Cristales E de Aripiprazol Anhidro que tienen un espectro de difracción de rayos X de polvo que tiene picos característicos a 2? = 8,

0º, 13,7º, 14,6º, 17,6º, 22,5º y 24,0º

Medicamento a base de aripidrazol con una higroscopicidad reducida (cristal E) y su procedimiento de preparación.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se refiere a una forma mejorada de aripiprazol que tiene una higroscopicidad reducida y a los procedimientos para la preparación de esta forma mejorada.

El aripiprazol, 7-{4-[4-(2,3-diclorofenil)-1-piperazinil]butoxi}-3,4-dihidrocarboestirilo o 7-{4-[4-(2,3-diclorofenil)-1-piperazinil]-butoxi}-3,4-dihidro-2(1H)-quinolinona, es un agente antipsicótico atípico útil para el tratamiento de la esquizofrenia (U.S. 4.734.416 y U.S. 5.006.528). La esquizofrenia es un tipo común de psicosis caracterizada por falsas ilusiones, alucinaciones y un amplio retraimiento de los demás. El comienzo de la esquizofrenia se produce típicamente entre la edad de los 16 y los 25 y afecta a 1 de cada 100 individuos en todo el mundo. Es más prevalente que la enfermedad de Alzheimer, la esclerosis múltiple, la diabetes dependiente de insulina y la distrofia muscular. La diagnosis y el tratamiento precoces pueden conducir a una recuperación y unos resultados significativamente mejorados. Por otra parte, la intervención terapéutica precoz puede evitar costosas hospitalizaciones.

Según el Ejemplo 1 de la Publicación de la Patente Japonesa No Examinada Núm. 191256/1990, se fabrican cristales de aripiprazol anhidro por ejemplo haciendo reaccionar 7-(4-bromobutoxi)-3,4-dihidrocarboestirilo con 1-(2,3-diclorofenil)piperazina y recristalizando el aripiprazol anhidro puro resultante con etanol. Asimismo, según Proceedings of the 4th Japanese-Korean Symposium on Separation Technology (6-8 de Octubre de 1996), los cristales de aripiprazol anhidro son fabricados calentando hidrato de aripiprazol a 80ºC. No obstante, los cristales de aripiprazol anhidro obtenidos mediante los métodos mencionados antes tienen la desventaja de ser significativamente higroscópicos.

La higroscopicidad de estos cristales los hace difíciles de manipular puesto que se deben tomar medidas costosas y onerosas con el fin de asegurar que no están expuestos a humedad durante su tratamiento y formulación. Expuesta a la humedad, la forma anhidra puede absorber agua y convertirse en una forma hidratada. Esto presenta diversas desventajas. Primero las formas hidratadas del aripiprazol tienen la desventaja de ser menos biodisponibles y menos solubles que las formas anhidras del aripiprazol. Segundo, la variación en la cantidad de fármaco de aripiprazol hidratado versus anhidro de lote a lote podría fracasar en el cumplimiento de las especificaciones establecidas por las agencias reguladoras de fármacos. Tercero, la molienda puede hacer que la sustancia fármaco, los Cristales Anhidros Convencionales, se adhieran al equipo de fabricación lo que puede producir un retraso en la preparación, un incremento de la implicación del operario, un incremento del coste, un incremento del mantenimiento y una disminución del rendimiento de producción. Cuarto, además de los problemas causados por la introducción de humedad durante la preparación de estos cristales anhidros higroscópicos, el potencial de absorción de humedad durante el almacenamiento y la manipulación afectarían adversamente a la solubilidad de la sustancia fármaco de aripiprazol. De este modo, la vida media en el estante del producto podría disminuir significativamente y/o los costes de empaquetamiento podrían aumentar significativamente. Sería muy deseable descubrir una forma de aripiprazol que poseyera una baja higroscopicidad facilitando de ese modo las operaciones de transformación y formulación farmacéuticas requeridas para producir unidades de dosificación de un producto medicinal de aripiprazol que tenga una vida media en el estante mejor, una solubilidad adecuada y una biodisponibilidad adecuada.

Asimismo, en Proceedings of the 4th Japanese-Korean Symposium on Separation Technology (6-8 de Octubre, 1996) se establece que, los cristales de aripiprazol anhidro existen en forma de cristales de tipo I y cristales de tipo II; los cristales de tipo I de aripiprazol anhidro pueden ser preparados mediante recristalización en una solución etanólica de aripiprazol, o mediante calentamiento de hidrato de aripiprazol a 80ºC; y los cristales de tipo II de aripiprazol anhidro pueden ser preparados mediante calentamiento de cristales de tipo I de aripiprazol anhidro a 130-140ºC durante 15 horas.

Mediante los métodos anteriormente mencionados, no se pueden preparar fácilmente cristales de tipo II de aripiprazol anhidro que tengan una elevada pureza a escala industrial con una buena repetibilidad.

Compendio de la invención

Un objeto de la presente invención es proporcionar cristales de aripiprazol anhidro novedosos.

Por otra parte, otro objeto de la presente invención es proporcionar cristales de aripiprazol anhidro que no se conviertan fácilmente en hidratos ni disminuyan sustancialmente la solubilidad original, ni siquiera cuando se almacene una composición farmacéutica que comprende cristales de aripiprazol anhidro durante un largo período de tiempo.

Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar métodos de preparación, con el fin de obtener cristales de aripiprazol anhidro que tengan una elevada pureza a escala industrial con una buena repetibilidad.

