PROCEDIMIENTO DE OBTENCION DE GALIO-68 Y USO DEL MISMO Y DISPOSITIVO PARA LLEVAR A CABO DICHO PROCEDIMIENTO.

Un procedimiento para la obtención de 68Ga poniendo en contacto el eluido de un generador de 68Ge/68Ga con un intercambiador de aniones que comprende HCO3- como contraiones y eluyendo el 68Ga de dicho intercambiador de aniones

Procedimiento de obtención de galio-68 y uso del mismo y dispositivo para llevar a cabo dicho procedimiento.

La presente invención versa acerca de un procedimiento para la obtención de ⁶⁸Ga de un generador de ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga y de un procedimiento para producir complejos radiomarcados con ⁶⁸Ga usando el ⁶⁸Ga obtenido. La invención versa además acerca de un kit que podría usarse para obtener ⁶⁸Ga y de un kit que podría usarse para la producción de complejos radiomarcados con ⁶⁸Ga.

La formación de imágenes mediante PET es una técnica de formación de imágenes por tomográfica nuclear que utiliza moléculas radiactivas trazadoras que emiten positrones. Cuando un positrón encuentra un electrón, ambos son destruidos y el resultado es una liberación de energía en forma de rayos gamma, que es detectada por el escáner de PET. Al emplear sustancias naturales que son utilizadas por el cuerpo como moléculas trazadoras, la PET no proporciona únicamente información acerca de las estructuras en el cuerpo sino que también proporciona información acerca de la función fisiológica del cuerpo o de ciertas áreas en el mismo. Una molécula trazadora común es, por ejemplo, 2-fluoro-2-deoxi-D-glucosa (FDG), que es similar a la glucosa que se da de forma natural, con la adición de un átomo de ¹⁸F. La radiación gamma producida por dicho flúor que emite positrones es detectada por el escáner de PET y muestra el metabolismo de la FDG en ciertas áreas o tejidos del cuerpo, por ejemplo, en el cerebro o en el corazón. La elección de la molécula trazadora depende de qué va a ser escaneado. En general, se escoge un trazador que se acumulará en el área de interés, o que será captado de forma selectiva por un cierto tipo de tejido, por ejemplo células cancerosas. El escaneo consiste bien en una serie dinámica de imágenes o bien de una imagen estática obtenida después de un intervalo durante el que la molécula radiactiva trazadora entra en el proceso bioquímico de interés. El escáner detecta la distribución espacial y temporal de la molécula trazadora. La PET también es un procedimiento cuantitativo de formación de imágenes que permite la medición de concentraciones regionales de la molécula radiactiva trazadora.

Los radionucleótidos utilizados habitualmente en los trazadores de PET son ¹¹C, ¹⁸F, ¹⁵O, ¹³N o ⁷⁶Br. Recientemente, se han producido nuevos trazadores de PET que están basados en complejos metálicos radiomarcados que comprenden un agente quelante bifuncional y un radiometal. Los agentes quelantes bifuncionales son agentes quelantes que se coordinan con un ión metálico y están enlazados a un vector de cribado que se unirá a una ubicación diana en el cuerpo del paciente. Dicho vector de cribado puede ser un péptido que se une a un cierto receptor, asociado probablemente con una cierta área en el cuerpo o con una cierta enfermedad. Un vector de cribado también puede ser específico para oligonucleótidos, por ejemplo, un oncogén activado y dirigido de esta manera para una localización de tumores. La ventaja de dichos complejos es que se pueden marcar los agentes quelantes bifuncionales con una variedad de radiometales como, por ejemplo, ⁶⁸Ga, ²¹³Bi o ⁸⁶Y. De esta forma, se pueden adaptar los complejos radiomarcados con propiedades especiales para ciertas aplicaciones.

