Un compuesto que tiene la Fórmula I: **Fórmula** o una sal, éster,

amida o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: Y es **Fórmula** o R7, con la condición de que cuando Y es R7, R1 sea aminocarbonilo; A1, A2 y A3 son, independientemente, CR2 o N, con la condición de que A1, A2 y A3 no sean todos N al mismo tiempo; R1 se selecciona entre el grupo constituido por alquilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, haloalquilo (C1-6), hidroxialquilo (C1-6), aminoalquilo (C1-6), hidroxi, nitro, alquilo C1-6, alcoxi, y amino, amino, alquiltio, C(O)R8, SO2R8, OC(O)NH2, 2-imidazolinilo, 2imidazolilo, 3-pirazolilo, 5-isoxazolilo, y 3-(1,2,4)-triazolilo; cada R2 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, haloalquilo (C1-6), hidroxialquilo (C1-6), aminoalquilo (C1-6), hidroxi, nitro, alquilo C1-6, alcoxi, y amino, halógeno, hidroxi, cicloalquilo, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, y aralquilcarbonilamino; R3, R4, R5, y R6 se seleccionan, independientemente, entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxi, nitro, amino, ciano, amida, carboxialquilo, alcoxialquilo, ureido, acilamino, tiol, aciloxi, azido, alcoxi, carboxi, carbonilamido y alquiltio; R7 es alquilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, haloalquilo (C1-6), hidroxialquilo (C1-6), aminoalquilo (C1-6), hidroxi, nitro, alquilo C1-6, alcoxi, y amino; R8 se selecciona entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, OR9, amino, alquilamino, dialquilamino, alquenilamino, dialquilaminoalquenilo, dialquilaminoalquilamino, dialquilaminoalquenilamino, alquilaminoalquenilamino, hidroxiaminoalquenilamino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilamino, heterocicloalquilamino, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, y arilalquilamino, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más de halógeno, haloalquilo (C1-6), hidroxialquilo (C1-6), aminoalquilo (C1-6), hidroxi, nitro, alquilo C1-6, alcoxi, y amino, con la condición de que R8 no sea OR9 cuando R1 es SO2R8; en la que R9 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, haloalquilo (C1-6), hidroxialquilo (C1-6), aminoalquilo (C16), hidroxi, nitro, alquilo C1-6, alcoxi, y amino, y un metal alcalino; y X es uno de O, S, NH, o CH2 cuando Y es distinto de R7; o X es uno de O, S, NH, CH2 o está ausente cuando Y es R7; con las condiciones de que: 1) R2 no es metoxi si R5 es trifluorometilo, R6 es H, X es O y R1 es SO2CH2Ph 2) R2 no es NH2 si R1 es metiltio, X es O y dos de A1, A2 y A3 son N; 3) R2 no es metilo si R1 es SO2R8, en la que R8 es metilfenilo, R3 y R4 son metoxi, X es S y 15 dos de A1, A2 y A3 son N; o 4) R2 no es CCI3 si R1 es CCI3, X es S y dos de A1, A2 y A3 son N; 5) R1 y R2 no son ambos NH2 si X es O o S y dos de A1, A2 y A3 son N; o 6) el compuesto de Fórmula I no es N-[4-amino-6-(4-fenoxifenil)-1,3,5-triazin-2il] acetamida

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Campo de la Invención

Esta invención está en el campo de la química medicinal. En particular, la invención se refiere a piridinas, pirimidinas, pirazinas y triazinas sustituidas con arilo, y al descubrimiento de que estos compuestos son anticonvulsivos y actúan como bloqueadores de los canales de sodio (Na+).

Técnica Relacionada

Se ha demostrado que diversas clases de fármacos terapéuticamente útiles, incluyendo anestésicos locales tales como lidocaína y bupivacaína, antiarrítmicos tales como propafenona y amioclarona, y anticonvulsivos tales como lamotrigina, fenitoína y carbamazepina, comparten un mecanismo de acción común bloqueando o modulando la actividad del canal de Na+ (Catterall, W. A., Trends Pharmacol. Sci. 8:57-65 (1987)). Se cree que cada uno de estos agentes actúa interfiriendo con el rápido flujo de entrada de iones Na+.

