Mezclas no racémicas de (R)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,

4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida y (S)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida

La presente invención se refiere a mezclas no racémicas de (R)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida y (S)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidrolH-pirazol-3-carboxamida, a procedimientos para su preparación, a medicamentos que comprenden las mezclas, así como a su uso para preparar un medicamento para el tratamiento de seres humanos y animales, y al uso de la (S)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida en la profilaxis y/o tratamiento de la dislipidemia y otras alteraciones metabólicas que resultan del consumo excesivo de alimentos con macronutrientes muy sabrosos

Mezclas no racémicas de (R)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida y (S)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a mezclas no racémicas de (R)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida y (S)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida, a procedimientos para su preparación, a medicamentos que comprenden las mezclas, así como al uso para preparar un medicamento para el tratamiento de seres humanos y animales, y al uso de la (S)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida en la profilaxis y/o tratamiento de la dislipidemia y otras alteraciones metabólicas que resultan del consumo excesivo de alimentos con macronutrientes muy sabrosos.

Antecedentes de la invención

Los Cannabinoides son compuestos que derivan de la planta Cannabis sativa que se conoce normalmente como marihuana. El compuesto químico más activo de los cannabinoides naturales es el tetrahidrocannabinol (THC), en particular el ?⁹-THC.

Estos cannabinoides naturales así como sus análogos sintéticos promueven sus efectos fisiológicos mediante la unión a receptores acoplados a proteínas G específicos, los llamados receptores de cannabinoides.

Hasta ahora se han identificado y clonado dos tipos distintos de receptores que unen los cannabinoides tanto sintéticos como naturales. Estos receptores, que se denominan CB₁ y CB₂ están implicados en una variedad de procesos fisiológicos o fisiopatológicos en seres humanos y animales, por ejemplo, procesos relacionados con el sistema nervioso central, sistema inmunitario, sistema cardiovascular, sistema endocrino, sistema respiratorio, el tracto gastrointestinal o la reproducción, como describen, por ejemplo, Hollister, Pharm. Rev. 38, 1986, 1-20; Reny and Singha, Prog. Drug. Res., 36, 71-114, 1991; Consroe and Sandyk, en Marijuana/Cannabinoids, Neurobiology and Neurophysiology, 459, Murphy L. and Barthe A. Eds., CRC Press, 1992.

Por lo tanto, los compuestos que tienen una alta afinidad de unión por estos receptores de cannabinoides y que son adecuados para modular estos receptores, son útiles en la prevención y/o tratamiento de trastornos relacionados con los receptores de cannabinoides.

En particular, el receptor CB₁ está implicado en muchos trastornos diferentes relacionados con la ingestión de alimento, tales como la bulimia o la obesidad, incluida la obesidad asociada con la diabetes de tipo II (diabetes no dependiente de insulina), y por lo tanto los compuestos adecuados para regular este receptor se pueden usar en la profilaxis y/o tratamiento de estos trastornos.

Ahora está perfectamente claro que el abundante acceso a dietas occidentalizadas, baratas, de alta densidad energética y muy sabrosas está produciendo un aumento de la frecuencia de la dislipidemia, obesidad, en particular adiposidad central, resistencia a la insulina/tolerancia a la glucosa alterada y/o diabetes de tipos 2 (Zephier y col., 1997; International Diabetes Federation, 2003; Grundy, 2004; Deedwania, 2004). Además, cuando estos riesgos cardiometabólicos se producen de forma combinada comprenden el síndrome metabólico como definen, por ejemplo, los organismos expertos, por ejemplo la Organización Mundial de la Salud (OMS, 1999), y el Programa Nacional de Educación sobre Colesterol - Tercer panel de tratamiento de adultos (NCEP ATP III por sus siglas en inglés, 2001)y la Federación internacional de diabetes (FID, 2005). Además, hay sujetos para los que la susceptibilidad a tener sobrepeso o ser obeso y a padecer trastornos metabólicos relacionados con la obesidad con los riesgos asociados de morbosidad y mortalidad prematuros, no está relacionada con el consumo excesivo de una dieta equilibrada, sino que viene dado por el consumo excesivo, y en algunos casos por los "atracones" de fuentes de macronutrientes específicas, por ejemplo "el ansia por hidratos de carbono" por dulces, chocolate, galletas y pasteles, o fuentes procesadas con alto contenido en grasa, incluidas las hamburguesas, patatas fritas y empanadas, o fuentes con alto contenido de proteínas, incluido en consumo excesivo de carne roja (White y col., 2002; Phelan & Whadden, 2002; Yanovski, 2003; White & Grilo, 2005).

Descripción de la invención

Un objetivo de la presente invención era proporcionar nuevas formas relacionadas con compuestos o mezclas de compuestos para usar como sustancias activas en medicamentos en la profilaxis y/o tratamiento de la obesidad, diabetes de tipo II, dislipidemia o síndrome metabólico. Se ha centrado mucho la atención en la profilaxis y/o tratamiento de la dislipidemia y otras alteraciones metabólicas que son resultado del consumo excesivo de alimentos con macronutrientes muy sabrosos.

Sin embargo, también hay que reconocer, que la población de pacientes que padece estos síntomas o el grupo de personas que tienen cuidado para prevenir la aparición de estos síntomas es o puede ser muy diversa, y algunos subgrupos son obesos o tienen sobrepeso, algunos grupos están en el límite de esto, y algunos grupos tienen peso normal. Por lo tanto, también era parte del objetivo de la presente invención proporcionar un enfoque más adecuado y más a la medida del tratamiento/profilaxis para adaptar más las necesidades específicas de estos grupos heterogéneos.

Dicho objetivo se logró proporcionando la mezcla no racémica de los compuestos de pipieridinil-pirazolina dados a continuación.

