Un compuesto de fórmula (I)

Indoloquinoxalinas sustituidas con alquilo.

La presente invención se refiere a nuevas indoloquinoxalinas sustituidas con alquilo de la fórmula general (I)

en la que

R¹ es hidrógeno o representa uno o más sustituyentes iguales o diferentes en las posiciones 7 a 10 que se seleccionan entre el grupo de halógenos, por ejemplo cloro flúor, bromo, alquilo/alcoxi inferior, hidroxi, trifluormetilo, triclorometilo trifluormetoxi.

R² representa sustituyentes alquilo C₁-C₄ iguales o diferentes,

X es CO,

Y es OH, NH₂, NH-(CH₂)_n-R³ en la que R³ representa alquilo inferior, OH, NH₂, NHR⁴ o NR⁵R⁶ en las que R⁴, R⁵ y R⁶ son independientemente alquilo o cicloalquilo inferior y n es un número entero de 2 a 4,

y sales de las mismas farmacológicamente aceptables.

Las nuevas indoloquinoxalinas sustituidas con alquilo de la presente invención son útiles como medicamentos y en particular para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias, por ejemplo para la prevención y/o el tratamiento de artritis reumatoide (AR) y esclerosis múltiple (EM).

En esta memoria el término halógeno quiere dar a entender cloro, flúor o bromo.

La expresión alquilo inferior quiere dar a entender grupos alquilo lineales o ramificados con 1 a 4 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, preferiblemente metilo o etilo.

El término alcoxi quiere dar a entender grupos alcoxi lineales o ramificados con 1 a 4 átomos de carbono, tales como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi.

El término cicloalquilo quiere dar a entender grupos cicloalquilo C₅ a C₇ tales como ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo.

Un grupo de compuestos adecuado es el de compuestos de fórmula (I) en la que los dos R² son grupos metilo.

Otro grupo de compuestos adecuado es el de compuestos de fórmula (I) en la que R¹ es un grupo halógeno y los dos R² son grupos metilo.

Un grupo de compuestos preferido es el de compuestos de fórmula (I) en la que R¹ es un grupo de cloro o flúor.

Otro grupo de compuestos preferido es el de compuestos de fórmula (I) en la que Y es NR⁵R⁶, especialmente cuando R⁵ y R⁶ son grupos alquilo inferior iguales o diferentes.

Un objeto de la invención también se refiere a los compuestos de fórmula (I) para uso como medicamentos.

Otro objeto de la invención es el uso de los compuestos de fórmula (I) para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias especialmente para la prevención y el tratamiento de artritis reumatoide (AR) y esclerosis múltiple (EM).

La invención también se refiere a procedimientos para preparar las nuevas indoloquinoxalinas sustituidas con alquilo.

Antecedentes

En ciertas condiciones, incluso en ciertos estados de enfermedad, el sistema inmunitario de un individuo identifica a sus propios constituyentes como "no-propios", e inicia una respuesta inmunitaria contra el material "propio", lo que causa a veces más daño o incomodidad que los de un microbio invasor o un material extraño, produciendo graves trastornos en el individuo. La enfermedad autoinmunitaria se produce cuando el sistema inmunitario de un individuo ataca a sus propios órganos o tejidos, produciendo una afección clínica asociada a la destrucción de ese tejido, como se ejemplifica por enfermedades tales como artritis reumatoide (AR), diabetes mellitus dependiente de insulina, síndrome de inmunodeficiencia adquirida ("SIDA"), anemias hemolíticas, fiebre reumática, enfermedad de Alzheimer, asma, aterosclerosis, enfermedad inflamatoria del intestino, lesión isquémica, enfermedad de Parkinson, miastenia gravis, anemia, escleroderma, enfermedad de Addison; choque séptico, psoriasis, tiroiditis, glomerulonefritis, hepatitis autoinmunitaria, esclerosis múltiple (EM), lupus eritematoso sistémico (LES), etc. Por lo tanto, en estos casos es deseable bloquear, neutralizar o inhibir la respuesta inmunitaria, contrarrestando las consecuencias de la actividad inmunitaria o eliminando su causa.