Recientemente, otros bloqueadores del canal de Na+, tales como BW619C89 y lifarizina, han demostrado ser neuroprotectores en modelos animales de isquemia global y focal y están actualmente en ensayos clínicos (Graham et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 269:854-859 (1994); Brown et al., British J. Pharmacol. 115:1425-1432 (1995)).

La actividad neuroprotectora de los bloqueadores del canal de Na+ se debe a su eficacia para disminuir la concentración de glutamato extracelular durante la isquemia, inhibiendo la liberación de este neurotransmisor aminoacídico excitotóxico. Los estudios han demostrado que, a diferencia de los antagonistas del receptor de glutamato, los bloqueadores del canal de Na+ evitan el daño hipóxico a la sustancia blanca de los mamíferos (Stys et al., J. Neurasci. 12:430-439 (1992)). De esta manera, pueden ofrecer ventajas para tratar ciertos tipos de apoplejías o traumatismos neuronales donde el daño a los conductos de la sustancia blanca es notable.

Otro ejemplo de uso clínico de un bloqueador del canal de Na+ es riluzol. Se ha demostrado que este fármaco prolonga la supervivencia en un subconjunto de pacientes con ELA (Bensimm et al., New Engl. J. Med. 330:585-591 (1994)) y, posteriormente, ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento de ELA. Además de los usos clínicos mencionados anteriormente, carbamazepina, lidocaína y fenitoína se usan ocasionalmente para tratar el dolor neuropático, tal como el producido por neuralgia trigeminal, neuropatía diabética y otras formas de daño nervioso (Taylor y Meldrum, Trends Pharmacol. Sci. 16:309-316 (1995)), y carbamazepina y lamotrigina se han usado para el tratamiento de depresión maníaca (Denicott et al., J. Clin. Psychiatry 55: 70-76 (1994)). Adicionalmente, en base a las numerosas similitudes entre el dolor crónico y tinitus, (Moller, A. R. Am. J. Otol. 18: 577-585 (1997); Tonndorf, J. Hears. Res. 28: 271 -275 (1987)) se ha propuesto que el tinitus debería verse como una forma de sensación de dolor crónico (Simpson, J. J. y Davies, E. W. Tip. 20: 1218(1999)). De hecho, se ha demostrado que lignocaína y carbamazepina son eficaces para tratar tinitus (Majumdar, B. et al. Clin. Otolaryngol. 8: 175-180 (1983); Donaldson, I. Laryngol. Otol. 95: 947-951 (1981)).

10 Se ha establecido que hay al menos cinco o seis sitios en los canales de Na+ sensibles a tensión, que unen neurotoxinas específicamente (Catterall, W.A., Science 242:50-61 (1988)). Los estudios han puesto de manifiesto, adicionalmente, que los antiarrítmicos terapéuticos, anticonvulsivos y anestésicos locales cuyas acciones están mediadas por los canales de Na+, ejercen su acción interaccionando con el lado intracelular del canal de Na+ e inhibiendo

15 alostéricamente la interacción con el sitio del receptor de neurotoxina 2 (Catterall, W.A., Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 10:15-43 (1980)). Yukio et al. (Pestic. Sci., 47:103-113 (1996)) divulgan un compuesto de la siguiente Fórmula:

**(Ver fórmula)**

20 Los compuestos se divulgan como útiles como herbicidas. El documento FR 1477021 divulga un compuesto de la siguiente fórmula:

**(Ver fórmula)**

Este compuesto se incluye entre los materiales fotográficos. El documento FR 1536093 divulga un compuesto de la siguiente fórmula:

**(Ver fórmula)**

Este compuesto se usa como un intermedio colorante. La Patente de Estados Unidos Nº 4.912.218 divulga un compuesto de la fórmula:

**(Ver fórmula)**

Este compuesto se usa para composiciones fotopolimerizables. El documento WO 9931088 divulga compuestos de la fórmula:

**(Ver fórmula)**

en la que X es O o S. Se indica que estos compuestos son útiles como inhibidores de la angiogénesis.