El ⁶⁸Ga es de interés especial para la producción de complejos metálicos radiomarcados con Ga utilizados como moléculas trazadoras en la formación de imágenes mediante PET. El ⁶⁸Ga se obtiene de un generador de ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga, lo que significa que no se requiere un ciclotrón. El ⁶⁸Ga se desintegra hasta un 89% mediante emisión de positrones de 2,92 MeV y su vida media de 68 min es suficiente como para seguir muchos procesos bioquímicos in vivo sin radiación innecesaria. Con su estado de oxidación de +III, el ⁶⁸Ga forma complejos estables con diversos tipos de agentes quelantes y se han utilizado trazadores de ⁶⁸Ga para una formación de imágenes cerebrales, renales, óseas, acúmulos de sangre, pulmonares y tumorales.

Sin embargo, el uso de ⁶⁸Ga obtenido de un generador de ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga para la producción de complejos metálicos radiomarcados con ⁶⁸Ga utilizados como moléculas trazadoras de PET puede causar problemas. El eluido de ⁶⁸Ga de un generador de ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga contiene a menudo ⁶⁸Ge que lleva a una baja pureza de radionucleido de complejos metálicos radiomarcados con ⁶⁸Ga producidos del eluido de ⁶⁸Ga. Además, el eluido también contiene lo que se denomina pseudovehículos, es decir, otros cationes metálicos como Fe³⁺, Al³⁺, Cu²⁺, Zn²⁺ e In³⁺, que compiten con ⁶⁸Ga³⁺ en la subsiguiente reacción de formación de complejos y finalmente disminuyen la actividad específica. Una desventaja adicional es, que el eluido de ⁶⁸Ga de un generador de ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga tiene una concentración reducida de ⁶⁸Ga, es decir, en la gama picomolar a nanomolar. Como consecuencia, la cantidad de agente quelante en una reacción subsiguiente de radiomarcado con ⁶⁸Ga tiene que ser elevada para que la reacción tenga lugar, lo que, a su vez, lleva a una actividad específica reducida. Una gran cantidad de agente quelante es especialmente problemática cuando se producen trazadores de PET radiomarcados con ⁶⁸Ga que comprenden un agente quelante funcional, es decir, un agente quelante enlazado a un vector de cribado, dado que el paciente recibirá una gran cantidad desfavorable de estos trazadores.

J. Schuhmacher et al. Int. J. appl. Radiat. Isotopes 32, 1981, 31-36 describen el uso de un intercambiador de aniones Bio-Rad AG 1 × 8 para tratar el eluido de ⁶⁸Ga en HCl 4,5 N obtenido de un generador de ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga para reducir la cantidad de ⁶⁸Ge presente en el eluido. Se utilizaron 4 mL de agua para eluir el intercambiador de aniones. Una desventaja de este procedimiento es el gran volumen de agua, que es necesario para eluir el ⁶⁸Ga del intercambiador de aniones. Para utilizar este eluido para la producción de trazadores de PET radiomarcados con ⁶⁸Ga que comprenden un agente quelante bifuncional, el eluido necesita ser concentrado adicionalmente, por ejemplo, mediante evaporación, que a su vez lleva a una reducción de la actividad de ⁶⁸Ga debido a la corta media vida de este radionucleido. El documento US 6.071.490 describe ciertos quelatos de ⁶⁸Ga y procedimientos para prepararlos. El documento WO 03/059397 describe un procedimiento y composiciones para marcar un agente de cribado con ⁶⁸Ga.

Existe la necesidad de un procedimiento para obtener ⁶⁸Ga de un generador de ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga de forma que se pueda utilizar el ⁶⁸Ga para la producción de complejos metálicos radiomarcados con ⁶⁸Ga, especialmente para la producción de trazadores de PET radiomarcados con ⁶⁸Ga que comprenden un agente quelante bifuncional con una radiactividad específica elevada.

Se ha descubierto ahora que el uso de intercambiadores de aniones que comprenden HCO₃^- como contraiones es particularmente adecuado para la purificación y la concentración de ⁶⁸Ga de un generador de ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga. No solo se podría reducir la cantidad de ⁶⁸Ge presente en el eluido sino que también se podría reducir la cantidad de pseudovehículos. Además, se podría aumentar la concentración de ⁶⁸Ga³⁺ hasta un nivel nanomolar a micromolar. Por lo tanto, fue posible reducir la cantidad de agente quelante en una subsiguiente reacción de formación de complejos, que aumentó de forma considerable la radiactividad específica. Este resultado es importante para la producción de trazadores de PET radiomarcados con ⁶⁸Ga que comprenden un agente quelante bifuncional; es decir, un agente quelante enlazado a un vector de cribado, dado que el aumento de la radiactividad específica permite la reducción en la cantidad de dicho trazadores cuando son utilizados en un paciente.

