Una composición para administración de fármaco sólido para fármacos hidrófobos solubles activos normalmente con dificultad,

que comprende:

lecitina o uno de sus derivados activo;

un esterol derivado de vegetales (estanol) o un éster derivado del esterol (estanol); y

una cantidad eficaz de un fármaco hidrófobo activo,

en la que la relación en peso de lecitina o de derivado activo de lecitina a la combinación del esterol (estanol) o de derivado del éster del esterol (estanol) y el fármaco activo es de 0,20:1,0 a 1:1, siendo sólida dicha composición

Métodos y formulaciones para potenciar la absorción y biodisponibilidad gastrointestinal de fármacos hidrófobos.

Campo de la invención

Esta invención se refiere a un sistema de administración de fármacos para aumentar la biodisponibilidad de compuestos farmacéuticos hidrófobos activos, utilizando ingredientes de formulación naturales que están presentes en la dieta. Específicamente, esta invención es especialmente útil como formulación general para la administración de fármacos en forma anhidra que hasta ahora han producido respuestas farmacológicas variables, que son indicadoras de poca biodisponibilidad.

Antecedentes de la invención

Muchos fármacos se absorben por difusión pasiva a través de una membrana celular hidrófoba, que no participa en el proceso de absorción. La cantidad de fármaco absorbido es controlada por dos procesos. En primer lugar una alta concentración de sustancia activa en la superficie de la membrana aumentará la absorción celular (Ley de Fick). Como las células funcionan en un ambiente acuoso, al aumentar la solubilidad en agua de un fármaco aumenta su concentración en el locus de absorción. Sin embargo, mientras mayor sea la la solubilidad en agua cabe esperar que aumente la biodisponibilidad de los fármacos, este no es frecuentemente el caso debido a un segundo proceso de competencia que afecta el proceso de absorción global. La membrana celular absorbente está compuesta principalmente de lípidos que impiden el paso de compuestos hidrófilos, pero que son muy permeables a sustancias lipídicas solubles. Por consiguiente, el diseño de fármacos biodisponibles debe equilibrar dos fuerzas opuestas. Por una parte, el fármaco que es muy hidrófilo puede tener una alta concentración en la superficie celular pero ser impermeable a la membrana lipídica. Por otra parte, un fármaco hidrófobo que puede "disolverse" fácilmente en los lípidos de la membrana puede ser prácticamente insoluble en agua produciendo una concentración muy baja de la sustancia activa en la superficie celular.

Para eludir estos problemas, se han utilizado numerosas estrategias para mantener la hidrofobia del fármaco y al mismo tiempo proporcionar una matriz de "encapsulación" que aumente su concentración acuosa. Por ejemplo, pueden prepararse emulsiones para la administración parenteral de fármacos disueltos en aceite vegetal [Collins-Gold, L.; Feichtinger, N. & Warnheim, T. (2000) "Are lipid emulsions the drug delivery solution?" Modern Drug Discovery, 3, 44-46]. Alternativamente, se han utilizado membranas artificiales o liposomas para encapsular una variedad de fármacos para diferentes vías de administración, incluyendo la oral, parenteral y transdérmica [Cevc, G. y Paltauf, F., eds., "Phospholipids: Characterization, Metabolism, and Novel Biological Applications", págs. 67-79, 126- 133, AOCS Press, Champaign, IL, 1995]. Todos estos métodos requieren anfífilos, compuestos que tiene un extremo hidrófilo o polar y un extremo hidrófobo o apolar, tal como fosfolípido, colesterol o glucolípido.

Cuando se añaden anfífilos al agua, forman estructuras bicapa lipídicas (liposomas) que contienen un núcleo acuoso rodeado por una membrana hidrófoba. Esta nueva estructura puede administrar fármacos insolubles en agua que están "disueltos" en su membrana o, alternativamente, fármacos solubles en agua pueden estar encapsulados dentro de su núcleo acuoso. Esta estrategia se ha empleado en numerosos campos. Por ejemplo, se han utilizado liposomas como vehículos farmacéuticos ya que son rápidamente absorbidos por las células y, además, por la adición de moléculas específicas a la superficie liposómica pueden dirigirse a determinados tipos de células u órganos, una estrategia que se utiliza por lo general para fármacos que están encapsulados en el núcleo acuoso. Para aplicaciones cosméticas, las sustancias fosfolípidicas y lipídicas se disuelven en disolvente orgánico y, con la eliminación del disolvente, el sólido resultante puede hidratarse parcialmente con agua y aceite para formar una crema cosmética o una pomada que contiene fármaco. Por último, se han descubierto liposomas que estabilizan determinados ingredientes alimenticios, tales como aceites de pescado que contienen ácidos grasos omega-3 para reducir la oxidación y el enranciamiento (Haynes et al., Patente de EE.UU. nº 5.139.803).