10 SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere al descubrimiento de que las piridinas, pirimidinas, pirazinas y triazinas sustituidas con arilo representadas por la Fórmula I son anticonvulsivos y actúan como bloqueadores de los canales de sodio (Na+).

15 Se divulga también el tratamiento de un trastorno sensible al bloqueo de los canales de sodio en un mamífero que padece un exceso de actividad de dichos canales administrando una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I como se divulga en el presente documento. La presente invención también se refiere a un compuesto de Fórmula I para su uso en el tratamiento del daño neuronal después de isquemia global y focal, y para el tratamiento o prevención de afecciones neurodegenerativas tales como esclerosis lateral amiotrófica (ELA), para el tratamiento de tinitus, como depresivos antimaníacos, como anestésicos locales, como antiarrítmicos, como anticonvulsivos y para el tratamiento o prevención de neuropatía diabética y para el tratamiento de dolor, incluyendo tanto dolor agudo como crónico y dolor de cabeza de tipo migraña.

25 Muchos de los compuestos útiles en la presente invención aún no se han presentado.

De esta manera, un aspecto de la presente invención se refiere a las piridinas, pirimidinas, pirazinas y triazinas sustituidas con arilo de Fórmula I. Otro aspecto de la presente invención se refiere a los compuestos de Fórmula I como bloqueadores de los canales de sodio.

5 También, un aspecto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica útil para tratar trastornos sensibles al bloqueo de los canales de ión sodio, que contienen una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I en una mezcla con uno o más vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables.

Las realizaciones y ventajas adicionales de la invención se expondrán en parte en la descripción que sigue, y en parte serán obvias a partir de la descripción, o pueden aprenderse de la práctica de la invención. Las realizaciones y ventajas de la invención se realizarán y obtendrán por medio de los elementos y combinaciones señalados particularmente en las reivindicaciones adjuntas.

Debe apreciarse que tanto la descripción general anterior como la siguiente descripción 15 detallada son únicamente ejemplares y explicativas y no son restrictivas de la invención, tal y como se reivindica.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención surge del descubrimiento de que las piridinas, pirimidinas, pirazinas y triazinas sustituidas con arilo de Fórmula I son anticonvulsivos y actúan como bloqueadores de los canales de Na+. En vista de este descubrimiento, los compuestos de Fórmula I son útiles para tratar trastornos sensibles al bloqueo de los canales de ión sodio.

Los compuestos útiles en este aspecto de la presente invención son piridinas, pirimidinas, pirazinas y triazinas sustituidas con arilo representadas por la Fórmula I:

**(Ver fórmula)**

o una sal, éster, amida o solvato farmacéuticamente aceptable de las mismas, en las que: Y es

o R7, con la condición de que cuando Y es R7, R1 sea aminocarbonilo;

**(Ver fórmula)**

A1, A2 y A3 son, independientemente, CR2 o N, con la condición de que A1, A2 y A3 no sean todos N al mismo tiempo;

R1 se selecciona entre el grupo constituido por alquilo opcionalmente sustituido con uno

o más de halógeno, haloalquilo (C1-6), hidroxialquilo (C1-6), aminoalquilo (C1-6), hidroxi, nitro, alquilo C1-6, alcoxi, y amino, amino, alquiltio, C(O)R8, SO2R8, OC(O)NH2, 2-imidazolinilo, 2imidazolilo, 3-pirazolilo, 5-isoxazolilo, y 3-(1,2,4)-triazolilo;

cada R2 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo o alquinilo, opcionalmente...

