Partícula radiomarcada para la utilización radiofarmacéutica interna,

tal como una nanopartícula o micropartícula, que comprende tanto radionúclidos emisores ß- adecuados para la terapia del cáncer como radionúclidos emisores ß+ adecuados para la formación de imágenes médicas nuclear

Activación y producción de partículas radiomarcadas.

Campo de la invención

La presente invención se refiere generalmente a la activación y la producción de partículas radiomarcadas para la utilización radiofarmacéutica interna.

Antecedentes de la invención

Actualmente se utilizan partículas radiomarcadas para dos aplicaciones radiofarmacéuticas principales: radioterapia interna y formación de imágenes médicas nuclear.

Como es bien conocido, las partículas radiomarcadas de este tipo están constituidas generalmente por radionúclidos combinados con materiales portadores. Sus dimensiones varían desde unos cuantos nanómetros hasta varios cientos de micrómetros y las partículas son generalmente de forma esférica. Por tanto, con frecuencia se denominan micropartículas, microesferas, nanopartículas, perlas o microcápsulas.

Se han desarrollado muchos tipos diferentes de nano- y micropartículas. El material portador puede basarse en polímeros, resinas poliméricas, albúmina, o materiales inorgánicos tales como por ejemplo vidrio. La elección del radionúclido depende de la utilización prevista de la partícula radiomarcada. Para radioterapia, el radionúclido debe presentar un espectro de radiación apropiado para tratar múltiples tumores de pequeños a grandes. Generalmente, se utilizan emisores ß-. Para la formación de imágenes médicas nuclear, el radionúclido debe ser un emisor ß+, de modo que puedan detectarse los rayos ? producidos por el proceso de aniquilación, para los fines de la formación de imágenes.

La preparación de micro- y nanopartículas radiomarcadas se ha descrito ampliamente en la bibliografía científica y de patentes. En la mayoría de los procedimientos, se preparan partículas que comprenden núclidos precursores estables combinados con material portador, y las partículas se activan posteriormente en un reactor nuclear mediante bombardeo con neutrones. En algunos procedimientos, en primer lugar se producen los radionúclidos, y entonces se forman las partículas combinando los radionúclidos con el material portador.

Una desventaja de estos procedimientos es que requieren un reactor nuclear para activar el núclido precursor para dar el radioisótopo adecuado para radioterapia o formación de imágenes.

El documento DE 10037439 describe un procedimiento para activar yodo, en el que se irradia yodo-127 mediante neutrones. Los neutrones de irradiación se generan mediante un material moderador, excitado mediante un neutrón emitido por el material berilio con irradiación mediante fotones producidos por un rayo láser que incide sobre un hilo de tántalo.

Los documentos JP 05-208919, JP 07-222804, WO86/03 124 y la patente US nº 5.342.283 describen la activación de microesferas, por ejemplo microesferas de vidrio, mediante irradiación de neutrones.

Objetivo de la invención

El objetivo de la presente invención consiste en proporcionar un modo alternativo de preparación de partículas radiomarcadas para utilización radiofarmacéutica. Este objetivo se consigue mediante un procedimiento según se reivindica en la reivindicación 1.

Sumario de la invención

Según un aspecto, la presente invención propone un procedimiento para activar partículas para utilización radiofarmacéutica interna, comprendiendo las partículas núclidos precursores que van a activarse. Según la invención, el procedimiento comprende:

dirigir un rayo láser de alta intensidad sobre unos medios de conversión para producir un campo de irradiación de fotones bremsstrahlung; e

irradiar las partículas que comprenden núclidos precursores en el campo de irradiación para activar los núclidos precursores, obteniéndose así partículas radiomarcadas.

Se apreciará que el presente procedimiento utiliza un láser para producir el campo de irradiación que inducirá las reacciones nucleares requeridas para activar los núclidos precursores. Esto elimina la necesidad de un reactor nuclear. La interacción del rayo láser de alta intensidad con los medios de conversión produce un campo de irradiación de alta energía de fotones. La utilización de un rayo láser para activar partículas tales como microesferas y nanopartículas en vez de un reactor nuclear demuestra ser extremadamente ventajoso, en cuanto a costes, tamaño, funcionamiento y mantenimiento. Los denominados láseres de sobremesa son muy compactos y son particularmente adecuados para su instalación en hospitales. Por tanto, el presente procedimiento puede implementarse fácilmente en hospitales u otros centros de tratamiento mediante radioterapia, sin depender de reactores nucleares alejados.

