METODOS PARA PRODUCIR MORFINONAS 3-O-PROTEGIDAS Y CARBOXILATOS DE MORFINONA DIENOL 3-O-PROTEGIDOS.
Método para producir un compuesto de fórmula (III):
Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E07014411.
Solicitante: EURO-CELTIQUE S.A..
Nacionalidad solicitante: Luxemburgo.
Dirección: 122, BOULEVARD DE LA PETRUSSE,2330 LUXEMBOURG.
Inventor/es: STUMPF, ANDREAS.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 4 de Febrero de 2005.
Fecha Concesión Europea: 9 de Diciembre de 2009.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D489/02 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 489/00 Compuestos heterocíclicos que contienen sistemas cíclicos 4 aH-8,9 c-imino-etano-fenantro [4, 5-b, c, d] furano, p. ej. derivados de 4,5-epoxi morfinano de fórmula:. › con átomos de oxígeno unidos en las posiciones 3 y 6, p. ej. morfina, morfinona.
Clasificación PCT:
- C07D489/02 C07D 489/00 […] › con átomos de oxígeno unidos en las posiciones 3 y 6, p. ej. morfina, morfinona.
- C07F7/08 C07 […] › C07F COMPUESTOS ACICLICOS, CARBOCICLICOS O HETEROCICLICOS QUE CONTIENEN ELEMENTOS DISTINTOS DEL CARBONO, HIDROGENO, HALOGENOS, OXIGENO, NITROGENO, AZUFRE, SELENIO O TELURO (porfirinas que contienen metal C07D 487/22; compuestos macromoleculares C08). › C07F 7/00 Compuestos que contienen elementos de los grupos 4 o 14 del sistema periódico. › Compuestos que tienen uno o más enlaces C— Si.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.
Fragmento de la descripción:
Método para producir morfinonas 3-O-protegidas carboxilatos de morfinona dienol 3-O-protegidos.
1. Campo de la invención
La presente invención se refiere a métodos para producir morfinonas 3-O-protegidas y carboxilatos de morfinona dienol 3-O-protegidos.
2. Antecedentes de la invención
La morfina y los análogos estructurales de la morfina (los "alcaloides morfínicos") tales como codeína, hidrocodona, hidromorfona, naloxona, naltrexona, oxicodona y oximorfona se usan en fármacos de prescripción analgésica. Otros análogos de la morfina, por ejemplo, tebaína, son materiales de partida útiles para preparar alcaloides morfínicos analgésicos. Sin embargo, la tebaína es solamente un componente menor de los alcaloides morfínicos que se encuentran en las semillas de plantas de amapola, y los métodos sintéticos para preparar tebaína son relativamente costosos (véase la patente U.S. N.º 6.262.266 B1 de Chiu et al.).
El acetato de codeinona dienol, que es el derivado 3-O-metil del acetato de morfinona dienol, es un alcaloide morfínico útil para preparar alcaloides morfínicos antagonistas y analgésicos tales como naloxona, naltrexona y oxicodona (véase por ejemplo, la patente US N.º 6.013.796 de Huang et al.). El acetato de codeinona dienol puede prepararse mediante oxidación de la codeína a codeinona seguido por acilación (véase, por ejemplo, la patente US N.º 6.013.796 de Huang et al.).
Se conocen otros carboxilatos de morfinona dienol 3-O-protegidos y los mismos se preparan generalmente mediante la oxidación de la morfina 3-O-protegida correspondiente seguida por acilación. Varios de estos carboxilatos de morfinona dienol 3-O-protegidos se han usado para preparar otros alcaloides morfínicos útiles.
Los párrafos siguientes se refieren a métodos conocidos para producir morfinonas 3-O-protegidas mediante la oxidación de las morfinas 3-O-protegidas correspondientes.
La codeína es 3-O-metilmorfina y la codeinona es 3-O-metilmorfinona.
La patente U.S. N.º 2.654.75 de Homeyer et al. describe la reacción de codeína con tri(tert-butóxido) de aluminio y metoxiciclohexanona en tolueno para formar codeinona, con un rendimiento de codeinona indicado como inferior al 50%.
Ninan et al., Tetrahedron 48:6709-6716 (1992) describe la reacción de 3-O-dimetil-t-butilsililmorfina con dióxido de manganeso en cloroformo a 25ºC para formar 3-O-dimetil-t-butilsililmorfinona.
La referencia de Ninan et al. describe también la reacción de 3-O-dimetil-t-bultilsililmorfina con perrutenato de tetrapropilamonio y N-metilmorfolina-N-óxido en diclorometano a una temperatura no especificada para formar 3-O-dimetil-t-butilsililmorfinona con un rendimiento de aproximadamente el 86%.
La patente U.S. N.º 6.013.796 de Huang et al. describe la reacción de 3-O-acetilmorfina con un complejo formado con dimetilsulfóxido ("DMSO") y cloruro de oxalilo en presencia de base (el "proceso de oxidación de Swern") a -78ºC para proporcionar la correspondiente 3-acetilmorfinona con un rendimiento del 73%. La patente U.S. N.º 6.013.796 describe también la reacción de 3-O-bencilmorfina bajo condiciones similares para proporcionar 3-O-bencilmorfinona con un rendimiento del 65%. Sin embargo, el proceso descrito requiere al menos 2,5 equivalente molares de DMSO por mol de morfina y genera dimetilsulfuro maloliente como subproducto.