1. Un compuesto que tiene la Fórmula I:

**(Ver fórmula)**

o una sal, éster, amida o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: Y es

o R7, con la condición de que cuando Y es R7, R1 sea aminocarbonilo; A1, A2 y A3 son, independientemente, CR2 o N, con la condición de que A1, A2 y A3 no

**(Ver fórmula)**

10 sean todos N al mismo tiempo; R1 se selecciona entre el grupo constituido por alquilo opcionalmente sustituido con uno

o más de halógeno, haloalquilo (C1-6), hidroxialquilo (C1-6), aminoalquilo (C1-6), hidroxi, nitro, alquilo C1-6, alcoxi, y amino, amino, alquiltio, C(O)R8, SO2R8, OC(O)NH2, 2-imidazolinilo, 2imidazolilo, 3-pirazolilo, 5-isoxazolilo, y 3-(1,2,4)-triazolilo;

15 cada R2 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, haloalquilo (C1-6), hidroxialquilo (C1-6), aminoalquilo (C1-6), hidroxi, nitro, alquilo C1-6, alcoxi, y amino, halógeno, hidroxi, cicloalquilo, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino,

20 arilcarbonilamino, y aralquilcarbonilamino; R3, R4, R5, y R6 se seleccionan, independientemente, entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxi, nitro, amino, ciano, amida, carboxialquilo, alcoxialquilo, ureido, acilamino, tiol, aciloxi, azido, alcoxi, carboxi, carbonilamido y alquiltio;

25 R7 es alquilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, haloalquilo (C1-6), hidroxialquilo (C1-6), aminoalquilo (C1-6), hidroxi, nitro, alquilo C1-6, alcoxi, y amino;

R8 se selecciona entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, OR9, amino, alquilamino, dialquilamino, alquenilamino, dialquilaminoalquenilo, dialquilaminoalquilamino, dialquilaminoalquenilamino, alquilaminoalquenilamino, hidroxiaminoalquenilamino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilamino, heterocicloalquilamino, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, y arilalquilamino, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno

o más de halógeno, haloalquilo (C1-6), hidroxialquilo (C1-6), aminoalquilo (C1-6), hidroxi, nitro, alquilo C1-6, alcoxi, y amino, con la condición de que R8 no sea OR9 cuando R1 es SO2R8; en la 5 que

R9 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, haloalquilo (C1-6), hidroxialquilo (C1-6), aminoalquilo (C16), hidroxi, nitro, alquilo C1-6, alcoxi, y amino, y un metal alcalino; y

X es uno de O, S, NH, o CH2 cuando Y es distinto de R7; o

10 X es uno de O, S, NH, CH2 o está ausente cuando Y es R7; con las condiciones de que: 1) R2 no es metoxi si R5 es trifluorometilo, R6 es H, X es O y R1 es SO2CH2Ph 2) R2noesNH2siR1esmetiltio,XesOydosdeA1,A2yA3sonN; 3) R2 no es metilo si R1 es SO2R8, en la que R8 es metilfenilo, R3 y R4 son metoxi, X es S y dosdeA1,A2yA3sonN;o 4) R2noesCCI3siR1esCCI3,XesSydosdeA1,A2yA3sonN; 5) R1yR2nosonambosNH2siXesOoSydosdeA1,A2yA3sonN;o 6) el compuesto de Fórmula I no es N-[4-amino-6-(4-fenoxifenil)-1,3,5-triazin-2il]acetamida.

2. Un compuesto que tiene la Fórmula II:

**(Ver fórmula)**

o una sal, éster, amida o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: A1, A2 y A3 son, independientemente, CR2 o N, con la condición de que A1, A2 y A3 no sean todos N al mismo tiempo; R1 se selecciona entre el grupo constituido por alquilo opcionalmente sustituido con uno

o más de halógeno, haloalquilo (C1-6), hidroxialquilo (C1-6), aminoalquilo (C1-6), hidroxi, nitro, alquilo C1-6, alcoxi, y amino, amino, alquiltio, C(O)R8, SO2R8, OC(O)NH2, 2-imidazolinilo, 2imidazolilo, 3-pirazolilo, 5-isoxazolilo, y 3-(1,2,4)-triazolilo; cada R2 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, haloalquilo (C1-6), hidroxialquilo (C1-6), aminoalquilo (C1-6), hidroxi, nitro, alquilo C1-6, alcoxi, y amino, halógeno, hidroxi, cicloalquilo, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, y aralquilcarbonilamino;

