METODO ADAPTATIVO EN LAZO CERRADO DE INFUSION CONTINUA DE INSULINA POR INVERSION DE UN MODELO DE GLUCEMIA.

Sistema de control adaptativo en lazo cerrado de infusión continua de insulina por inversión de un modelo de glucemia.

Se trata de un método de control glucémico en lazo cerrado que tiene por objetivo inducir normoglucemia en un paciente con diabetes. El método es aplicable mediante un sistema de infusión de insulina por vía intravenosa o subcutánea.

Utiliza como única fuente de información la medida de un sensor continuo de glucosa subcutáneo y emplea un modelo matemático de la dinámica de glucemia adaptado al paciente. La originalidad consiste en combinar un método de control por inversión de un modelo de glucemia con un método de ajuste adaptativo para controlar las desviaciones de glucemia por ingestas. Este método es aplicable a otros procesos en el campo médico, veterinario o industrial, siendo necesario disponer de un modelo matemático de su dinámica y que las variables a controlar sean de naturaleza continua

Sistema de control adaptativo en lazo cerrado de infusión continua de insulina por inversión de un modelo de glucemia.

Sector técnico

Esta invención se enmarca en el sector de control automático de sistemas biológicos y presenta como principal campo de aplicación la diabetes tipo 1 en la que es necesario un tratamiento con insulina, no obstante se puede aplicar en cualquier otro campo de la medicina que pretenda remediar, a través de la tecnología, una disfunción fisiológica mediante la dosificación de un fármaco al paciente. De igual modo y con la misma idea se puede aplicar al sector veterinario para la dispensación de fármacos a los animales. Asimismo se puede aplicar en el sector industrial para controlar en lazo cerrado cualquier sistema continuo en el tiempo del que se disponga información de las variables a controlar.

Estado de la técnica

Ya desde la década de los 70 se está intentando crear el Páncreas Artificial (PA) con distintos equipos de medida, de infusión y con métodos diversos de control glucémico [6]. La presente invención se encuadra en el campo del control glucémico en lazo cerrado.

Hasta la fecha son muchos los trabajos presentados en este campo y pocos los que se han llevado a la práctica, debido principalmente a la no disponibilidad de métodos efectivos de medida continua de glucosa y las dificultades para su posterior procesamiento. Uno de los problemas que presentan los métodos de control glucémico es la complejidad del escenario de funcionamiento debido en gran medida a las variaciones en la fisiología de los pacientes y las variaciones de las acciones diarias del paciente como son las ingestas y el ejercicio físico. A esta variabilidad hay que sumar los problemas de los retardos presentes en el proceso de control, como son el retardo asociado a la absorción de insulina y el retardo asociado a la medida subcutánea de la glucosa que se relaciona con la concentración en sangre que hubo un tiempo atrás (15-30 minutos). La mayoría de los métodos de control funcionan de forma reactiva a un error, por lo que el retardo de la acción de control (absorción de una infusión de insulina) pueden ocasionar situaciones de riesgo, debido a episodios de hipo e hiperglucemia, siendo el más comprometedor para la vida el primero.

Hasta la fecha la comunidad científica ha trabajado principalmente con los siguientes tipos de algoritmos de control en lazo cerrado: control Proporcional Integral y Derivativo (PID), control por modelo predictivo (MPC), control borroso y control robusto, en sus versiones invariantes y adaptativa [3]. En el año 2001 aparece una patente que protege un dispositivo de dosificación de insulina basado en un método PID [5] y en 2006 Steil [15] realiza un experimento clínico con un regulador PID. Para evitar las hipoglucemias, una táctica utilizada en los controladores que dependen de un error, es elevar el nivel de referencia (valor ideal de la normoglucemia) lo que tiene como consecuencia un aumento de la glucemia media, alejando el control glucémico respecto de la acción médica ideal y comprometiendo la seguridad de la terapia por hiperglucemias.

Según la comunidad científica es necesario proponer un método adaptativo [4] ante las variaciones de los parámetros de los pacientes si se quiere conseguir unos resultados ajustados a cada paciente, además hay que desarrollar métodos que "cancelen" los retardos existentes. Por estos motivos, los autores centran su invención en el método de control adaptativo realimentado mediante inversión de un modelo de glucemia (o modelo del sistema glucorregulatorio), que ejecuta el sistema de control.

Algunos trabajos ya ha sido presentados con control glucémico adaptativo como Fisher et al. [4] que en 1987 ya se plantearon la necesidad de utilizar sistemas de control adaptativos; en 1988 Woodruff et al. [7] propusieron un control adaptativo autosintonizado con un filtro de Kalman; en 1992 Jushász et al. [8] proponen un control adaptativo por modelo de referencia para un reducido número de medidas; en 1994 Candas et al. [9] propusieron un controlador adaptable con un modelo muy simple del sistema glucorregulatorio; en 2001 Bellazzi et al. [10] afirman que son buenas soluciones el control adaptativo por modelo de referencia (Regla del MIT) y los sistemas autosintonizados; 2003 Chee et al. [11] realizan un control adaptativo PID basado en tabla ajustable; en 2004 Hovorka [12] realiza un estudio de las técnicas adaptativas con pocas medidas y con medición continua, este estudio puede considerarse como la base de nuevas estrategias de control glucémico en lazo cerrado.