Los autores de la presente invención han llevado a cabo trabajos de investigación destinados a lograr los objetos anteriormente mencionados. En el transcurso de la investigación, han descubierto que los cristales de aripiprazol anhidro deseados pueden ser obtenidos cuando se calientan los cristales de aripiprazol anhidro bien conocidos a la temperatura específica. Adicionalmente, los autores de la presente invención han descubierto que los cristales de aripiprazol anhidro deseados se pueden obtener a partir de la recristalización de un aripiprazol anhidro bien conocido utilizando disolventes específicos. Por otra parte, los autores de la presente invención descubrieron que los cristales de aripiprazol anhidro deseados pueden ser obtenidos suspendiendo un aripiprazol anhidro deseado en el disolvente específico, y calentando la suspensión obtenida de este modo.

La presente invención fue completada basándose en estos descubrimientos y esta información.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 es un termograma termogravimétrico/diferencial del Hidrato de Aripiprazol A obtenido en el Ejemplo 1.

La Figura 2 muestra el espectro de RMN-H¹ (DMSO-d₆, TMS) del Hidrato de Aripiprazol A obtenido en el Ejemplo 1.

La Figura 3 es un diagrama de difracción de rayos X de polvo del Hidrato de Aripiprazol A obtenido en el Ejemplo 1.

La Figura 4 muestra el espectro de RMN-H¹ (DMSO-d₆, TMS) de los Cristales de Aripiprazol B Anhidro obtenidos en el Ejemplo 2.

La Figura 5 es un diagrama de difracción de rayos X de polvo de los Cristales de Aripiprazol B Anhidro obtenidos en el Ejemplo 2.

La Figura 6 es un termograma termogravimétrico/diferencial del hidrato de aripiprazol obtenido en el Ejemplo de Referencia 3.

La Figura 7 es un diagrama de difracción de rayos X de polvo del hidrato de aripiprazol obtenido en el Ejemplo de Referencia 3.

La Figura 8 muestra una curva endotérmica del análisis termogravimétrico/térmico diferencial de los cristales de tipo C del aripiprazol anhidro obtenido en el Ejemplo 3.

La Figura 9 muestra un espectro de RMN-H¹ (DMSO-d₆, TMS) de los Cristales de tipo C del aripiprazol anhidro obtenido en el Ejemplo 3.

La Figura 10 muestra un espectro de difracción de rayos X de polvo de los Cristales de tipo C del aripiprazol anhidro obtenido en el Ejemplo 3.

La Figura 11 muestra un espectro IR de los Cristales de tipo C del aripiprazol anhidro obtenido en el Ejemplo 3.

La Figura 12 muestra un espectro de RMN-C¹³ de sólidos de los Cristales de tipo C del aripiprazol anhidro obtenido en el Ejemplo 3.

La Figura 13 muestra una curva endotérmica del análisis termogravimétrico/térmico diferencial de los cristales de tipo D del aripiprazol anhidro obtenido en el Ejemplo 4 o el Ejemplo 5.

La Figura 14 muestra un espectro de RMN-H¹ (DMSO-d₆, TMS) de los Cristales de tipo D del aripiprazol anhidro obtenido en el Ejemplo 4 o el Ejemplo 5.

La Figura 15 muestra un espectro...

1. Cristales E de Aripiprazol Anhidro que tienen un espectro de difracción de rayos X de polvo que tiene picos característicos a 2? = 8,0º, 13,7º, 14,6º, 17,6º, 22,5º y 24,0º.

2. Cristales E de Aripiprazol Anhidro de acuerdo con la reivindicación 1, que tienen bandas de absorción de infrarrojo concretas a 2943, 2817, 1686, 1377, 1202, 969 y 774 cm^-1 en el espectro de IR (KBr).

3. Cristales E de Aripiprazol Anhidro de acuerdo con la reivindicación 1, que muestran un pico endotérmico en torno a aproximadamente 146,5ºC en el análisis termogravimétrico/térmico diferencial (velocidad de calentamiento 5ºC/min).

4. Cristales E de Aripiprazol Anhidro de acuerdo con la reivindicación 1, que tienen todas las propiedades físicas definidas en las reivindicaciones 1 a 3.

5. Un procedimiento para preparar Cristales E de Aripiprazol Anhidro de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por el calentamiento y la disolución de cristales de aripiprazol anhidro en acetonitrilo, enfriándolo después.

6. Una composición farmacéutica que comprende los Cristales E de Aripiprazol Anhidro de acuerdo con la reivindicación 1, junto con portadores farmacéuticamente aceptables.

7. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, que comprende Cristales E de Aripiprazol Anhidro definidos en la reivindicación 4, junto con portadores farmacéuticamente aceptables.

8. Un procedimiento para la preparación de gránulos, caracterizado por la granulación húmeda de los Cristales E de Aripiprazol Anhidro definidos en la reivindicación 1, secado de los gránulos obtenidos de 70 a 100ºC y su clasificación por tamaños, posterior secado de los gránulos clasificados por tamaños de 70 a 100ºC otra vez.

9. Un procedimiento para la fabricación de una preparación oral sólida farmacéutica, caracterizado por el secado de una preparación oral sólida farmacéutica que comprende los Cristales E de Aripiprazol Anhidro definidos en la reivindicación 1 y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables de 70 a 100ºC.

10. La preparación oral sólida farmacéutica que comprende los Cristales E de Aripiprazol Anhidro definidos en la reivindicación 1 y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, donde dicha preparación oral sólida farmacéutica tiene al menos una velocidad de disolución seleccionada del grupo que consiste en 60% o más a pH 4,5 después de 30 minutos, 70% o más a pH 4,5 después de 60 minutos, y 55% o más a pH 5,0 después de 60 minutos.