R3, R4, R5, y R6 se seleccionan, independientemente, entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxi, nitro, amino, ciano, amida, carboxialquilo, alcoxialquilo, ureido, acilamino, tiol, aciloxi, azido, alcoxi, carboxi, carbonilamido y alquiltio; y

R8 se selecciona entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, OR9, amino, alquilamino, dialquilamino, alquenilamino, dialquilaminoalquenilo, dialquilaminoalquilamino, dialquilaminoalquenilamino, alquilaminoalquenilamino, hidroxiaminoalquenilamino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilamino, heterocicloalquilamino, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, y arilalquilamino, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno

o más de halógeno, haloalquilo (C1-6), hidroxialquilo (C1-6), aminoalquilo (C1-6), hidroxi, nitro, alquilo C1-6, alcoxi, y amino, con la condición de que R8 no sea OR9 cuando R1 es SO2R8; en la que

R9 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, haloalquilo (C1-6), hidroxialquilo (C1-6), aminoalquilo (C16), hidroxi, nitro, alquilo C1-6, alcoxi, y amino, y un metal alcalino; y

X es uno de O, S, NH, o CH2; con las condiciones de que: 1) R2 no es metoxi si R5 es trifluorometilo, R6 es H, X es O y R1 es SO2CH2Ph; 2) R2noesNH2siR1esmetiltio,XesOydosdeA1,A2yA3sonN; 3) R2 no es metilo si R1 es SO2R8, en la que R8 es metilfenilo, R3 y R4 son metoxi, X es S y dos de A1, A2 yA3 sonN; 4) R2noesCCI3siR1esCCI3,XesSydosdeA1,A2yA3sonN; 5) R1yR2nosonambosNH2siXesOoSydosdeA1,A2yA3sonN;o 6) el compuesto de Fórmula II no es N-[4-amino-6-(4-fenoxifenil)-1,3,5-triazin-2il]acetamida.

3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R1 se selecciona entre el grupo constituido por un alquilo opcionalmente sustituido con halógeno o hidroxi, C(O)R8, SO2R8, 2imidazolinilo, 2-imidazolilo, 3-pirazolilo, y 5-isoxazolilo, en la que R8 es como se ha definido en la reivindicación 2, con la condición de que R8 no sea OR9 cuando R1 es SO2R8.

4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que R8 se selecciona entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, OR9, amino, alquilamino, dialquilamino, alquenilamino, dialquilaminoalquenilo, dialquilaminoalquilamino, y heterocicloalquilamino, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más de halógeno, haloalquilo (C1-6),

5 hidroxialquilo (C1-6), aminoalquilo (C1-6), hidroxi, nitro, alquilo C1-6, alcoxi, y amino, y en la que R9 es como se ha definido en la reivindicación 2.

5. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R2 es hidrógeno, X es O o S y R1 es

aminocarbonilo. 10

6. El compuesto de la reivindicación 2, que tiene la Fórmula III:

**(Ver fórmula)**

o una sal, éster, amida o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que;

A1-A3; R2-Rb, R8 y X son como se han definido en la reivindicación 2. 15

7. El compuesto de la reivindicación 2 o la reivindicación 6, en el que R2 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, aminoalquilo, amino, hidroxialquilo, alcoxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, y aralquilcarbonilamino.

8. El compuesto de la reivindicación 6, en el que R8 se selecciona entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, OR9, amino, alquilamino, dialquilamino, alquenilamino, dialquilaminoalquenilo, dialquilaminoalquilamino, y heterocicloalquilamino, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más de halógeno, haloalquilo (C1-6), hidroxialquilo (C1-6), aminoalquilo (C1-6), hidroxi, nitro, alquilo C1-6, alcoxi, y amino, con la condición de que R8 no sea OR9 cuando R1 es SO2R8, y en el que R9 es como se ha definido en la reivindicación 2.