Se cree que la artritis reumatoide es resultado de la exposición de un hospedador susceptible desde el punto de vista inmunogenético a un antígeno relevante. Los antígenos que podrían iniciar potencialmente una respuesta inmunitaria que diera como resultado artritis reumatoide podrían ser endógenos o exógenos. Antígenos endógenos posibles incluyen colágeno, mucopolisacáridos y factores reumatoides. Antígenos exógenos incluyen, por ejemplo, micoplasmas, micobacterias, espiroquetas y virus. Los subproductos (por ejemplo prostaglandinas y radicales oxígeno) de la reacción inmunitaria inflaman el sinovio y lanzan cambios articulares destructivos (por ejemplo colagenasa). Las artritis reumatoides (que implican la destrucción del tejido de revestimiento articular) se caracterizan por ser el resultado de una respuesta autoinmunitaria mayoritariamente mediada por células y parece que se deben principalmente a la acción de células T (véase Sinha y col., Science 248:1380 (1990)).

Hay un amplio espectro en la gravedad de la enfermedad, pero muchos pacientes llevan una secuencia de recaídas y remisiones intermitentes con un patrón general de destrucción articular y deformidad que progresa lentamente. Las manifestaciones clínicas pueden incluir poliartritis simétrica de las articulaciones periféricas con dolor, sensibilidad, hinchazón y pérdida de función de las articulaciones afectadas, entumecimiento matinal, y pérdida de cartílago, erosión de material óseo y subluxación de articulaciones después de inflamación persistente. Las manifestaciones extraarticulares incluyen nódulos reumatoides, vasculitis reumatoide, inflamaciones pleuro-pulmonares, escleritis, síndrome sicca, síndrome de Felty (esplenomegalia y neutropenia), osteoporosis y pérdida de peso (Katz (1995), Am. J. Med., 79:24 y Krane y Simon (1986), Advances in Rheumatology, Synderman (ed.), 70(2):263-268). Las manifestaciones clínicas dan como resultado un grado alto de morbilidad que como consecuencia perturba la vida diaria del paciente. Desgraciadamente, y a pesar de los considerables esfuerzos de investigación, no hay curación para la AR.

Los tratamientos de AR establecidos están diseñados para inhibir o bien las rutas de inflamación finales comunes o los mediadores inmunológicos. Ambas aproximaciones son no específicas y, por lo tanto, están asociadas con graves efectos laterales. Los corticosteroides tienen múltiples efectos sobre el sistema inmunitario y sobre diversos tejidos. Su uso se complica por la incidencia muy alta de efectos laterales musculoesqueléticos, metabólicos, neurológicos y del tejido conjuntivo, así como de la inmunosupresión que puede conducir a infecciones que ponen en peligro la vida. Por esta razón, habitualmente se evitan los corticosteroides hasta que fracasan otras formas de tratamiento. Véase en general, R. Million y col., "Long-Term Study of Management of Rheumatoid Arthritis", Lancet 1:812 (1984).

Medicamentos citotóxicos y antimetabólicos, tales como metotrexato, azatioprina y ciclofosfamida, afectan de modo no específico a todas las células que se dividen rápidamente y por lo tanto se asocian con toxicidad gastrointestinal y a la médula ósea y con un aumento de la incidencia de malignidad. Además, se ha reseñado que el tratamiento de la AR con metotrexato induce daños en el hígado y enfermedad pulmonar que pueden ser fatales. Véase U.A. Engelbrecht y col., "Methotrexate Pneumonitis After Low-Dose Therapy for Rheumatoid Arthritis", Arthritis and Rheumatism 26:1275 (1983) y G.W. Cannon y col., "Acute Lung Disease Associated With Low-Dose Pulse Methotrexate Therapy In Patients With Rheumatoid Arthritis", Arthritis and Rheumatism 26:1269 (1983).

La mayoría de los medicamentos anti-inflamatorios no esteroides (NSAID) que se usan actualmente están diseñados para inhibir la síntesis de prostaglandina de modo no específico. Los NSAID actualmente en uso modifican o disminuyen la respuesta inflamatoria -pero no la detienen-. El...

1. Un compuesto de fórmula (I)

en el que

R¹ es hidrógeno o representa uno o más sustituyentes iguales o diferentes en las posiciones 7 a 10 que se seleccionan entre el grupo de halógeno, alquilo lineal o ramificado con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi lineal o ramificado con 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, trifluormetilo, triclorometilo, trifluormetoxi.

