PROCEDIMIENTO DE INVESTIGACION POR RESONANCIA MAGNETICA DE UNA MUESTRA USANDO UN AGENTE DE FORMACION DE IMAGENES DE RESONANCIA MAGNETICA POLARIZADO DE ESPIN NUCLEAR.

Un procedimiento de investigación por resonancia magnética de una muestra,

preferentemente el cuerpo de un ser humano o de un animal no humano, comprendiendo dicho procedimiento i) obtener un agente de formación de imágenes de RM que incluye moléculas de un compuesto que contiene un núcleo de espín nuclear no nulo de detección y de almacenamiento de diferentes valores de relación giromagnética, en el que dichos núcleos de almacenamiento y de detección están separados por 2 hasta 5 enlaces químicos; ii) polarizar mediante polarización por espín nuclear dichos núcleos de almacenamiento en dicho agente de formación de imágenes de RM; iii) administrar el agente de formación de imágenes de RM polarizado a dicha muestra; iv) someter dicha muestra a una secuencia de pulsos que hace que la polarización se transfiera desde dichos núcleos de almacenamiento a dichos núcleos de espín nuclear no nulo de detección, siendo la relación giromagnética de dichos núcleos de detección mayor que la de dichos núcleos de almacenamiento; v) exponer dicha muestra a una radiación a una frecuencia seleccionada para excitar transiciones de espín nuclear en dichos núcleos de detección; vi) detectar señales de resonancia magnética procedentes de dicha muestra; y vii) opcionalmente generar una imagen, datos de flujo dinámico, datos de difusión, datos de perfusión, datos fisiológicos o datos metabólicos a partir de dichas señales detectadas

La presente invención se refiere a procedimientos de formación de imágenes de resonancia magnética (IRM), en particular, a una técnica que implica transferencia de polarización entre diferentes núcleos con diferentes relaciones giromagnéticas (γ).

La formación de imágenes de resonancia magnética es una técnica de diagnóstico que ha llegado a ser particularmente atractiva para los médicos ya que no es invasiva y no implica la exposición del paciente bajo estudio a radiación potencialmente perjudicial tal como los rayos X.

Para conseguir un contraste eficaz entre las imágenes de RM de diferentes tipos de tejidos, desde hace mucho tiempo se conoce la administración al sujeto de agentes de contraste de RM (por ejemplo, especies metálicas paramagnéticas) que afectan a los tiempos de relajación en las zonas en las que se administran o en las que se congregan. La intensidad de la señal de RM es dependiente de la diferencia de población entre los estados de espín nuclear de los núcleos de formación de imágenes. Esto se rige por una distribución de Boltzmann y depende de la temperatura y la intensidad del campo magnético. Se han creado técnicas que implican polarización de espín nuclear ex vivo de agentes que contienen núcleos de espín nuclear no nulo (por ejemplo, 3He) antes de la administración y la medición de la señal de RM. Algunas de estas técnicas implican el uso de agentes de polarización, por ejemplo agentes de contraste OMRI convencionales o gases hiperpolarizados para conseguir polarización de espín nuclear ex vivo de núcleos de espín nuclear no nulo en un agente de formación de imágenes de RM administrable. Por agente de polarización se entiende cualquier agente adecuado para realizar la polarización ex vivo de un agente de formación de imágenes de RM.

El procedimiento ex vivo tiene la ventaja de que es posible evitar la administración de la totalidad, o sustancialmente la totalidad del agente de polarización a la muestra bajo investigación, mientras se sigue consiguiendo la polarización de espín nuclear deseada en el agente de formación de imágenes de RM. De esta forma, el procedimiento está menos limitado por factores fisiológicos tales como las limitaciones impuestas por la administrabilidad, biodegradabilidad y toxicidad de los agentes de contraste OMRI en técnicas in vivo.