9. El compuesto de la reivindicación 6, en el que XesO; cada A1, A2 y A3 es CR2; o A1 es N y A2 y A3 son CR2; o A3 es N y A1 y A2 son CR2; o A2

es N yA1 yA3 son CR2;o A1 yA3 son N yA2 esCR2; en elque R2 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alcoxi, aminoalquilo, y aminocarbonilo; R3 y R4 son ambos hidrógeno; 5 R5 y R6 se seleccionan, independientemente, entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, halógeno, haloalquilo, y nitro; y R8 es amino.

10. El compuesto de la reivindicación 2 ó 6, en el que A2 es CR2, en el que R2 es distinto de 10 HycadaA1yA3esCH.

11. El compuesto de la reivindicación 2 ó 6, en el que A1 es N, A2 es CR2, en el que R2 es distinto de H y A3 es CH.

12. El compuesto de la reivindicación 2 ó 6, en el que A3 es N, A2 es CR2, en el que R2 es distinto de H y A1 es CH.

13. El compuesto de la reivindicación 2 ó 6, en el que A2 es N, A1 es CR2, en el que R2 es

distinto de H, y A3 es CH. 20

14. El compuesto de la reivindicación 2, que tiene la Fórmula IV:

**(Ver fórmula)**

o una sal, éster, amida o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; en el que: 25 A1-A3, R2-R6 y X son como se ha definido en la reivindicación 2 y

R8 se selecciona entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alquenilamino, dialquilaminoalquenilo, dialquilaminoalquilamino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilamino, heterocicloalquilamino, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, y arilalquilamino, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más de halógeno, haloalquilo (C1-6), hidroxialquilo (C1-6), aminoalquilo (C16), hidroxi, nitro, alquilo C1-6, alcoxi, y amino.

15. El compuesto de la reivindicación 14, en el que cada A1, A2 y A3 es CR2; o A1, es N y A2 yA3 son CR2; o A3 es N yA1 yA2 son CR2; o A2 es N y A1 yA3 son CR2; o A1 yA3 son N yA2 es CR2, y R2 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, aminoalquilo, amino, hidroxialquilo, alcoxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, y aralquilcarbonilamino.

16. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 2, 6 ó 14, en el que R3, R4, R5, y R6 se seleccionan, independientemente, entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxi, nitro, amino, y ciano.

17. El compuesto de la reivindicación 16, en el que R3 y R4 son ambos hidrógeno y R5 y R6 se seleccionan, independientemente, entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, halógeno, haloalquilo, y nitro.

18. El compuesto de la reivindicación 14, en el que R8 se selecciona entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alquenilamino, dialquilaminoalquenilo, y heterocicloalquilamino, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más de halógeno, haloalquilo (C1-6), hidroxialquilo (C1-6), aminoalquilo (C16), hidroxi, nitro, alquilo C1-6, alcoxi, y amino.

19. Un compuesto, en el que dicho compuesto es: 4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidin-2-carboxamida; 4-[4-(4-nitrofenoxi)fenil]pirimidin-2-carboxamida; 4-[4-(4-metoxifenoxi)fenil]pirimidin-2-carboxamida; 4-[4-(4-trifluorometilfenoxi)fenil]pirimidin-2-carboxamida; 4-[4-(3-cloro-2-cianofenoxi)fenil]pirimidin-2-carboxamida; 4-[4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)fenil]pirimidin-2-carboxamida; 4-[4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]pirimidin-2-carboxamida; 4-[4-(2-cloro-4-fluorofenoxi)fenil]pirimidin-2-carboxamida; 1-[4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidin-2-il]-etanona; 2-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidin-4-carboxamida; 2-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-4-metilpirimidina; 2-metil-4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidina;

