PROCEDIMIENTO DE OBTENCION DE GALIO-68 Y USO DEL MISMO Y DISPOSITIVO PARA LLEVAR A CABO DICHO PROCEDIMIENTO.

Un procedimiento para la obtención de 68Ga poniendo en contacto el eluido de un generador de 68Ge/68Ga con un intercambiador de aniones que comprende HCO3- como contraiones y eluyendo el 68Ga de dicho intercambiador de aniones

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/GB2004/001548.

Solicitante: GE HEALTHCARE LIMITED.

Nacionalidad solicitante: Reino Unido.

Dirección: AMERSHAM PLACE,LITTLE CHALFONT BUCKINGHAMSHIR.

Inventor/es: VELIKYAN,IRINA,UPPSALA IMANET AB, LANGSTROM,BENGT,UPPSALA IMANET AB, BEYER,GERD J.,CUCLOTRON UNITE.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 18 de Noviembre de 2009.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K51/08Z
  • A61K51/12T
  • C22B3/00D4
  • C22B58/00 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C22 METALURGIA; ALEACIONES FERROSAS O NO FERROSAS; TRATAMIENTO DE ALEACIONES O METALES NO FERROSOS.C22B PRODUCCION O AFINADO DE METALES (fabricación de polvos metálicos o sus suspensiones B22F 9/00; producción de metales por electrólisis o electroforesis  C25 ); PRETRATAMIENTO DE MATERIAS PRIMAS. › Obtención de galio o indio.
  • G21H5/02 SECCION G — FISICA.G21 FISICA NUCLEAR; TECNICA NUCLEAR.G21H OBTENCION DE ENERGIA A PARTIR DE FUENTES RADIACTIVAS; APLICACIONES DE LA RADIACION DE FUENTES RADIACTIVAS NO PREVISTAS EN OTRO LUGAR; UTILIZACION DE LOS RAYOS COSMICOS (medición de la radiación nuclear o de rayos X G01T; reactores de fusión G21B; reactores nucleares G21C; lámparas con atmósfera gaseosa llevada a la luminiscencia por una radiación corpuscular exterior o por un material radioactivo asociado estructuralmente a la lámpara H01J 65/04, H01J 65/06). › G21H 5/00 Aplicación de radiaciones de fuentes radiactivas o disposiciones a este efecto no previstas en otro lugar. › como trazadores.

Clasificación PCT:

  • A61K51/12 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 51/00 Preparaciones que contienen sustancias radioactivas utilizadas para la terapia o para el examen in vivo. › caracterizadas por un aspecto físico particular, p. ej. emulsión, microcápsulas, liposomas.
  • B01D59/30 SECCION B — TECNICAS INDUSTRIALES DIVERSAS; TRANSPORTES.B01 PROCEDIMIENTOS O APARATOS FISICOS O QUIMICOS EN GENERAL.B01D SEPARACION (separación de sólidos por vía húmeda B03B, B03D, mesas o cribas neumáticas B03B, por vía seca B07; separación magnética o electrostática de materiales sólidos a partir de materiales sólidos o de fluidos, separación mediante campos eléctricos de alta tensión B03C; aparatos centrifugadores B04B;   aparato de vórtice   B04C; prensas en sí para exprimir los líquidos de las sustancias que los contienen B30B 9/02). › B01D 59/00 Separación de isótopos diferentes de un mismo elemento químico. › por cambio de iones.
  • C22B59/00 C22B […] › Obtención de los metales de las tierras raras.

Clasificación antigua:

  • A61K51/12 A61K 51/00 […] › caracterizadas por un aspecto físico particular, p. ej. emulsión, microcápsulas, liposomas.
  • B01D59/30 B01D 59/00 […] › por cambio de iones.
  • C22B59/00 C22B […] › Obtención de los metales de las tierras raras.

Fragmento de la descripción:

Procedimiento de obtención de galio-68 y uso del mismo y dispositivo para llevar a cabo dicho procedimiento.

La presente invención versa acerca de un procedimiento para la obtención de 68Ga de un generador de 68Ge/68Ga y de un procedimiento para producir complejos radiomarcados con 68Ga usando el 68Ga obtenido. La invención versa además acerca de un kit que podría usarse para obtener 68Ga y de un kit que podría usarse para la producción de complejos radiomarcados con 68Ga.