A pesar de estos métodos descritos, sigue existiendo una necesidad de métodos mejorados para producir morfinonas 3-O-protegidas.
El proceso de oxidación de Swern descrito anteriormente ha sido el centro de investigaciones notables, ya que evita el uso de oxidantes inorgánicos agresivos tales como MnO2 y es generalmente útil para oxidar alcoholes primarios y secundarios en aldehídos y cetonas, respectivamente. Por ejemplo, De Luca et al., J. Org. Chem. 66:7907-7909 (2001) describe la reacción de alcoholes primarios o secundarios con un complejo formado por DMSO y ácido triclorocianúrico ("TCCA") en tetrahidrofurano ("THF") a -30ºC en presencia de trietilamina para proporcionar, respectivamente, los aldehídos y cetonas correspondientes. Sin embargo se forma dimetilsulfuro maloliente como subproducto de la reacción. Por consiguiente, se han destinado muchos esfuerzos a modificar el proceso de oxidación de Swern o a desarrollar alternativas más atractivas.
Los párrafos siguientes se refieren a alternativas y modificaciones conocidas a los procesos de oxidación de Swern.
Nishide et al., Tetrahedron. Lett. 43:5177-5179 (2002) describe un procedimiento de oxidación de Swern de bajo olor que usa dodecilmetilsulfóxido como reactante de sulfóxido.
Harris et al., J. Org. Chem. 63:2407-2409 (1998) describe un proceso de oxidación de Swern de bajo olor que usa ácido 6-(metilsulfinil)hexanoico unido a polímero como reactante de sulfóxido, y el reactante de sulfóxido se puede regenerar mediante la reacción del subproducto de sulfuro con NaIO4.
En J. Am. Chem. Soc. 94:7586-7587 (1972), de Corey et al., se describe una alternativa a la reacción de Swern, en la que un alcohol primario o secundario se hace reaccionar con un complejo formado por dimetilsulfuro y N-clorosuccinamida ("NCS") ó Cl2 a -25ºC en presencia de una base (la "oxidación de Corey-Kim") para formar, respectivamente, el aldehído y la cetona correspondientes. Sin embargo, la referencia de Corey da a conocer que la reacción de 2-ciclohexenol forma clorociclohexeno en lugar de 2-ciclohexenona. Adicionalmente, el proceso descrito usa dimetilsulfuro maloliente como reactivo.
Ohsugi et al., Tetrahedron 59:8393-8398 (1992) describe un proceso de oxidación de Corey-Kim de bajo olor en el que un alcohol primario o secundario se hace reaccionar con CH3S(C12H25) y NCS en presencia de trietilamina a -40ºC, pero el proceso descrito usa un exceso molar, de por lo menos 3 veces, del sulfuro y NCS por mol de alcohol.
El documento US 6.177.567 da a conocer un método para la preparación de oxicodona, y sales de la misma, a partir de codeína, que comprende la oxidación de codeína en codeinona, la formación de un congénere dienosilil éter de codeinona en base amínica fuerte, la oxidación del congénere dienolsilil éter usando ácido peracético y la hidrogenación del producto de 14-hidroxicodeinona resultante. Este documento menciona varios métodos de oxidación para la oxidación de codeína en codeinona, incluyendo la oxidación de tipo Swern/Moffat (basada en DMSO).
A pesar de estos métodos descritos, sigue existiendo una necesidad de métodos mejorados para oxidar alcoholes primarios o secundarios, respectivamente, en los correspondientes aldehídos o cetonas.
La citación de cualquier referencia en la Sección 2 de esta solicitud no es un reconocimiento de que la referencia sea un antecedente de la solicitud.
3. Resumen de la invención
En una forma de realización, la invención se refiere a métodos para producir un compuesto de fórmula (II):
que comprende, permitir que un compuesto de fórmula (I):
reaccione en presencia de una mezcla de un compuesto de fórmula R1SR2 y ácido tricloroisocianúrico bajo condiciones suficientes para producir el compuesto de fórmula (II), en el que:
En esta forma de realización, el compuesto de fórmula (II) es un compuesto de fórmula (IIa):
y el compuesto de fórmula (III) es un compuesto de fórmula (IIIa):
La presente invención se refiere también a métodos para producir carboxilatos de dienol 3-O-protegidos derivados de morfinona.