R² representa sustituyentes alquilo C₁-C₄ iguales o diferentes,

X es CO,

Y es OH, NH₂, o NH-(CH₂)_n-R³ en la que R³ representa alquilo lineal o ramificado con 1 a 4 átomos de carbono, OH, NH₂, NHR⁴ o NR⁵R⁶ en la que R⁴, R⁵ y R⁶ son independientemente alquilo lineal o ramificado con 1 a 4 átomos de carbono o cicloalquilo C₅ a C₇ y n es un número entero de 2 a 4,

y sales del mismo farmacológicamente aceptables.

2. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que Y es OH o NH₂ y R¹ es un átomo de halógeno.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 o la 2 en el que R¹ es un átomo de cloro o flúor.

4. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que Y es NH-CH₂-CH₂-R³ en la que R³ es NH₂, o N(CH₃)₂.

5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4 en el que R² es metilo en las posiciones 2 y 3.

6. Un compuesto según la reivindicación 1, que se selecciona entre

2,3-dimetilindolo[2,3-b]quinoxalina-6-il-acetamida;

9-cloro-2,3-dimetil-indolo[2,3-b]quinoxalina-6-il-acetamida;

2,3-dimetil-9-fluor-indolo[2,3-b]quinoxalina-6-il-acetamida;

2,3-dimetil-6-(N,N-dimetilaminoetilamino-2-oxoetil)-6H-indolo[2,3-b]quinoxalina;

9-cloro-2,3-dimetil-6-(N,N-dimetilaminoetilamino-2-oxoetil)-6H-indolo[2,3-b]quinoxalina;

9-cloro-2,3-dimetil-6-(aminoetilamino-2-oxoetil)-6H-indolo[2,3-b]quinoxalina;

2,3-dimetil-6-(N,N-dimetilaminoetilamino-2-oxoetil)-9-fluor-6H-indolo[2,3-b]quinoxalina;

2,3-dimetil-6-(aminoetilamino-2-oxoetil)-9-fluor-6H-indolo[2,3-b]quinoxalina;

ácido 2,3-dimetil-9-cloro-indolo[2,3-b]quinoxalina-6-il-acético; y

ácido 2,3-dimetil-9-fluor-indolo[2,3-b]quinoxalina-6-il-acético, o una

sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

7. El compuesto según la reivindicación 6, que es 9-cloro-2,3-dimetil-6-(N,N-dimetilaminoetilamino-2-oxoetil)-6H-indolo[2,3-b]quinoxalina o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

8. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-7 para uso como medicamento.

9. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-7 junto con disolventes, vehículos y adyuvantes opcionales.

10. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para uso en la prevención y/o tratamiento de enfermedades autoinmunitarias.

11. Un compuesto según la reivindicación 10 para uso en la prevención y/o tratamiento de artritis reumatoide.

12. Un compuesto según la reivindicación 10 para uso en la prevención y/o tratamiento de esclerosis múltiple.

13. Un procedimiento para preparar compuestos de la fórmula general (I), en los que R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, X e Y se definen como en la reivindicación 1, en el que aniones de un compuesto de fórmula (a)

se alquilan mediante alquilonitrilos a-halogenados o ésteres de alquilo a-halogenados respectivamente, de modo que se obtienen, 6-ciamometilindolo[2,3-b]quinoxalinas de fórmula (b)

y ácido indolo[2,3-b]quinoxalina-6-il-acético (c; R⁷=H) o sus sales (por ejemplo de Na) e indolo[2,3-b]quinoxalina-6-il-acetatos de alquilo de fórmula (c)

en los que R⁷ es metilo o etilo, respectivamente,

tras de lo cual, los compuestos de fórmula (b) dan las amidas primarias, es decir, indolo[2,3-b]quinoxalina-6-il-acetamidas de fórmula (III)

mediante hidrólisis ácida en un ácido fuerte, tal como ácido sulfúrico y los compuestos de fórmula (c) dan amidas secundarias de fórmula (III)

mediante condensación de los ésteres de alquilo de fórmula (c) con exceso de la amina apropiada con o sin disolvente.

14. Un procedimiento para preparar compuestos de la fórmula general (IV)

en los que R¹, R², R³, R⁵ y R⁶ y n son como se han definido en la reivindicación 1, en el que aniones de un compuesto de fórmula (a) se hacen reaccionar con un reactivo de alquilación de fórmula (VI)

en el que Hal es un átomo de halógeno

y el sólido así obtenido se acidifica, se filtra y el filtrado resultante se hace básico, lo que da el compuesto de fórmula (IV).

15. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-7 para la fabricación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de enfermedades autoinmunitarias.