La formación de imágenes mediante PET es una técnica de formación de imágenes por tomográfica nuclear que utiliza moléculas radiactivas trazadoras que emiten positrones. Cuando un positrón encuentra un electrón, ambos son destruidos y el resultado es una liberación de energía en forma de rayos gamma, que es detectada por el escáner de PET. Al emplear sustancias naturales que son utilizadas por el cuerpo como moléculas trazadoras, la PET no proporciona únicamente información acerca de las estructuras en el cuerpo sino que también proporciona información acerca de la función fisiológica del cuerpo o de ciertas áreas en el mismo. Una molécula trazadora común es, por ejemplo, 2-fluoro-2-deoxi-D-glucosa (FDG), que es similar a la glucosa que se da de forma natural, con la adición de un átomo de 18F. La radiación gamma producida por dicho flúor que emite positrones es detectada por el escáner de PET y muestra el metabolismo de la FDG en ciertas áreas o tejidos del cuerpo, por ejemplo, en el cerebro o en el corazón. La elección de la molécula trazadora depende de qué va a ser escaneado. En general, se escoge un trazador que se acumulará en el área de interés, o que será captado de forma selectiva por un cierto tipo de tejido, por ejemplo células cancerosas. El escaneo consiste bien en una serie dinámica de imágenes o bien de una imagen estática obtenida después de un intervalo durante el que la molécula radiactiva trazadora entra en el proceso bioquímico de interés. El escáner detecta la distribución espacial y temporal de la molécula trazadora. La PET también es un procedimiento cuantitativo de formación de imágenes que permite la medición de concentraciones regionales de la molécula radiactiva trazadora.

Los radionucleótidos utilizados habitualmente en los trazadores de PET son 11C, 18F, 15O, 13N o 76Br. Recientemente, se han producido nuevos trazadores de PET que están basados en complejos metálicos radiomarcados que comprenden un agente quelante bifuncional y un radiometal. Los agentes quelantes bifuncionales son agentes quelantes que se coordinan con un ión metálico y están enlazados a un vector de cribado que se unirá a una ubicación diana en el cuerpo del paciente. Dicho vector de cribado puede ser un péptido que se une a un cierto receptor, asociado probablemente con una cierta área en el cuerpo o con una cierta enfermedad. Un vector de cribado también puede ser específico para oligonucleótidos, por ejemplo, un oncogén activado y dirigido de esta manera para una localización de tumores. La ventaja de dichos complejos es que se pueden marcar los agentes quelantes bifuncionales con una variedad de radiometales como, por ejemplo, 68Ga, 213Bi o 86Y. De esta forma, se pueden adaptar los complejos radiomarcados con propiedades especiales para ciertas aplicaciones.

El 68Ga es de interés especial para la producción de complejos metálicos radiomarcados con Ga utilizados como moléculas trazadoras en la formación de imágenes mediante PET. El 68Ga se obtiene de un generador de 68Ge/68Ga, lo que significa que no se requiere un ciclotrón. El 68Ga se desintegra hasta un 89% mediante emisión de positrones de 2,92 MeV y su vida media de 68 min es suficiente como para seguir muchos procesos bioquímicos in vivo sin radiación innecesaria. Con su estado de oxidación de +III, el 68Ga forma complejos estables con diversos tipos de agentes quelantes y se han utilizado trazadores de 68Ga para una formación de imágenes cerebrales, renales, óseas, acúmulos de sangre, pulmonares y tumorales.

Sin embargo, el uso de 68Ga obtenido de un generador de 68Ge/68Ga para la producción de complejos metálicos radiomarcados con 68Ga utilizados como moléculas trazadoras de PET puede causar problemas. El eluido de 68Ga de un generador de 68Ge/68Ga contiene a menudo 68Ge que lleva a una baja pureza de radionucleido de complejos metálicos radiomarcados con 68Ga producidos del eluido de 68Ga. Además, el eluido también contiene lo que se denomina pseudovehículos, es decir, otros cationes metálicos como Fe3+, Al3+, Cu2+, Zn2+ e In3+, que compiten con 68Ga3+ en la subsiguiente reacción de formación de complejos y finalmente disminuyen la actividad específica. Una desventaja adicional es, que el eluido de 68Ga de un generador de 68Ge/68Ga tiene una concentración reducida de 68Ga, es decir, en la gama picomolar a nanomolar. Como consecuencia, la cantidad de agente quelante en una reacción subsiguiente de radiomarcado con 68Ga tiene que ser elevada para que la reacción tenga lugar, lo que, a su vez, lleva a una actividad específica reducida. Una gran cantidad de agente quelante es especialmente problemática cuando se producen trazadores de PET radiomarcados con 68Ga que comprenden un agente quelante funcional, es decir, un agente quelante enlazado a un vector de cribado, dado que el paciente recibirá una gran cantidad desfavorable de estos trazadores.

J. Schuhmacher et al. Int. J. appl. Radiat. Isotopes 32, 1981, 31-36 describen el uso de un intercambiador de aniones Bio-Rad AG 1 × 8 para tratar el eluido de 68Ga en HCl 4,5 N obtenido de un generador de 68Ge/68Ga para reducir la cantidad de 68Ge presente en el eluido. Se utilizaron 4 mL de agua para eluir el intercambiador de aniones. Una desventaja de este procedimiento es el gran volumen de agua, que es necesario para eluir el 68Ga del intercambiador de aniones. Para utilizar este eluido para la producción de trazadores de PET radiomarcados con 68Ga que comprenden un agente quelante bifuncional, el eluido necesita ser concentrado adicionalmente, por ejemplo, mediante evaporación, que a su vez lleva a una reducción de la actividad de 68Ga debido a la corta media vida de este radionucleido. El documento US 6.071.490 describe ciertos quelatos de 68Ga y procedimientos para prepararlos. El documento WO 03/059397 describe un procedimiento y composiciones para marcar un agente de cribado con 68Ga.