ácido 4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidin-2-carboxílico; sal sódica del ácido 4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidin-2-carboxílico; metilamida del ácido 4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidin-2-carboxílico; dimetilamida del ácido 4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidin-2-carboxílico; terc-butilamida del ácido 4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidin-2-carboxílico; 2-[4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)fenil]pirimidin-4-carboxamida; ácido 2-[4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)fenil]pirimidin-4-carboxílico; dimetilamida del ácido 2-(4-fenoxifenil)-6-(dimetilamino)pirimidin-4-carboxílico; 2-hidroxietilamida del ácido 4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidin-2-carboxílico; hidroximetilenamida del ácido 4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidin-2-carboxílico; 2-(2-hidroxiprop-2-il)-4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidina; 2-morfolin-4-il-etil amida del ácido 4-[4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]pirimidin-2-carboxílico; 2-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-pirimidina; 2-(3-pirazolil)-4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidina; 2-(5-isoxazolil)-4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidina; 2-(1-metil-3-pirazolil)-4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidina; metilamida del ácido 2-[4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)fenil]pirimidin-4-carboxílico; 3-dimetilamino-1-{4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil}pirimidin-2-il]propenona; 2-tiometil-4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidina; 2-metanosulfonil-4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidina; 2-[4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)fenil]-4-metil-pirimidina; 4-[4-(4-fluorofenoxi)-3-fluorofenil]pirimidin-2-carboxamida; 2-[4-(4-fluorofenoxi)-3-fluorofenil]pirimidina-4-carboxamida; 2-metil-6-(4-fenoxifenil)piridina; 6-(4-fenoxifenil)piridin-2-carboxamida; 2-metil-6-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]piridina; ácido 6-(4-fenoxifenil)piridin-2-carboxílico; metilamida del ácido 6-(4-fenoxifenil)piridin-2-carboxílico; 6-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]piridin-2-carboxamida; 6-[4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]piridin-2-carboxamida; 6-[4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)fenil]piridin-2-carboxamida; 6-[4-(4-fluorofenoxi)-3-fluorofenil]piridin-2-carboxamida; 6-[4-(4-trifluorometilfenoxi)fenil]piridin-2-carboxamida; 6-(4-fenoxifenil)pirazin-2-carboxamida; 3,5-diamino-6-(4-fenoxifenil)pirazin-2-carboxamida; o

2-[4-(4-nitrofenoxi)fenil]-4-metil-[1,3,5]-triazina,

o su sal, éster, amida o solvato farmacéuticamente aceptable.

20. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es: N-piperidiniletilamida del ácido 6-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]piridin-2-carboxílico; 6-(4-terc-butilfenil)piridin-2-carboxamida; 6-(4-n-butilfenil)piridin-2-carboxamida; 6-(4-/-propilfenil)piridin-2-carboxamida; 6-(4-tiometilfenil)piridin-2-carboxamida; 6-(4-etoxifenil)piridin-2-carboxamida; o 6-(4-metoxifenil)piridin-2-carboxamida,

o su sal, éster, amida o solvato farmacéuticamente aceptable.

21. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la Fórmula V:

**(Ver fórmula)**

o una sal, éster, amida o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que; A1-A3, R2-R4, y R7 son como se ha definido en la reivindicación 1; y X es uno de O, S, NH, CH2

o está ausente. 20

22. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 2, 6 ó 21, en el que cada A1, A2 y A3 es CR2; o A1 es N y A2 y A3 son CR2; o A3 es N y A1 y A2 son CR2; o A2 es N y A1 y A3 son CR2; o A1 yA3 son N yA2 es CR2.

23. El compuesto de la reivindicación 21, en el que R7 es un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, hidroxi, nitro, amino, ciano y alcoxi.

24. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 7, 15 y 21, en el que R2 se

selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alcoxi, aminoalquilo y 30 aminocarbonilo.

25. El compuesto de la reivindicación 21, en el que R3 y R4 se seleccionan, independientemente, entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxi, nitro, amino, y ciano.

5 26. El compuesto de la reivindicación 25, en el que R3 y R4 son ambos hidrógeno.

27. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 2, 6, 14 ó 21, en el que X es O o

S.