Los procedimientos de IRM que implican polarización de espín nuclear ex vivo pueden mejorarse usando agentes de formación de imágenes de RM polarizados de espín nuclear que comprenden en su estructura molecular núcleos capaces de emitir señales de RM en un campo magnético uniforme (por ejemplo, núcleos de formación de imágenes de RM tales como núcleos de 13C o 15N) y capaces de presentar un largo tiempo de relajación T1, y preferentemente además un largo tiempo de relajación T2. En lo sucesivo se hace referencia a estos agentes como “agentes de alto T1”. Un agente de alto T1, una expresión que no incluye 1H2O, generalmente será soluble en agua y tendrá un valor de T1 de al menos 6 segundos en D2O a 37ºC y a un campo de 7 T, preferentemente de 8 seg o más, más preferentemente de 10 seg o más, de una forma especialmente preferente de 15 seg o más, de una forma más especialmente preferente de 30 seg o más, de una forma aún más especialmente preferente de 70 seg o más, e incluso de una forma aún más especialmente preferente de 100 seg o más. A menos que el núcleo de formación de imágenes de RM sea el isótopo más abundante de forma natural, las moléculas de un agente de alto T1 preferentemente contendrán el núcleo de formación de imágenes de RM en una cantidad mayor que su abundancia isotópica natural (es decir, el agente estará “enriquecido” con dichos núcleos).

El uso de agentes de contraste de RM hiperpolarizados en investigaciones de RM tales como la formación de imágenes de RM tienen la ventaja con respecto a las técnicas de RM convencionales de que la polarización nuclear a la que es proporcional la intensidad de la señal de RM es esencialmente independiente de la intensidad del campo magnético en el aparato de RM. Actualmente, las máximas intensidades de campo que pueden obtenerse en el aparato de formación de imágenes de RM son de aproximadamente 8 T, aunque se dispone de aparatos de formación de imágenes de RM clínicos con intensidades de campo de aproximadamente 0,2 a 1,5 T. Como se requieren imanes de superconducción y la construcción de imanes complejos para conseguir imanes de alta intensidad de campo de grandes cavidades, éstos son caros. Usando un agente de contraste hiperpolarizado, como la intensidad de campo es menos crítica, es posible obtener imágenes a todas las intensidades de campo desde el campo terrestre (40-50 µT) hasta los máximos campos que puedan conseguirse. Sin embargo, no hay ventajas particulares en el uso de intensidades de campo muy altas cuando las interferencias del paciente empiezan a dominar con respecto a las interferencias electrónicas (generalmente a intensidades de campo en las que la frecuencia de resonancia del núcleo de formación de imágenes es de 1 a 20 MHz) y, por consiguiente, el uso de agentes de contraste hiperpolarizados abre la posibilidad de formar imágenes de alta resolución usando imanes de baja intensidad de campo y de bajo coste.

Como se ha demostrado previamente (véase, por ejemplo, la Publicación Internacional previa, propiedad del presente solicitante, Nº WO-A-99/35508), es posible hiperpolarizar compuestos que comprenden núcleos de largo T1, por ejemplo, núcleos de 13C o 15N, para producir agentes de contraste inyectables. Por ejemplo, es posible usar el “procedimiento de para-hidrógeno”-véase la Publicación Internacional previa, propiedad del solicitante, Nº WO-A99/24080 -o polarización nuclear dinámica (PND) -véase el documento WO-A-99/35508. En particular, el documento WO-A-99/35508 describe un procedimiento de espín nuclear que polariza núcleos de espín nuclear no nulo de almacenamiento en un agente de contraste, administra el agente a una muestra y expone la muestra a radiación para excitar transiciones de espín nuclear para detectar resonancia magnética.

Un problema asociado con estas técnicas descritas previamente es que aunque el valor de la relación giromagnética, γ, para el hidrógeno es 42,6 MHz/T, es mucho menor tanto para el carbono como para el nitrógeno, de 10,7 MHz/T y 4,3 MHz/T, respectivamente. Sin embargo, la relación entre señal e interferencias de las imágenes generadas por IRM es, en una primera aproximación, linealmente dependiente del valor de la relación giromagnética del núcleo que ha servido para obtener imágenes. Por lo tanto, asumiendo que la concentración del medio de contraste y el grado de polarización son iguales, las imágenes generadas usando un medio de contraste basado en 13C o más especialmente en 15N tendrán relaciones entre señal e interferencias significativamente menores que las imágenes generadas usando un medio de contraste basado en 1H.