Por lo tanto, la invención proporciona un procedimiento para obtener ⁶⁸Ga al poner en contacto el eluido de un generador de ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga con un intercambiador de...

1. Un procedimiento para la obtención de ⁶⁸Ga poniendo en contacto el eluido de un generador de ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga con un intercambiador de aniones que comprende HCO₃^- como contraiones y eluyendo el ⁶⁸Ga de dicho intercambiador de aniones.

2. El procedimiento conforme a la reivindicación 1 en el que el generador de ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga comprende una columna que comprende dióxido de titanio.

3. El procedimiento conforme a la reivindicación 1 en el que se usa HCl de 0,05 a 5 M para eluir ⁶⁸Ga del generador de ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga.

4. El procedimiento conforme a la reivindicación 2 en el que se usa HCl de 0,05 a 0,1 M para eluir ⁶⁸Ga del generador de ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga.

5. El procedimiento conforme a las reivindicaciones 1 a 4 en el que se usa agua para eluir ⁶⁸Ga del intercambiador de aniones.

6. El procedimiento conforme a las reivindicaciones 1 a 5 en el que el intercambiador de aniones es un intercambiador de aniones fuerte que comprende grupos funcionales de aminas cuaternarias.

7. El procedimiento conforme a las reivindicaciones 1 a 6 en el que el intercambiador de aniones es una resina intercambiadora de aniones fuerte basada en poliestireno-divinilbenceno.

8. El procedimiento conforme a las reivindicaciones 1 a 7 que comprende el paso adicional de producir un complejo radiomarcado con ⁶⁸Ga haciendo reaccionar el ⁶⁸Ga así obtenido con un agente quelante.

9. El procedimiento conforme a la reivindicación 8 en el que el agente quelante es un agente quelante macrocíclico.

10. El procedimiento conforme a las reivindicaciones 8 a 9 en el que el agente quelante comprende átomos donadores, preferentemente O y N.

11. El procedimiento conforme a las reivindicaciones 8 a 10 en el que el agente quelante es un agente quelante bifuncional.

12. El procedimiento conforme a la reivindicación 11 en el que el agente quelante es un agente quelante bifuncional que comprende un vector de cribado seleccionado del grupo constituido por proteínas, glucoproteínas, lipoproteínas, polipéptidos, glucopolipéptidos, lipopolipéptidos, péptidos, glucopéptidos, lipopéptidos, hidratos de carbono, ácidos nucleicos, oligonucleótidos o una parte, un fragmento, un derivado o un complejo de los compuestos recién mencionados y moléculas orgánicas pequeñas.

13. El procedimiento conforme a las reivindicaciones 8 a 12 en el que la reacción se lleva a cabo usando activación mediante microondas.

14. El procedimiento conforme a las reivindicaciones 8 a 13 para la producción de trazadores de PET radiomarcados con ⁶⁸Ga.

15. Un kit para la preparación de ⁶⁸Ga de un generador de ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga, que comprende una columna generadora y una segunda columna que comprende un intercambiador de iones que comprende HCO₃^- como contraiones.

16. El kit conforme a la reivindicación 15 que comprende además medios para acoplar en serie las columnas.

17. El kit conforme a las reivindicaciones 15 a 16 que comprende además HCl acuoso para eluir el ⁶⁸Ga de la columna generadora y/o agua para eluir el ⁶⁸Ga de la columna intercambiadora de aniones, manteniéndose preferentemente el HCl y el agua de forma aséptica y en un recipiente herméticamente sellado.

18. El kit conforme a las reivindicaciones 15 a 17 que además comprende un agente quelante, preferentemente un agente quelante bifuncional.

19. El uso de un kit conforme a la reivindicación 18 para la producción de trazadores de PET radiomarcados con ⁶⁸Ga.