El campo de irradiación es un campo de fotones bremsstrahlung. Por tanto, los medios de conversión preferentemente incluyen un objetivo sólido, tal como por ejemplo una lámina metálica. Más preferentemente, los medios de conversión incluyen una primera parte de objetivo sobre la que se enfoca el rayo láser, produciendo así electrones de alta energía. Una segunda parte de objetivo está situada detrás del primer objetivo y los electrones de alta energía inciden sobre el mismo, de modo que actúa como un conversor de fotones bremsstrahlung que produce fotones de alta energía. La producción de fotones permite así la inducción de reacciones fotonucleares (indicado como (?, n)) en las partículas. La absorción de radiación electromagnética de alta energía en forma de fotones de rayos gamma, producidos por la interacción del rayo láser con los medios de conversión, hace que un núclido precursor expulse un neutrón, provocando la formación de un isótopo radiactivo del mismo elemento.

Los materiales preferidos para el objetivo metálico, respectivamente las primera y segunda partes de objetivo, son tántalo, wolframio, platino o cobre.

El presente procedimiento permite la activación de cualquier partícula adecuada para utilización radiofarmacéutica, que comprenda núclidos precursores que puedan activarse a través de reacciones (?, n). En particular, el procedimiento permite la activación de partículas que comprenden como núclidos precursores un isótopo estable de un elemento de la lista siguiente: Ag, Au, Br, C, Cd, Ce, Cl, Cr, Cu, Er, Eu, F, Fe, Ga, Gd, Ge, l, In, lr, K, Kr, Lu, Mo, N, Nd, Ni, O, Os, P, Pd, Pr, Pt, Rb, Re, Ru, Sb, Sc, Se, Sm, Sn, Te, Ti, W, Xe, Yb, Zn. La irradiación de isótopos estables de estos elementos con fotones producirá así radionúclidos que presentan espectros de radiación apropiados para su utilización médica.

Para la terapia del cáncer, resultan preferidas la partículas marcadas con un radionúclido emisor ß-. Una lista preferida de radionúclidos adecuados es la siguiente: ⁷⁰Ga, ⁷⁵Ge, ⁸⁰Br, ⁸¹Se, ^81mSe, ^85mKr, ⁸⁶Rb, ⁹⁹Mo, ¹⁰³Ru, ¹⁰⁸Ag, ¹⁰⁹Pd, ^109mPd, ^114mIn, ¹¹⁵Cd, ¹²¹Sn, ¹²²Sb, ¹²⁷Te, ¹²⁹Te, ¹³³Xe, ¹³⁵Xe, ¹⁴¹Ce, ¹⁴⁷Nd, ¹⁴⁹Nd, ¹⁵³Sm, ^152mEu, ¹⁵⁹Gd, ¹⁶⁹Er, ¹⁷⁵Yb, ^176mLu, ¹⁸⁵W, ¹⁸⁶Re, ¹⁹¹Os, ¹⁹²Ir, ¹⁹⁷Pt, ^197mPt. De ahí que para producir partículas marcadas con los radionúclidos anteriores a través de reacciones (?, n) con el presente procedimiento, las partículas que van a irradiarse deben comprender normalmente como núclidos precursores un isótopo estable del mismo elemento que el radionúclido deseado, con un número másico superior en una unidad al número másico del radionúclido deseado.

Para la formación de imágenes médicas nuclear, se prefieren partículas marcadas con emisores de positrones (ß+). Los núclidos emisores ß+ interaccionan con electrones mediante un proceso de aniquilación, que da como resultado la producción de dos fotones de 0,511 MeV que pueden detectarse, por ejemplo, mediante cámaras de tomografía por emisión de positrones. Una lista preferida de radionúclidos adecuados es la siguiente: ¹¹C, ¹³N, ¹⁵O, ¹⁸F, ³⁰P, ^34mCl, ³⁸K, ⁴⁴Sc, ⁴⁵Ti, ⁴⁹Cr, ⁵³Fe, ⁵⁷Ni, ⁶²Cu, ⁶⁴Cu, ⁶³Zn, ⁸⁸Ga, ⁶⁹Ge, ⁷⁸Sr, ⁸⁴Rb, ⁹⁵Ru, ¹⁰¹Pd, ¹⁰⁶Ag, ¹⁰⁵Cd, ¹¹²ln, ¹²⁰Sb, ¹²⁶I,...