Reivindicaciones:
1. Método para producir un compuesto de fórmula (III):
que comprende:
2. Método de la reivindicación 1, en el que R3 es -(C1-C10)alquilo, bencilo, -C(O)(C1-C10)alquilo, -C(O)O(C1-C10)alquilo, -Si((C1-C10)alquilo)3, -Si(aril)((C1-C10)alquilo)2, -Si(aril)2((C1-C10)alquilo), P(O)((C1-C10)alquilo)2, -P(S)((C1-C10)alquilo)2, ó -S(O)OC6H4-p-CH3, y preferentemente R3 es
3. Método de la reivindicación 1, en el que la cantidad del compuesto de fórmula (I) está comprendida entre aproximadamente 1,0 y aproximadamente 9,0, entre aproximadamente 2,0 y aproximadamente 5,0 ó entre aproximadamente 2,0 y aproximadamente 4,0 equivalentes molares por equivalente molar del reactivo que contiene cloro.
4. Método de la reivindicación 1, en el que R1 es -CH3 y R2 es -(C1-C20)alquilo, y preferentemente R1 es -CH3 y R2 es -(C12)alquilo.
5. Método de la reivindicación 1, en el que la cantidad del compuesto de fórmula R1SR2 está comprendida entre aproximadamente 1,0 y aproximadamente 9,0, entre aproximadamente 2,0 y aproximadamente 5,0 ó entre aproximadamente 2,5 y aproximadamente 3,5 equivalentes molares por equivalente molar del reactivo que contiene cloro.
6. Método de la reivindicación 1, en el que la etapa (a) comprende además el uso de una segunda base.
7. Método de la reivindicación 6, en el que la segunda base es una amina orgánica, y preferentemente es trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, dimetilpiridina ó dimetilaminopiridina y más preferentemente es trietilamina.
8. Método de la reivindicación 6, en el que la cantidad de segunda base está comprendida entre aproximadamente 1,0 y aproximadamente 15,0, entre aproximadamente 2,0 y aproximadamente 10,0 ó entre aproximadamente 2,5 y aproximadamente 7,0 equivalentes molares por equivalente molar del reactivo que contiene cloro.
9. Método de la reivindicación 1, en el que la primera base es una amina orgánica, y preferentemente es trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, dimetilpiridina ó dimetilaminopiridina y más preferentemente es trietilamina.
10. Método de la reivindicación 1, en el que el agente acilante es
11. Método de la reivindicación 1, en el que la cantidad de la primera base está comprendida entre aproximadamente 1 y aproximadamente 10, entre aproximadamente 2 y aproximadamente 7 ó entre aproximadamente 3 y aproximadamente 6 equivalentes molares por equivalente molar del agente acilante.
12. Método de la reivindicación 1, en el que la cantidad del agente acilante está comprendida entre aproximadamente 1 y aproximadamente 15, entre aproximadamente 1 y aproximadamente 10 ó entre aproximadamente 2 y aproximadamente 7 equivalentes molares por equivalente molar del compuesto de fórmula (II).
13. Método de la reivindicación 1, en el que la primera base y la segunda base son iguales.
14. Método de la reivindicación 1, en el que
15. Método de la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (Ia):
el compuesto de fórmula (II) es un compuesto de fórmula (IIa):
y el compuesto de fórmula (III) es un compuesto de fórmula (IIIa):
16. Método para producir un compuesto de fórmula (II):
que comprende, permitir que un compuesto de fórmula (I):
reaccione en presencia de una mezcla de un compuesto de fórmula R1SR2 y ácido tricloroisocianúrico, bajo condiciones suficientes para producir el compuesto de fórmula (II); en el que
R1 y R2 son cada uno independientemente -(C1-C20)alquilo, -(C3-C8)cicloalquilo o -fenilo; y
R3 es un grupo protector, y en el que el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (Ia):
y el compuesto de fórmula (II) es un compuesto de fórmula (IIa):
17. Método de la reivindicación 16, que comprende además el uso de una base.
18. Método de la reivindicación 17, en el que la base es una amina orgánica y preferentemente es trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, dimetilpiridina o dimetilaminopiridina y más preferentemente es trietilamina.
19. Método de la reivindicación 17, en el que la cantidad de base está comprendida entre aproximadamente 1,0 y aproximadamente 15,0, entre aproximadamente 2,0 y aproximadamente 10,0 ó entre aproximadamente 2,5 y aproximadamente 7,0 equivalentes molares por equivalente molar del reactivo que contiene cloro.
20. Composición que comprende un compuesto de fórmula (I):
y una mezcla obtenible mediante combinación de un compuesto de fórmula R1SR2 y ácido tricloroisocianúrico; en el que
R1 y R2 son cada uno independientemente -(C1-C20)alquilo, -(C3-C8)cicloalquilo o -fenilo; y
R3 es un grupo protector, y en el que el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (Ia):
21. Composición de la reivindicación 20, en la que R3 es -(C1-C10)alquilo, -bencilo, -C(O)(C1-C10)alquilo, -C(O)O(C1-C10)alquilo, -Si((C1-C10)alquilo)3, -Si(aril)((C1-C10)alquilo)2, -Si(aril)2((C1-C10)alquilo), -P(O)((C1-C10)alquilo)2, -P(S)((C1-C10)alquilo)2, ó S(O)OC6H4-p-CH3, y preferentemente R3 es
22. Composición de la reivindicación 20 que comprende además una base.
23. Composición de la reivindicación 20 que comprende además un disolvente orgánico.
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