PROCEDIMIENTO PARA LA HIDROGENACION HOMOGENEA DE CETONAS UTILIZANDO SISTEMAS CATALITICOS DE RUTENIO.
Tener un procedimiento aplicable a escala industrial para la reducción de alquil C1-C6 cetonas (incluyendo las proquirales) o sus derivados deuterados en grandes cantidades para obtener los alcoholes respectivos.
Proporcionar un nuevo procedimiento para la preparación de alcoholes secundarios sustituidos con una cadena alquilo C1-C6 o sus derivados deuterados. El procedimiento comprende la hidrogenación de cetonas (incluyendo las proquirales) utilizando sistemas catalíticos de rutenio aquirales o quirales para obtener alcoholes quirales racémicos o no racémicos o alcoholes quirales racémicos o no racémicos deuterados a baja presión y temperatura ambiente
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2006/007474.
Solicitante: LABORATORIOS DEL DR. ESTEVE, S.A..
Nacionalidad solicitante: España.
Provincia: BARCELONA.
Inventor/es: BUSCHMANN, HELMUT, DREXLER, HANS-JOACHIM, HELLER,DETLEFF.
Fecha de Publicación: .
Fecha de Concesión: 22 de Junio de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07C29/145 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 29/00 Preparación de compuestos que tienen grupos hidroxilo o grupos O-metal unidos a un átomo de carbono que no forma parte de un ciclo aromático de seis miembros. › con hidrógeno o gases que contienen hidrógeno.
Clasificación PCT:
- C07C29/145 C07C 29/00 […] › con hidrógeno o gases que contienen hidrógeno.
- C07C31/02 C07C […] › C07C 31/00 Compuestos saturados que tienen grupos hidroxilo o grupos O-metal unidos a átomos de carbono acíclicos. › Alcoholes monohidroxílicos acíclicos.
Fragmento de la descripción:
Procedimiento para la hidrogenación homogénea de cetonas utilizando sistemas catalíticos de rutenio.
La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación de alcoholes secundarios sustituidos con una cadena alquílica C1-C6 y/o sus derivados deuterados. El procedimiento comprende la hidrogenación de cetonas (incluyendo las cetonas proquirales) utilizando sistemas catalíticos aquirales o quirales para la obtención de alcoholes y/o alcoholes deuterados. Más particularmente, se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación de alcoholes de fórmula (II)
en donde: R1 y R2 se seleccionan independientemente de alquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 deuterado (incluyendo el parcialmente deuterado), R3 y R4 se seleccionan independiente de hidrógeno o deuterio en grandes cantidades que permitan las aplicaciones técnicas exitosas.
La presencia de cantidades elevadas de alquil C1-C6 cetonas sustituidas como disolventes o subproductos representan un reto para la industria ya que han de ser tratadas desde un punto de vista de recuperación interna o a través del tratamiento en plantas de aguas residuales por aspectos de seguridad. El isopropanol, por ejemplo, es un intermedio muy útil en la síntesis orgánica así como un disolvente convencional importante.
La reducción de cetonas (incluyendo las proquirales) ha sido propuesta en síntesis orgánica para obtener alcoholes secundarios pero todavía existe la necesidad de un procedimiento de catálisis homogénea aplicable a escala industrial.
La presente invención propone un procedimiento para la obtención de un alcohol secundario de fórmula (II)
en donde: R1 y R2 se seleccionan independientemente de alquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 deuterado; R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno o deuterio; caracterizado porque se hidrogena una cetona de fórmula (I) o una cetona proquiral (cuando R1 y R2 sean diferentes)
en presencia de un sistema catalizador de rutenio (II) quiral o aquiral que comprende al menos un ligando bidentado que contiene fósforo y un ligando diamina a baja presión y temperatura ambiente.
Cuando R1 y R2 sean diferentes se obtiene un alcohol enantioméricamente enriquecido utilizando un catalizador de rutenio (II) quiral.
El ligando bidentado que contiene fósforo es un ligando bifosfina que comprende preferiblemente un grupo biarilo (por ejemplo BIPHEP, BINAP).