1. Partícula radiomarcada para la utilización radiofarmacéutica interna, tal como una nanopartícula o micropartícula, que comprende tanto radionúclidos emisores ß- adecuados para la terapia del cáncer como radionúclidos emisores ß+ adecuados para la formación de imágenes médicas nuclear.

2. Partícula radiomarcada según la reivindicación 1, que comprende un radionúclido emisor ß- seleccionado de entre la lista que comprende; ⁷⁰Ga, ⁶⁹Zn, ⁷⁵Ge, ⁸⁰Br, ^85mKr, ⁹⁹Mo, ¹⁰⁹Pd, ¹¹⁵Cd, ¹²²Sb, ¹⁴⁹Nd y ¹⁶⁹Er; y un radionúclido emisor ß+ seleccionado de entre la lista que comprende ⁶⁸Ga, ⁶³Zn, ⁶⁹Ge, ⁷⁸Br, ⁷⁹Kr, ⁹¹Mo, ¹⁰¹Pd, ^105,107Cd, ¹²⁰Sb, ¹⁴¹Nd y ¹⁶⁵Er.

3. Partícula radiomarcada según la reivindicación 1, que comprende una pareja de radionúclidos emisores ß- y ß+ del mismo elemento.

4. Partícula radiomarcada según la reivindicación 1, 2 ó 3, en la que las dimensiones de dichas partículas están en el intervalo de 10 nm a 500 µm, preferentemente de 1 a 100 µm.

5. Partícula radiomarcada según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que dichos radionúclidos se combinan con material portador.

6. Partícula radiomarcada según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que dichas partículas son insolubles en medios celulares.

7. Procedimiento para activar micro- y/o nanopartículas para la utilización radiofarmacéutica interna, comprendiendo dichas partículas núclidos precursores que van a activarse, caracterizado porque presenta

la dirección de un rayo láser de alta intensidad sobre unos medios de conversión para producir un campo de irradiación de fotones bremmstrahlung; y

la irradiación de dichas partículas que comprenden núclidos precursores en dicho campo de irradiación de fotones bremmstrahlung para activar dichos núclidos precursores, obteniéndose así las partículas radiomarcadas.

8. Procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado porque dichos medios de conversión incluyen un objetivo metálico.

9. Procedimiento según la reivindicación 8, caracterizado porque dichos medios de conversión comprenden una primera parte de objetivo sobre la que se enfoca dicho rayo láser y una segunda parte de objetivo detrás de la primera parte de objetivo que actúa como conversor de fotones bremmstrahlung.

10. Procedimiento según la reivindicación 8 ó 9, caracterizado porque dicho objetivo metálico, respectivamente las partes de objetivo, están realizadas por tántalo, wolframio, platino o cobre.

11. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, caracterizado porque cada partícula comprende como núclido precursor un isótopo estable seleccionado de un elemento seleccionado de entre el grupo que comprende Ag, Au, Br, C, Cd, Ce, Cl, Cr, Cu, Er, Eu, F, Fe, Ga, Gd, Ge, I, In, Ir, K, Kr, Lu, Mo, N, Nd, Ni, O, Os, P, Pd, Pr, Pt, Rb, Re, Ru, Sb, Sc, Se, Sm, Sn, Te, Ti, W, Xe, Yb, Zn, o combinaciones de los mismos.

12. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11, caracterizado porque dichas partículas radiomarcadas activadas comprenden radionúclidos seleccionados de entre el grupo que comprende: ⁷⁰Ga, ⁷⁵Ge, ⁸⁰Br, ⁸¹Se, ^81mSe, ^85mKr, ⁸⁶Rb, ⁹⁹Mo, ¹⁰³Ru, ¹⁰⁸Ag, ¹⁰⁹Pd, ^109mPd, ^114mIn, ¹¹⁵Cd, ¹²¹Sn, ¹²²Sb, ¹²⁷Te, ¹²⁹Te, ¹³³Xe, ¹³⁵Xe, ¹⁴¹Ce, ¹⁴⁷Nd, ¹⁴⁹Nd, ¹⁵³Sm, ^152mEu, ¹⁵⁹Gd, ¹⁶⁹Er, ¹⁷⁵Yb, ^176mLu, ¹⁸⁵W, ¹⁸⁶Re, ¹⁹¹Os, ¹⁹²Ir, ¹⁹⁷Pt, ^197mPt, ¹¹C, ¹³N, ¹⁵O, ¹⁸F, ³⁰P, ^34mCl, ³⁸K, ⁴⁴Sc, ⁴⁵Ti, ⁴⁹Cr, ⁵³Fe, ⁵⁷Ni, ⁶²Cu, ⁶⁴Cu, ⁶³Zn, ⁶⁸Ga, ⁶⁹Ge, ⁷⁸Br, ⁸⁴Rb, ⁹⁵Ru, ¹⁰¹Pd, ¹⁰⁶Ag, ¹⁰⁵Cd, ¹¹²In, ¹²⁰Sb, ¹²⁶I, ¹⁴⁰Pr, ¹⁴¹Nd, ¹⁹⁰ⁿIr, ¹⁹⁶Au, o combinaciones de los mismos.

13. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 12, caracterizado porque dicho rayo láser que incide sobre dichos medios de conversión presenta una intensidad de por lo menos 10¹⁹ W/cm², preferentemente de aproximadamente 10²⁰ W/cm² y superior.

14. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 13, caracterizado porque dichas partículas están en una forma química que es insoluble en medios celulares.

15. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 14, caracterizado porque cada una de dichas partículas que van a activarse son partículas de un isótopo estable en una forma química que es insoluble en medios celulares.

16. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 15, caracterizado porque dichas partículas que comprenden núclidos precursores se forman combinando núclidos precursores con material portador.

17. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 16, caracterizado porque cada una de dichas partículas comprende un núclido precursor estable que se activará en un radionúclido emisor ß- así como otro núclido precursor estable que se activará en un radionúclido emisor ß+.

18. Procedimiento según la reivindicación 17, caracterizado porque cada partícula que va a activarse comprende un núclido precursor seleccionado de entre la lista que comprende: ⁷¹Ga, ⁷⁰Zn, ⁷⁶Ge, ⁸¹Br, ⁸⁶Kr, ¹⁰⁰Mo, ¹¹⁰Pd, ¹¹⁶Cd, ¹²³Sb, ¹⁵⁰Nd y ¹⁷⁰Er; y un núclido precursor seleccionado de entre la lista que comprende: ⁶⁹Ga, ⁶⁴Zn, ⁷⁰Ge, ⁷⁹Br, ⁸⁰Kr, ⁹²Mo, ¹⁰²Pd, ^106,108Cd, ¹²¹Sb, ¹⁴²Nd y ¹⁶⁶Er.

19. Procedimiento según la reivindicación 17, caracterizado porque cada partícula que va a activarse comprende parejas de núclidos precursores seleccionados de entre la lista siguiente: (⁶⁹Ga; ⁷¹Ga), (⁶⁴Zn; ⁷⁰Zn), (⁷⁰Ge; ⁷⁶Ge), (⁷⁹Br, ⁸¹Br), (⁸⁰Kr, ⁸⁶Kr), (⁹²Mo, ¹⁰⁰Mo), (¹⁰²Pd, ¹¹⁰Pd), (^106,108Cd, ¹¹⁶Cd), (¹²¹Sb, ¹²³Sb), (¹⁴²Nd, ¹⁵⁰Nd) y (¹⁶⁶Er, ¹⁷⁰Er).

20. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 19, caracterizado porque las dimensiones de dichas partículas están en el intervalo de 10 nm a 500 µm, preferentemente de 1 a 100 µm.

21. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 20, caracterizado porque dichas partículas que comprenden núclidos precursores se colocan en un recipiente durante la irradiación.

22. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 21, caracterizado porque se lleva a cabo en el lugar de utilización de dichas partículas radiomarcadas.

23. Procedimiento para producir partículas radiomarcadas para la utilización radiofarmacéutica interna, que comprende las etapas que consisten en:

proporcionar las partículas que comprenden núclidos precursores; y

activar dichas partículas para obtener las partículas radiomarcadas;

caracterizado porque dicha etapa de activación se lleva a cabo según el procedimiento reivindicado según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 22.

24. Procedimiento según la reivindicación 23, caracterizado porque presenta la etapa que consiste en suspender las partículas radiomarcadas en un medio acuoso apropiado para inyección en el cuerpo de un paciente.

25. Partícula según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para su utilización como medicamento.