Existe la necesidad de un procedimiento para obtener 68Ga de un generador de 68Ge/68Ga de forma que se pueda utilizar el 68Ga para la producción de complejos metálicos radiomarcados con 68Ga, especialmente para la producción de trazadores de PET radiomarcados con 68Ga que comprenden un agente quelante bifuncional con una radiactividad específica elevada.

Se ha descubierto ahora que el uso de intercambiadores de aniones que comprenden HCO3- como contraiones es particularmente adecuado para la purificación y la concentración de 68Ga de un generador de 68Ge/68Ga. No solo se podría reducir la cantidad de 68Ge presente en el eluido sino que también se podría reducir la cantidad de pseudovehículos. Además, se podría aumentar la concentración de 68Ga3+ hasta un nivel nanomolar a micromolar. Por lo tanto, fue posible reducir la cantidad de agente quelante en una subsiguiente reacción de formación de complejos, que aumentó de forma considerable la radiactividad específica. Este resultado es importante para la producción de trazadores de PET radiomarcados con 68Ga que comprenden un agente quelante bifuncional; es decir, un agente quelante enlazado a un vector de cribado, dado que el aumento de la radiactividad específica permite la reducción en la cantidad de dicho trazadores cuando son utilizados en un paciente.

Por lo tanto, la invención proporciona un procedimiento para obtener 68Ga al poner en contacto el eluido de un generador de 68Ge/68Ga con un intercambiador de aniones...

 


Reivindicaciones:

1. Un procedimiento para la obtención de 68Ga poniendo en contacto el eluido de un generador de 68Ge/68Ga con un intercambiador de aniones que comprende HCO3- como contraiones y eluyendo el 68Ga de dicho intercambiador de aniones.

2. El procedimiento conforme a la reivindicación 1 en el que el generador de 68Ge/68Ga comprende una columna que comprende dióxido de titanio.

3. El procedimiento conforme a la reivindicación 1 en el que se usa HCl de 0,05 a 5 M para eluir 68Ga del generador de 68Ge/68Ga.

4. El procedimiento conforme a la reivindicación 2 en el que se usa HCl de 0,05 a 0,1 M para eluir 68Ga del generador de 68Ge/68Ga.

5. El procedimiento conforme a las reivindicaciones 1 a 4 en el que se usa agua para eluir 68Ga del intercambiador de aniones.

6. El procedimiento conforme a las reivindicaciones 1 a 5 en el que el intercambiador de aniones es un intercambiador de aniones fuerte que comprende grupos funcionales de aminas cuaternarias.

7. El procedimiento conforme a las reivindicaciones 1 a 6 en el que el intercambiador de aniones es una resina intercambiadora de aniones fuerte basada en poliestireno-divinilbenceno.

8. El procedimiento conforme a las reivindicaciones 1 a 7 que comprende el paso adicional de producir un complejo radiomarcado con 68Ga haciendo reaccionar el 68Ga así obtenido con un agente quelante.

9. El procedimiento conforme a la reivindicación 8 en el que el agente quelante es un agente quelante macrocíclico.

10. El procedimiento conforme a las reivindicaciones 8 a 9 en el que el agente quelante comprende átomos donadores, preferentemente O y N.

11. El procedimiento conforme a las reivindicaciones 8 a 10 en el que el agente quelante es un agente quelante bifuncional.

12. El procedimiento conforme a la reivindicación 11 en el que el agente quelante es un agente quelante bifuncional que comprende un vector de cribado seleccionado del grupo constituido por proteínas, glucoproteínas, lipoproteínas, polipéptidos, glucopolipéptidos, lipopolipéptidos, péptidos, glucopéptidos, lipopéptidos, hidratos de carbono, ácidos nucleicos, oligonucleótidos o una parte, un fragmento, un derivado o un complejo de los compuestos recién mencionados y moléculas orgánicas pequeñas.

13. El procedimiento conforme a las reivindicaciones 8 a 12 en el que la reacción se lleva a cabo usando activación mediante microondas.

14. El procedimiento conforme a las reivindicaciones 8 a 13 para la producción de trazadores de PET radiomarcados con 68Ga.

15. Un kit para la preparación de 68Ga de un generador de 68Ge/68Ga, que comprende una columna generadora y una segunda columna que comprende un intercambiador de iones que comprende HCO3- como contraiones.

16. El kit conforme a la reivindicación 15 que comprende además medios para acoplar en serie las columnas.

17. El kit conforme a las reivindicaciones 15 a 16 que comprende además HCl acuoso para eluir el 68Ga de la columna generadora y/o agua para eluir el 68Ga de la columna intercambiadora de aniones, manteniéndose preferentemente el HCl y el agua de forma aséptica y en un recipiente herméticamente sellado.

18. El kit conforme a las reivindicaciones 15 a 17 que además comprende un agente quelante, preferentemente un agente quelante bifuncional.

19. El uso de un kit conforme a la reivindicación 18 para la producción de trazadores de PET radiomarcados con 68Ga.


 

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