También algunos trabajos han sido presentados referentes a la inversión de un modelo de glucemia como Neatposarnvanit y Boston que en 2002 [13] utilizaron esta técnica para definir unos estimadores de la insulinemia. Si bien no introdujeron el concepto de control en lazo cerrado por inversión del modelo de glucemia y no fueron utilizados como sistema de regulación automático.

La presente invención une la novedad del control glucémico por inversión de un modelo de glucemia con la adaptación de sus parámetros por un modelo de referencia que a su vez es un control glucémico en lazo cerrado por inversión ideal que no considera los retardos en la absorción de insulina ni en la medida, con el objetivo de realizar un cálculo automático de las dosis de infusión de insulina que se aplicaría directamente a una persona con diabetes.

Los autores de la presente invención han presentado en un congreso nacional una propuesta preliminar de control glucémico por inversión invariante del modelo de Berger Rodbar Guyton y Lehmann [1][2]. En dicha propuesta [14] el control realizado es invariante, no incluye adaptación, e introduce una topología básica que permite construir un controlador adaptativo en pacientes simulados exclusivamente con el modelo de Berger Rodbar Guyton y Lehmann. El controlador por inversión descrito es muy simple e inaplicable en pacientes reales pues carece de un modelo del sensor de glucosa, tiene en cuenta exclusivamente la última administración de insulina y utiliza unos estimadores estáticos condicionados por el modelo anteriormente citado [1][2].

La presente invención tiene como novedad la definición de una nueva topología que permite que el método de inversión pueda aplicarse a pacientes reales pues tiene en cuenta el sensor continuo de glucosa y el dispositivo de infusión de insulina. Adicionalmente, para estimar la insulinemia del paciente considera las administraciones de insulina previas relevantes en el momento de actuación. Los estimadores han sido modificados y por tanto los métodos de estimación presentados en este documento también son novedades de esta invención. Otra novedad respecto al trabajo publicado [14] es el método concreto de adaptación, acorde a la topología conceptual, que adapta los parámetros del método inverso de infusión continua de una forma automática que podemos denominar como controlador inverso adaptativo. En la publicación [14] se menciona la posibilidad de la existencia del sistema adaptativo presentando una función de coste. En la presente patente se reivindica una función de coste alternativa con la que se han obtenido mejores resultados.

En el ámbito de la propiedad industrial si bien existen patentes de control adaptativo, no se ha encontrado ninguna que aplique el control adaptativo al control glucémico por inversión de un modelo. Solo se ha encontrado una referencia que protege un dispositivo de control glucémico con un método muy básico [5]. Allí se referencian otras patentes que han calculado de otras formas no automáticas las infusiones continuas por bomba de insulina.

1.1. Descripción detallada de la invención

La base del sistema de control adaptativo de control glucémico que se presenta en la invención es un control por inversión del modelo del sistema glucorregulatorio del paciente, también denominado modelo de glucemia, que obtiene la dosis, intravenosa y subcutánea, adecuada de insulina para inducir la normoglucemia. El método inverso adaptativo calcula la insulinemia óptima (11) para que las variaciones de glucemia idealmente sean nulas respecto a una glucemia de referencia (19) independientemente del estado metabólico y de las acciones del paciente como son las ingestas de alimentos y el ejercicio físico, consideradas como acciones perturbadoras del sistema de control metabólico. Hasta la fecha y hasta donde han podido indagar los autores, no se ha aplicado el concepto de control por inversión de un modelo de glucemia en el control glucémico...

1. Sistema de control adaptativo en lazo cerrado de infusión continua de insulina por inversión de un modelo de glucemia configurado para determinar la dosis óptima de insulina para administrar al paciente diabético, por vía subcutánea o intravenosa, con objeto de inducir normoglucemia, que comprende:

- medidor de glucosa (3) configurado para obtener el valor de la glucemia (6) del paciente, por vía intravenosa o subcutánea y medios de registro de un histórico finito de las administraciones previas de insulina (5) al paciente,

- estimador de insulinemia (2) configurado para estimar, a partir de las dosis previas de insulina (5), el valor de insulinemia (7) del paciente mediante el uso de un modelo de dinámica de la absorción de insulina,

- estimador de absorción de ingestas de alimentos (8) configurado para estimar la absorción de ingestas de alimentos (9), a partir de la medida de glucemia (6), de las dosis previas de insulina (5) y de la estimación de insulinemia (7),

- un regulador inverso (10) configurado para calcular la insulinemia óptima (11), capaz de eliminar la variabilidad de glucemia del paciente, a partir de la medida de glucemia (6), de la estimación de la insulinemia (7) y de la estimación de la absorción de ingestas (9),