En una primera descripción de la formulación de liposomas (Bangham et al., 1965 J. Mol. Biol. 13, 238-252), se prepararon vesículas plurilaminares mediante la adición de agua y energía mecánica a la película cérea que se formaba al eliminar el disolvente orgánico que se utilizó para disolver el fosfolípido. En investigación posterior, se descubrió que la combinación de esteroles (colesterol, fitosteroles) y fosfolípido permitió la formulación de liposomas con más propiedades deseables tal como el aumento de la eficiencia de estabilización y encapsulación. La patente y la bibliografía científica describen muchas mejoras metodológicas a esta estrategia general. Sin embargo, nadie actualmente conocido consigue las tasas de administración eficientes de la presente invención.

Aun cuando los los liposomas proporcionan un método elegante para la administración de fármacos, su utilización ha sido limitada por métodos de preparación incómodos y la inestabilidad intrínseca de preparaciones acuosas. Numerosas patentes describen la preparación a gran escala de componentes preliposómicos que pueden hidratarse después para formar el vehículo de administración acuosa deseado. Evans et al. (Patente de EE.UU. nº 4.311.712) dan a conocer que todos los componentes (fosfolípido, colesterol y agente biológico) pueden mezclarse en un disolvente orgánico con el punto de fusión próximo a la temperatura ambiente. Tras la eliminación del disolvente por liofilización, la adición de agua produjo liposomas con el material biológicamente activo "disuelto" en la membrana. Asimismo, la patente de EE.UU. nº 5.202.126 (Perrier et al.) da a conocer la adición de todos los componentes en la fase orgánica, pero con la eliminación del disolvente efectuada por atomización siguiendo el método descrito por Redziniak et al. (Patentes de EE.UU. nº 4.508.703 y nº 4.621.023). El sólido pulvurulento producido de este modo puede hidratarse, homogeneizarse y convertirse a continuación en una crema para la administración tópica del material biológicamente activo, en este caso pregnenolona o éster de pregnenolona. Orthoefer describe la preparación de fosfolípido cristalino líquido (patente de EE.UU. nº 6.312.703) como un nuevo vehículo para compuestos biológicamente activos. En este método, varios compuestos sólidos se mezclan previamente y a continuación se someten a alta presión para formar una barra de lecitina que puede utilizarse en aplicaciones cosméticas como jabón o los componentes presurizados pueden extruirse en forma de cordón y cortarse en comprimidos que contienen productos farmacéuticos. A diferencia del trabajo anterior, este método no da a conocer el premezclado en disolvente orgánico o la homogeneización en agua.

La utilidad de una preparación deshidratada para aumentar la estabilidad y el periodo de conservación de los componentes liposómicos ha sido reconocida hace tiempo, y numerosos métodos se han ideado para mantener la estabilidad de las preparaciones liposómicas en condiciones de deshidratación. Schneider (Patente de EE.UU. nº 4,229.360) describe la preparación de insulina encapsulada en liposomas mediante la adición de la solución peptídica acuosa a una película de fosfolípido. La liofilización de esta mezcla liposómica en presencia de goma arábiga o dextrano produjo un sólido que podría redisolverse en agua para formar liposomas. Sin embargo, siguiendo un procedimiento similar para encapsular ciclosporina, Rahman et al. (4.963.362) dan a conocer que la etapa de liofilización puede efectuarse sin adición de otros aditivos, de modo que los liposomas rehidratados mantienen su capacidad para encapsular la sustancia bioactiva. Vanlerberghe et al. (patente de EE.UU. nº 4.247.411) da a conocer un proceso similar, pero incluyen esteróles con el fosfolípido para proporcionar un liposoma más estable. En un esfuerzo para aumentar la estabilidad y dispersabilidad de los liposomas en una matriz sólida, Payne et al. (patentes de EE.UU. nº 4.744.989 y nº 4.830.858) describen métodos para recubrimiento de un vehículo soluble en agua, tal como dextrosa, con una película fina de componentes liposómicos. Cuando se añade al agua, el vehículo se disuelve y los componentes liposómicos...

1. Una composición para administración de fármaco sólido para fármacos hidrófobos solubles activos normalmente con dificultad, que comprende:

lecitina o uno de sus derivados activo;

un esterol derivado de vegetales (estanol) o un éster derivado del esterol (estanol); y

una cantidad eficaz de un fármaco hidrófobo activo,

en la que la relación en peso de lecitina o de derivado activo de lecitina a la combinación del esterol (estanol) o de derivado del éster del esterol (estanol) y el fármaco activo es de 0,20:1,0 a 1:1, siendo sólida dicha composición.

