblemente a un punto de inicio de 118
y/o
con un máximo de fusión a 124
y/o
con una entalpía de fusión de -58
Como otra realización preferida de la presente invención el polimorfo a de la (R)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida, se descompone a o por encima de 280ºC.
Como otra realización preferida de la presente invención el polimorfo a de la (R)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida, en el espectro de FTIR muestra picos, preferiblemente picos intensos, a 3324
Como otra realización preferida de la presente invención el polimorfo a de la (R)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida, muestra bandas en el espectro de FTRaman, preferiblemente bandas intensas, a 3326
Es muy preferido, que el polimorfo a de la (R)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida muestre al menos 2, preferiblemente al menos 3, más preferiblemente al menos 4, lo más preferiblemente al menos 5, mucho más preferiblemente las 6 siguientes características de la siguiente lista:
- cristaliza como una celda monoclínica con un ángulo beta de 104,52º a 100 K;
- muestra un patrón de difracción de rayos X de polvo de acuerdo con la figura 7;
- funde
a más de 114ºC, preferiblemente a un punto de inicio de 118
y/o
con un máximo de fusión a 124
y/o
con una entalpía de fusión de -58
- se descompone a o por encima de 280ºC;
- en el espectro de FTIR muestra picos, preferiblemente picos intensos, a 3324
- muestra bandas en el espectro de FTRaman, preferiblemente bandas intensas, a 3326
En otro aspecto la presente invención también proporciona un procedimiento para preparar el polimorfo a de la (R)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida a partir de la (R)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida, en el que
a) en una etapa de disolución la (R)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida se disuelve en éter de diisopropilo, se calienta a una temperatura entre 65ºC y 70ºC hasta que la (R)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida se disuelve completamente, y
b) en una etapa de enfriamiento, la solución posteriormente se enfría a una temperatura inferior a 25ºC, para dar el polimorfo a de la (R)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida.
En una realización preferida del procedimiento de acuerdo con la invención la etapa de enfriamiento b) se hace en dos fases, primero a 20
en la etapa de disolución a) la temperatura se eleva a 68ºC.
La (R)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida...
Reivindicaciones:
1. Polimorfo a de la (R)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida.
2. Polimorfo a de la (R)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el polimorfo a cristaliza en forma de una celda monoclínica con un ángulo beta de 104,52º a 100 K.
3. Polimorfo a de la (R)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el polimorfo a muestra un patrón de difracción de rayos X de polvo de acuerdo con la figura 7.
4. Polimorfo a de la (R)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el polimorfo a funde
a más de 114ºC, preferiblemente a un punto de inicio de 118
y/o
con un máximo de fusión a 124
y/o
con una entalpía de fusión de -58
5. Polimorfo a de la (R)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el polimorfo a se descompone a o por encima de 280ºC.
6. Polimorfo a de la (R)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el polimorfo a en el espectro de FTIR muestra picos, preferiblemente picos intensos, a 3324
7. Polimorfo a de la (R)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el polimorfo a muestra bandas en el espectro de FTRaman, preferiblemente bandas intensas, a 3326
8. Procedimiento para preparar el polimorfo a de la (R)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que
a) en una etapa de disolución la (R)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida se disuelve en éter de diisopropilo, se calienta a una temperatura entre 65ºC y 70ºC hasta que la (R)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida se disuelve completamente, y
b) en una etapa de enfriamiento, la solución posteriormente se enfría a una temperatura inferior a 25ºC, para dar el polimorfo a de la (R)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida.
9. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizado porque
la etapa de enfriamiento b) se hace en dos fases, primero a 20
en la etapa de disolución a) la temperatura se eleva a 68ºC.
10. Medicamento que comprende al menos el polimorfo a de la (R)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
11. Uso del polimorfo a de la (R)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para preparar un medicamento para modular los receptores de cannabinoides, preferiblemente los receptores de cannabinoides 1 (CB1), para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, trastornos del sistema inmunitario, trastornos del sistema cardiovascular, trastornos del sistema endocrino, trastornos del sistema respiratorio, trastornos del tracto gastrointestinal o trastornos reproductivos.
12. Uso del polimorfo a de la (R)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para preparar un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de los trastornos de ingestión de alimento, preferiblemente bulimia, anorexia, caquexia, obesidad, diabetes mellitus de tipo II (diabetes mellitus no dependiente de insulina), más preferiblemente obesidad.
13. Uso del polimorfo a de la (R)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para preparar un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de la psicosis.
14. Uso del polimorfo a de la (R)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para preparar un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento del abuso de alcohol y/o adicción al alcohol, abuso de nicotina y/o adicción a la nicotina, abuso de drogas y/o adicción a drogas y/o abuso de medicamentos y/o adicción a medicamentos, preferiblemente abuso de drogas y/o adicción a drogas y/o abuso de nicotina y/o adicción a nicotina.