La diamina es preferiblemente una 1,2 diamina, por ejemplo seleccionada del grupo que consiste en 1,2-etilendiamina (EN), 1,1-bis(4-metoxifenil)-3-metil-1,2-butanodiamina (DAIPEN), 1,2-difeniletilendiamina (DPEN) o 1,2-diaminaciclohexano (DACH).
En el procedimiento de reducción existen dos factores principales decisivos en la reacción, TON y TOF, definidos como sigue:
Cuando la reacción de reducción tiene lugar a baja presión, habitualmente el tiempo de reacción descrito se extiende proporcionalmente. Los catalizadores no son, a menudo, suficientemente estables como para obtener un valor de TON análogo al que se obtiene en condiciones de alta presión.
La ley de velocidad que considera la presión de hidrógeno (si se investiga) es, habitualmente, de primer orden. Por lo tanto, los TOF publicados a alta presión se pueden normalizar, en general, dividiéndolos por la presión de manera que los resultados dados en la literatura para presiones superiores disminuyen a presión normal.
Para los "alcoholes a granel" como productos, es especialmente importante la eficacia del catalizador (TON). Además, es también necesario un TOF máximo para la producción de dichos productos a granel.
En la presente invención el término "a granel", con respecto a los alcoholes, significa alcoholes que no están envasados.
También en esta invención el término "baja presión" significa el rango de 0,5 a 20 bares, preferiblemente de 0,8 a 5 bares y más preferiblemente 1 bar.
Finalmente el término "alquilo C1-C6" significa un grupo alquilo seleccionado de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo y n-hexilo.
En la literatura, por ejemplo, en la hidrogenación directa de acetona a isopropanol, los catalizadores de Ru descritos son únicamente activos a alta presión. Además, o los valores de TOF normalizados a 1 bar son demasiado bajos (33 como máximo) o las temperaturas son muy superiores a la temperatura ambiente (85ºC-150ºC) (véase, por ejemplo, FREDIANI, P., et al. J. Organomet. Chem., 1995, vol.498, p.187-197; SHVO, Y., et al. J. Organomet. Chem., 1986, vol.315, p.C25-C28.; GREY, R.A., et al. J. Am. Chem. Soc., 1981, vol.103, p.7536-7542.; SANCHEZ-DELGADO, R.A., et al. J. Organomet. Chem., 1980, vol.202, p.427-434 o SANCHEZ-DELGADO, R.A., et al. J. Molecular Catal., 1979, p.303-305).
Los resultados publicados con otros complejos metálicos (Rh, Cr, Mo, W, Os) son bastante peores que los resultados conseguidos con Ru de manera que estos sistemas no son relevantes para la aplicación práctica (véase por ejemplo DAHLENBURG, L., et al. J. Organomet. Chem., 2000, vol.616, no.19-28.; MARKO, L., et al. J. Organomet. Chem., 1985, vol.285, p.193-203.; SANCHEZ-DELGADO, R.A., et al. J. Chem. Soc., Dalton Trans., 1985, p.1859-1863.; SANCHEZ-DELGADO, R.A., et al. J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1983, p.444-445. o FUJITSU, H., et al. J. Chem. Soc., Perkin Trans I., 1981, p.2650-2655).
Además, para la hidrogenación directa de la 3-pentanona a 3-pentanol se pudieron encontrar bastante menos sistemas catalíticos que para la correspondiente hidrogenación de la acetona. Como ya se ha mencionado para la acetona, el Ru es más favorable que otros metales de transición. Sin embargo, la presión y/o la temperatura necesarias son demasiado elevadas para una aplicación técnica exitosa (véase, por ejemplo, BLUM, Y., et al. Organometallics., 1995, vol.4, p.1459-1461.; KIMMRICH, B.F.M., et al. Chem. Commun., 2004, p.1014-1015.; VOGES, M.H., et al. J. Chem. Soc., Dalton Trans., 2002, p.759-770; o BULLOK, R.M., et al. J. Am. Chem. Soc., 2000, vol.122, p.12594-12595).