28. El compuesto de la reivindicación 27, en el que X es O.

29. El compuesto de la reivindicación 21, en el que dicho compuesto es 6-[(4trifluorometoxi)fenil]piridin-2-carboxamida o una sal, éster, amida o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

30. Una composición farmacéutica, que comprende el compuesto de fórmula:

**(Ver fórmula)**

o una sal, éster, amida o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: Y es

o R7, con la condición de que cuando Y es R7, R1 sea aminocarbonilo; A1, A2 y A3 son, independientemente, CR2 o N, con la condición de que A1, A2 y A3 no sean todos N al mismo tiempo; R1 se selecciona entre el grupo constituido por alquilo opcionalmente sustituido con uno

**(Ver fórmula)**

20 o más de halógeno, haloalquilo (C1-6), hidroxialquilo (C1-6), aminoalquilo (C1-6), hidroxi, nitro, alquilo C1-6, alcoxi, y amino, amino, alquiltio, C(O)R8, SO2R8, OC(O)NH2, 2-imidazolinilo, 2imidazolilo, 3-pirazolilo, 5-isoxazolilo, y 3-(1,2,4)-triazolilo;

cada R2 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo o

alquinilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, haloalquilo (C1-6), hidroxialquilo (C1-6), aminoalquilo (C1-6), hidroxi, nitro, alquilo C1-6, alcoxi, y amino, halógeno, hidroxi, cicloalquilo, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, y aralquilcarbonilamino;

R3, R4, R5, y R6 se seleccionan, independientemente, entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxi, nitro, amino, ciano, amida, carboxialquilo, alcoxialquilo, ureido, acilamino, tiol, aciloxi, azido, alcoxi, carboxi, carbonilamido y alquiltiol;

R7 es alquilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, haloalquilo (C1-6), hidroxialquilo (C1-6), aminoalquilo (C1-6), hidroxi, nitro, alquilo C1-6, alcoxi, y amino;

R8 se selecciona entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, OR9, amino, alquilamino, dialquilamino, alquenilamino, dialquilaminoalquenilo, dialquilaminoalquilamino, dialquilaminoalquenilamino, alquilaminoalquenilamino, hidroxiaminoalquenilamino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilamino, heterocicloalquilamino, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, y arilalquilamino, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno

o más de halógeno, haloalquilo (C1-6), hidroxialquilo (C1-6), aminoalquilo (C1-6), hidroxi, nitro, alquilo C1-6, alcoxi, y amino, con la condición de que R8 no sea OR9 cuando R1 es SO2R8; en el que

R9 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, haloalquilo (C1-6), hidroxialquilo (C1-6), aminoalquilo (C16), hidroxi, nitro, alquilo C1-6, alcoxi, y amino, y un metal alcalino; y

X es uno de O, S, NH, o CH2 cuando Y es distinto de R7;

X es uno de O, S, NH, CH2 o está ausente cuando Y es R7; y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable; con las condiciones de que:

R1 yR2 no sean ambosNH2 si X esO oS ydosde A1, A2 yA3 son N; o el compuesto de Fórmula I no sea N-[4-amino-6-(4-fenoxifenil)-1,3,5-triazin-2il]acetamida.

31. Uso de un compuesto como se ha definido en la reivindicación 30 en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno sensible al bloqueo de los canales de sodio.

32. Uso de un compuesto como se ha definido en la reivindicación 30 en la fabricación de un medicamento para tratar, prevenir o mejorar la pérdida neuronal después de isquemia global

y focal; tratar, prevenir o mejorar afecciones neurodegenerativas; tratar, prevenir o mejorar dolor; tratar, prevenir o mejorar tinitus; tratar, prevenir o mejorar depresión maníaca; proporcionar anestesia local; o tratar arritmias, o tratar convulsiones.

33. El uso de la reivindicación 32, en el que el medicamento es para tratar, prevenir o mejorar el dolor y dicho dolor es uno de dolor neuropático, dolor quirúrgico o dolor crónico.

34. Uso de un compuesto como se ha definido en la reivindicación 30 en la fabricación de

un medicamento para aliviar o prevenir la actividad de una enfermedad de aparición repentina 10

35. La composición de la reivindicación 30, o el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 31 a 34, en el que el compuesto es el reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1-29.

36. El compuesto de la reivindicación 2, en el que dicho compuesto es 2-[4-(4-cloro-2fluorofenoxi)fenil]pirimidin-4-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.