15. Uso del polimorfo a de la (R)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para preparar un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento del cáncer, preferiblemente para la profilaxis y/o tratamiento de uno o más tipos de cáncer seleccionados del grupo constituido por cáncer cerebral, cáncer de hueso, cáncer de labio, cáncer de boca, cáncer esofágico, cáncer de estómago, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de ovario, cáncer de cuello de útero, cáncer de pulmón, cáncer de pecho, cáncer de piel, cáncer de colon, cáncer de intestino y cáncer de próstata, más preferiblemente para la profilaxis y/o tratamiento de uno o más tipos de cáncer seleccionados del grupo constituido por cáncer de colon, cáncer de intestino y cáncer de próstata.
16. Uso del polimorfo a de la (R)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para preparar un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de uno o más trastornos seleccionados del grupo constituido por trastornos óseos, preferiblemente osteoporosis (por ejemplo osteoporosis asociada con una predisposición genética, deficiencia de hormonas sexuales, o envejecimiento), enfermedad ósea asociada con cáncer o enfermedad ósea de Paget; esquizofrenia, ansiedad, depresión, epilepsia, trastornos neurodegenerativos, trastornos cerebelosos, trastornos espinocerebelosos, trastornos cognitivos, traumatismo craneal, traumatismo encefálico, infarto cerebral, ataques de pánico, neuropatía periférica, glaucoma, migraña, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Raynaud, trastornos de temblores, trastornos compulsivos, demencia senil, trastornos tímicos, discinesia tardía, trastornos bipolares, trastornos del movimiento inducidos por medicamentos, distonia, choque endotoxémico, choque hemorrágico, hipotensión, insomnio, trastornos inmunológicos, placas escleróticas, vómitos, diarrea, asma, trastornos de la memoria, pruritos, dolor, o para potenciar el efecto analgésico de analgésicos narcóticos o no narcóticos, o para influir en el tránsito intestinal.
Patentes similares o relacionadas:
Compuestos heterocíclicos que activan AMPK y métodos de uso de los mismos, del 29 de Julio de 2020, de RIGEL PHARMACEUTICALS, INC.: Un compuesto que es N-((cis)-1-(4-cianobencil)-3-fluoropiperidin-4-il)-6-(4-(4-metoxibenzoil)piperidin-1-carbonil)nicotinamida; N-((3S,4S)-1-(4-cianobencil)-3-fluoropiperidin-4-il)-6-(4-(4-metoxibenzoil)piperidin-1-carbonil)nicotinamida; […]
Hidrolizado de caseína para uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, del 29 de Julio de 2020, de MJN U.S. Holdings, LLC: Una composición nutricional, que comprende un lípido o una fase grasa, una fuente de proteína y un hidrolizado de caseína para uso en el tratamiento […]
Forma cristalina anhidra de (1S)-1,5-anhidro-1-[3-[[5-(4-fluorofenil)-2-tienil]metil]-4-metilfenil]-D-glucitol, del 22 de Julio de 2020, de JANSSEN PHARMACEUTICA NV: Un proceso para la preparación de una forma cristalina anhidra de (1S)-1,5-anhidro-1-[3-[[5-(4-fluorofenil)-2- tienil]metil]-4-metilfenil]-D-glucitol que comprende […]
Péptidos marinos y nucleótidos de pescado, composiciones y sus usos para reducir la glucosa en sangre, del 22 de Julio de 2020, de FIRMENICH SA: Una combinación de un péptido marino y un nucleótido de pescado para su uso en el tratamiento de una afección seleccionada del grupo que consiste en prediabetes y diabetes, […]
MicroARN que modulan el efecto de la señalización de glucocorticoides, del 15 de Julio de 2020, de DEUTSCHES KREBSFORSCHUNGSZENTRUM STIFTUNG DES OFFENTLICHEN RECHTS: Un inhibidor de un micro ARN (miR), o de un sitio diana de un miR, en donde miR es miR-379, para su uso en el tratamiento o prevencion de una enfermedad seleccionada […]
Usos de composiciones que contienen un extracto tostado y xantohumol, del 15 de Julio de 2020, de Arcaini, Antonio: Composición, preferiblemente composición farmacéutica, que comprende xantohumol (XN), preferiblemente en una cantidad terapéuticamente eficaz, […]
Preparaciones ácidas de insulina con estabilidad mejorada, del 15 de Julio de 2020, de SANOFI-AVENTIS DEUTSCHLAND GMBH: Formulación farmacéutica que contiene insulina humana Gly(A21),Arg(B31),Arg(B32) y un tensioactivo, elegido de un grupo que contiene Tween 20® y Tween 80®; siendo […]
BACTERIA DE HOLDEMANELLA SP. Y USO DE LA MISMA, del 2 de Julio de 2020, de CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGACIONES CIENTIFICAS (CSIC): La presente invención se refiere a la cepa de Holdemanella biformis la cepa H. biformis CECT 9752 a sus componentes celulares, metabolitos, […]