2. La composición de la reivindicación 1 en la que se utiliza un derivado activo de lecitina, y el derivado es la lisolecitina.

3. La composición para administración de fármacos de la reivindicación 1, en la que la lecitina o el derivado activo de lecitina procede de los materiales alimenticios seleccionados de entre el grupo constituido por soja, huevo u otro alimento reconocido o fuentes comerciales de calidad farmacéutica de material lecitina.

4. La composición para administración de fármacos de la reivindicación 1, en la que el éster de esterol (estanol) procedente del vegetal procedía de una fuente de aceite vegetal.

5. La composición de la reivindicación 1, en la que la composición para la administración de fármacos incluye como compuesto hidrófobo adicional, vitamina E.

6. Un método de preparación para dificultar normalmente fármacos hidrófobos solubles activos, que comprende:

mezclar i) una cantidad eficaz de un fármaco hidrófobo activo, ii) un material fosfolipídico seleccionado de entre el grupo constituido por lecitina y derivados activos de lecitina, y iii) un esterol procedente de vegetales (estanol) o ésteres procedentes de esterol vegetal (estanol) en el que el resto de éster de ácido graso procede de un aceite vegetal, con iv) un disolvente orgánico apolar; en el que la relación en peso de lecitina o derivado activo de lecitina a la combinación del esterol (estanol) o del éster procedente del esterol (estanol) y el fármaco activo es de 0,20:1,0 a 1:1;

eliminar el disolvente para dejar un residuo sólido de los componentes mezclados;

añadir agua al residuo sólido de los componentes mezclados a una temperatura inferior a la temperatura de descomposición de cualquiera de los componentes mezclados;

homogeneizar la mezcla acuosa;

secar la mezcla homogeneizada; y

proporcionar el residuo sólido deshidratado de los componentes mezclados en un formato de vehículo farmacéutico sólido.

7. El método de la reivindicación 6, en el que el material fosfolipídico es la lecitina.

8. El método de la reivindicación 6, en el que el material fosfolipídico es la lisolecitina.

9. El método de la reivindicación 6, en el que el disolvente orgánico apolar se selecciona de entre el grupo constituido por acetato de etilo y heptano.

10. El método de la reivindicación 6, en el que el disolvente orgánico apolar está en su punto de ebullición.

11. El método de la reivindicación 6, en el que el disolvente orgánico apolar se elimina elevando la temperatura por encima del punto de ebullición del disolvente.

12. El método de la reivindicación 6, en el que el residuo sólido deshidratado de los componentes mezclados se dispersa en agua con agitación vigorosa a una temperatura inferior a la temperatura de descomposición de cualquiera de los componentes mezclados.

13. El método de la reivindicación 6, en el que el disolvente orgánico apolar se selecciona de entre el grupo constituido por heptano, cloroformo, diclorometano e isopropanol.

14. El método de la reivindicación 6, en el que la eliminación del disolvente continúa hasta que se proporciona un residuo sólido que contiene menos de 0,5% de disolvente.

15. El método de la reivindicación 6, en el que el sólido formado después de la eliminación del disolvente se pulveriza para producir un polvo dispersable.

16. El método de la reivindicación 6, en el que el polvo de la reivindicación 15 se añade con agitación vigorosa a agua a una temperatura que es inferior a la temperatura de descomposición de uno de los componentes o al punto de ebullición del agua, la que sea menor.

17. El método de la reivindicación 6, en el que se introduce agua directamente en el residuo sólido deshidratado y no pulverizado.

18. El método de la reivindicación 17, en el que el agua está a una temperatura que es inferior a la temperatura de descomposición de uno cualquiera de los componentes mezclados o al punto de ebullición del agua, la que sea menor.

19. El método de la reivindicación 6, en el que la mezcla acuosa está homogeneizada en un homogeneizador seleccionado de entre el grupo constituido por un homogeneizador Gaulin, una prensa francesa, un generador de ultrasonidos y un microfluidizador.

20. El método de la reivindicación 6, en el que la mezcla acuosa homogeneizada se deshidrata en un secador seleccionado de entre el grupo constituido por secadores por pulverización y liofilizadores.

21. El método de la reivindicación 20, en el que se añade un adyuvante de deshidratación seleccionado de entre el grupo constituido por maltodextrina, almidón, dióxido de silicio o silicato cálcico.

22. El método de la reivindicación 21, en el que el sólido se convierte en un comprimido o cápsula.

23. Un producto sólido que se forma a partir del método en la reivindicación 15 sometiendo el material a compresión o extrusión durante al menos 15 segundos a una presión de al menos 689.500 Pa (100 psig).

24. Un producto sólido que se forma a partir del método en la reivindicación 20 sometiendo el material a compresión o extrusión durante al menos 15 segundos a una presión de al menos 689.500 Pa (100 psig).