Finalmente, para la hidrogenación directa de la 2-butanona a 2-butanol, sorprendentemente, no se da en la literatura hidrogenación directa con complejos de Ru (únicamente se conocen hidrogenaciones de transferencia y reacciones estequiométricas). Hasta ahora, se utilizaban únicamente los complejos de Rh aquirales, los cuales son catalíticamente activos en condiciones suaves (temperatura ambiente y presión de hasta 4 bares) pero los valores de TON y TOF publicados son demasiado bajos (véase, por ejemplo, BURK, M.J., et al. Tetrahedron Lett., 1994, vol.35, p.4963-4966.; TANI, K., et al. Chem. Lett., 1982, p.261-264. o FUJITSU, H., J. Chem. Soc., Perkin Trans I., 1981, p.2650-2655). No existe información accesible respecto a las enantioselectividades.
Sorprendentemente, los inventores han conseguido una hidrogenación muy activa (valores de TON elevados, valores de TOF elevados) con sistemas catalizadores de rutenio (II) quirales o aquirales de alquil C1-C6 cetonas (incluyendo las proquirales) o sus derivados deuterados a baja presión y temperatura ambiente.
El objeto de la presente invención era proporcionar un procedimiento para la hidrogenación de alquil C1-C6 cetonas (incluyendo las proquirales) o sus derivados deuterados con un sistema catalizador de rutenio (II) a bajas presiones y temperatura ambiente....
Reivindicaciones:
1. Procedimiento para la obtención de un alcohol secundario de fórmula (II)
en donde R1 y R2 se seleccionan independientemente de alquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 deuterado y R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno y/o deuterio; caracterizado porque se hidrogena una cetona de fórmula (I) o una cetona proquiral (cuando R1 y R2 sean diferentes)
en presencia de una base y un sistema catalizador de rutenio (II) aquiral o quiral que comprende al menos un ligando bidentado que contiene fósforo, que es un ligando bifosfina que comprende un grupo biarilo, seleccionado preferiblemente del grupo formado por 1,1'-bifenil-2,2'-diilbis(difenilfosfina) (BIPHEP), estereoisómeros de 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil (BINAP), TolBINAP y XylBINAP; un ligando 1,2-diamina, si es necesario enantionéricamente enriquecida y, si es necesario, una base; a presión de 0,5 a 20 bar y a temperatura ambiente.
2. Procedimiento según la reivindicación 1 caracterizado porque cuando R1 y R2 son diferentes, se obtiene un alcohol enantioméricamente enriquecido.
3. Procedimiento según las reivindicaciones 1 o 2 en donde el ligando 1,2-diamina es seleccionada del grupo que consiste en 1,2-etilendiamina (EN), 1,1-bis(4-metoxifenil)-3-metil-1,2-butandiamina (DAIPEN), 1,2-difeniletilendiamina (DPEN).
4. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a 3 en donde la base se selecciona de alcóxidos de metales alcalinos, preferiblemente t-butóxido.
5. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a 4 en donde la base se selecciona de t-BuOK, K2CO3, NEt3 y AgCF3SO3, preferiblemente t-BuOK.
6. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a 5 en donde la hidrogenación se lleva a cabo a una presión de 0,8 a 5 bar y más preferiblemente el proceso se lleva a cabo a 1 bar de presión.
7. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a 6 en donde el disolvente es un alcohol, seleccionado preferiblemente de metanol, isopropanol, t-butanol y sus mezclas, más preferiblemente es isopropanol.
8. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a 7 el cual, además, cuando R1 y/o R2 son independientemente alquilo C1-C6 deuterado y/o R3 y/o R4 son independientemente deuterio comprende una reacción de deuteración del compuesto de fórmula II.
9. Procedimiento según la reivindicación 8 en donde la deuteración se lleva a cabo con el producto del procedimiento según se define en las reivindicaciones 1 a 7, sin una etapa de separación o purificación intermedia.
10. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a 9 en donde cualquiera de R1 o R2 es un alquilo C1-C6 seleccionado de: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo y n-hexilo, preferiblemente ambos son metilo, etilo, o n-propilo y más preferiblemente ambos son metilo.
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