Otro inconveniente de usar un medio de contraste basado en 13C o 15N, particularmente en angiografía, se refiere a la potencia de gradiente que se necesita para la IRM. Esto se debe al hecho de que el gradiente necesario es inversamente dependiente del valor de la relación giromagnética del núcleo que sirve para obtener las imágenes. De esta manera, en el caso de medios de contraste basados en 13C o 15N con valores de relación giromagnética relativamente bajos, se requieren gradientes correspondientemente elevados. Esta proporcionalidad inversa entre el gradiente y el valor de la relación giromagnética del núcleo utilizado para obtener imágenes significa que la imagen basada en 13C debe realizarse usando gradientes aproximadamente cuatro veces mayores que el que se necesita para una secuencia de pulsos dada usada en las imágenes basadas en 1H. Además, cuando se requieren imágenes basadas en 15N, el gradiente necesita ser aproximadamente 10 veces mayor que el necesario para las imágenes basadas en 1H.

En el momento actual, en angiografía basada en 1H, se usan las máximas amplitudes de gradiente disponibles para eliminar artefactos de fase.

De esta manera, si se van a usar medios de contraste hiperpolarizados que contienen núcleos de formación de imágenes que no son protones, particularmente núcleos de 13C o 15N, en combinación con secuencias de formación de imágenes rápidas, habrá una calidad de imagen peor que la óptima debido a los menores valores de la relación giromagnética de los núcleos de formación de imágenes que no son protones.

Además, un problema...

1. Un procedimiento de investigación por resonancia magnética de una muestra, preferentemente el cuerpo de un ser humano o de un animal no humano, comprendiendo dicho procedimiento

i) obtener un agente de formación de imágenes de RM que incluye moléculas de un compuesto que contiene un núcleo de espín nuclear no nulo de detección y de almacenamiento de diferentes valores de relación giromagnética, en el que dichos núcleos de almacenamiento y de detección están separados por 2 hasta 5 enlaces químicos; ii) polarizar mediante polarización por espín nuclear dichos núcleos de almacenamiento en dicho agente de formación de imágenes de RM; iii) administrar el agente de formación de imágenes de RM polarizado a dicha muestra; iv) someter dicha muestra a una secuencia de pulsos que hace que la polarización se transfiera desde dichos núcleos de almacenamiento a dichos núcleos de espín nuclear no nulo de detección, siendo la relación giromagnética de dichos núcleos de detección mayor que la de dichos núcleos de almacenamiento; v) exponer dicha muestra a una radiación a una frecuencia seleccionada para excitar transiciones de espín nuclear en dichos núcleos de detección; vi) detectar señales de resonancia magnética procedentes de dicha muestra; y vii) opcionalmente generar una imagen, datos de flujo dinámico, datos de difusión, datos de perfusión, datos fisiológicos o datos metabólicos a partir de dichas señales detectadas.

2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho procedimiento se usa para angiografía.

3. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, en el que dicho procedimiento se usa para cualquier investigación de dinámica de fluidos del sistema vascular.

4. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho núcleo de almacenamiento se selecciona entre el grupo constituido por núcleos de

5. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4, en el que dicho núcleo de almacenamiento se selecciona entre el grupo constituido por núcleos de 13C y 15N.

6. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho núcleo de detección se selecciona entre el grupo constituido por núcleos de 1H, 19F o 31P.

7. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, en el que dicho núcleo de detección es 19F.

8. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho núcleo de almacenamiento es 15N y dicho núcleo de detección es 19F.

9. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicha relación giromagnética de dichos núcleos de detección es al menos un 25% mayor que dicha relación giromagnética de dichos núcleos de almacenamiento.

10. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, en el que dicha relación giromagnética de dichos núcleos de detección es al menos diez veces mayor que dicha relación giromagnética de dichos núcleos de almacenamiento.

11. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicha separación es 3 enlaces químicos.

12. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que los núcleos intermedios entre dichos núcleos de almacenamiento y de detección son núcleos I=0 y están en su forma isotópica normal y si están sustituidos, están sustituidos con núcleos I=0 o núcleos de deuterio.

13. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho agente es soluble en agua.