Así, en uno de sus aspectos la presente invención se refiere a la mezcla no racémica de (S)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida y (R)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida, a sus las sales, polimorfos o solvatos, en especial hidratos.

Se ha encontrado que uno de los 2 compuestos de esta mezcla racémica de acuerdo con la invención, la (R)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida (en lo sucesivo denominado también compuesto A), tiene una afinidad alta por los receptores de cannabinoides, en particular por el receptor CB₁, y que actúa como modulador, por ejemplo antagonista, agonista inverso o agonista de estos receptores. Por lo tanto, la mezcla no racémica de acuerdo con la invención es adecuada para la profilaxis y/o tratamiento de diferentes trastornos relacionados con el sistema nervioso central, el sistema inmunitario, el sistema cardiovascular, el sistema endocrino, el sistema respiratorio, el tracto gastrointestinal o la reproducción en seres humanos y/o animales, preferiblemente seres humanos incluidos bebés, niños, y adultos.

Aunque la (S)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida (en lo sucesivo llamada también Compuesto B) carece de afinidad con importancia farmacológica por el receptor CB1 en ratas, se ha mostrado sorprendentemente que la (S)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida reduce el ansia por el consumo excesivo de alimentos con macronutrientes con alta densidad energética y muy sabrosos, y también la dislipidemia y resistencia a la insulina/tolerancia a la glucosa alterada resultantes de la obesidad y las alteraciones metabólicas. Como se muestra más adelante, los alimentos con alto contenido en grasa se han ilustrado con comida con alto contenido en grasa, los alimentos con hidratos de carbono se han ilustrado con chocolate con leche molido y los alimentos con alto contenido en proteínas salados se han ilustrado con cacahuetes salados tostados molidos; todos estaban totalmente disponibles para los animales como fuentes individuales de macronutrientes de tipo "cafetería". Las reducciones del consumo excesivo de los alimentos muy sabrosos provocadas por la (S)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida producen los beneficios terapéuticos de disminución del peso corporal, menor adiposidad, menores concentraciones en el plasma de ácidos grasos no esterificados (AGNE, o ácidos grasos libres [AGL]), triglicéridos (triacilgliceroles y glicerol) e insulina.

Estos descubrimientos son inesperados por 3 razones. Primero, como se describe en la bibliografía, los antagonistas o agonistas inversos de los receptores de cannabinoides CB1 y los respectivos...

1. Mezcla no racémica de (S)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida y (R)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida, sus respectivas sales, polimorfos o solvatos, en especial hidratos.

2. Mezcla no racémica de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque

la (S)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida está presente en la mezcla en una cantidad X de 99 a 51 por ciento en peso, preferiblemente 95 a 55 por ciento en peso, más preferiblemente 90 a 60 por ciento en peso, de la forma más preferida 80 a 60 por ciento en peso y

la (R)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida está presente en la mezcla en una cantidad Y de 1 a 49 por ciento en peso, preferiblemente 5 a 45 por ciento en peso, más preferiblemente 10 a 40 por ciento en peso, de la forma más preferida 20 a 40 por ciento en peso,

y X + Y es 100.

3. Mezcla no racémica de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque

la (R)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida está presente en la mezcla en una cantidad X de 99 a 51 por ciento en peso, preferiblemente 95 a 55 por ciento en peso, más preferiblemente 90 a 60 por ciento en peso, de la forma más preferida 80 a 60 por ciento en peso y

la (S)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida está presente en la mezcla en una cantidad Y de 1 a 49 por ciento en peso, preferiblemente 5 a 45 por ciento en peso, más preferiblemente 10 a 40 por ciento en peso, de la forma más preferida 20 a 40 por ciento en peso,

y X + Y es 100.

4. Mezcla no racémica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, caracterizada porque una de la (S)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida o la (R)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida está presente en forma de su base o clorhidrato, preferiblemente ambas están presentes en forma de sus respectivas bases o clorhidratos, de la forma más preferida ambas están en forma de sus respectivas bases.

5. Medicamento que comprende al menos la mezcla no racémica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

6. Uso de la mezcla no racémica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para preparar un medicamento para modular los receptores de cannabinoides, preferiblemente los receptores de cannabinoides 1 (CB₁), para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, trastornos del sistema inmunitario, trastornos del sistema cardiovascular, trastornos del sistema endocrino, trastornos del sistema respiratorio, trastornos del tracto gastrointestinal o trastornos reproductivos.

7. Uso de la mezcla no racémica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para preparar un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de los trastornos de ingestión de alimento, preferiblemente bulimia, anorexia, caquexia, obesidad, diabetes mellitus de tipo II (diabetes mellitus no dependiente de insulina), más preferiblemente obesidad, diabetes de tipo II, síndrome metabólico y/o dislipidemia.

8. Formulación farmacéutica que comprende

- la mezcla de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y (S)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida; o

- la mezcla de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y (R)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida; o

- la mezcla de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y (rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida; o

- la (S)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida y (R)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida;

en compartimentos separados de la formulación farmacéutica.

9. Formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizada porque los compartimentos separados son capas o pellas.

10. Uso de la (S)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida, sus respectivas sales, polimorfos o solvatos, en especial hidratos, para preparar un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de la dislipidemia y otras alteraciones metabólicas que resultan del consumo excesivo de alimentos con macronutrientes muy sabrosos.

11. Uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que las otras alteraciones metabólicas que resultan del consumo excesivo de alimentos con macronutrientes muy sabrosos, se seleccionan de obesidad, adiposidad central, resistencia a la insulina/tolerancia a la glucosa alterada (prediabetes), diabetes de tipo 2 y síndrome metabólico; en especial síndrome metabólico o diabetes de tipo II.