- un calculador de dosis de insulina (12) configurado para calcular la dosis o bolo de insulina para inducir normoglucemia, que variará en función de si la vía de administración es intravenosa o subcutánea,

- un sistema de adaptación basado en la regla del MIT (14) configurado para calcular la insulinemia de referencia (18) y la glucemia de referencia (19) para la adaptación del método al paciente concreto,

- medios de obtención de las variaciones temporales de los parámetros de control del regulador inverso (10) y del calculador de dosis de insulina (12), elegidos como grados de libertad, que son la ganancia K_IV (15) y K_u (16) respectivamente, que se utilizan a su vez para ajustar la dosis de insulina que ha de administrarse a un paciente concreto, es decir para ajustar el lazo de control al paciente,

- medios de validación de la dosis, o bolo de insulina, para administrar al paciente en función de una limitación de los de bolos de insulina entre un mínimo y un máximo basados en criterios de seguridad y anular la administración del bolo de insulina en caso de un episodio hipoglucémico, y

- sistema de infusión (23) configurado para administrar la insulina al paciente (1).

2. Sistema de control adaptativo según reivindicación 1 caracterizado porque el estimador de absorción de ingestas de alimentos (8) está configurado para realizar la estimación de la absorción de ingestas de alimentos (9) mediante la siguiente ecuación:

Donde hat{G}_in es la estimación de la absorción; hat{I}_IV es una estimación de la insulinemia del paciente; hat{G} una estimación de la actividad glucémica y A y B grados de libertad para el ajuste del estimador.

3. Sistema de control adaptativo según reivindicaciones 1 y 2 caracterizado el regulador inverso (10) está configurado para realizar el cálculo de la insulinemia óptima (11) para la absorción de las ingestas (4) mediante la siguiente ecuación:

donde: I_IVo, es la insulinemia óptima para absorber las ingestas (4) ajustada al paciente (1), a través de los siguientes grados de libertad: K_IV, es una ganancia de actuación e I_IVb que ajustaría el nivel mínimo de insulinemia.

4. Sistema de control adaptativo según reivindicaciones 1 a 3 caracterizado porque el calculador de dosis de insulina (12) está configurado para:

- en el caso de que se administre al paciente por vía intravenosa, realizar el cálculo de la dosis de insulina mediante la siguiente ecuación:

Donde: u_IV son las dosis de insulina intravenosas, K_u (16), es una ganancia de ajuste al paciente o sensibilidad de bolo y es un grado de libertad obtenido para el control del bolo, I_IVo es la insulinemia óptima propuesta por el regulador inverso (10) e hat{I}_IV es una estimación de la insulinemia del paciente,

- en el caso de que se administre al paciente por vía subcutánea, realizar el cálculo de la dosis de insulina mediante la siguiente ecuación:

Donde: u_SC son las dosis de insulina subcutáneas; K_u (16) es una ganancia de ajuste al paciente o sensibilidad de bolo y es un grado de libertad obtenido para el control del bolo; q_i son pesos de importancia, extraídos de las ecuaciones 7; I_IVo es la insulinemia óptima propuesta por el regulador inverso (10) e hat{I}_IV es una estimación de la insulinemia del paciente.

5. Sistema de control adaptativo según reivindicaciones 1 a 4 caracterizado porque la insulinemia de referencia (18) y la glucemia de referencia (19) se calculan en base a un control glucémico en lazo cerrado por inversión ideal, sin los retardos en las absorciones de los bolos de insulina ni en la medida de glucosa, o sea, un control directo por vía intravenosa.

6. Sistema de control adaptativo según reivindicaciones 1 a 5 caracterizado porque para el ajuste de los grados de libertad del lazo de control del paciente (13) a través de la regla del MIT se emplea la siguiente función de coste:

Donde e_G es el error de penalización de las desviaciones de glucemia (21) medida respecto del modelo de referencia, e_I es el error de penalización por las desviaciones de insulinemia (22) de los retardos de absorción de las infusiones propuestas por el calculador de dosis, y x_G y x_I pesos de ponderación y los parámetros K_IV (15) y K_u (16) se ajustan según la ecuación:

Donde P_I, F_I y F_G son funciones resultantes de la derivación; T_S es el periodo de ejecución del método.

7. Sistema de control adaptativo según reivindicaciones 1 a 6 caracterizado porque para la validación del bolo de insulina propuesto por el calculador de dosis de insulina (12), se obtienen las restricciones de infusión de insulina basadas en limitar los de bolos de insulina entre un mínimo y un máximo, y condicionar el bolo de insulina cuando ocurren episodios hipoglucémicos, de acuerdo a las ecuaciones:

Donde u_IV son las dosis de insulina intravenosas; u_SC son las dosis de insulina subcutáneas; u_b es un nivel basal de infusión; u_m un nivel máximo y G la medida de glucemia (6).