DISPOSITIVO RESISTENTE A LOS JUGOS GASTRICOS PARA LA LIBERACION DE EXCIPIENTES DE PRINCIPIOS ACTIVOS MUCOADHESIVOS Y PROCEDIMIENTO DE REALIZACION DE DICHO DISPOSITIVO RESISTENTE A LOS JUGOS GASTRICOS.

El mecanismo resistente a los jugos gástricos que libera excipiente del principio activo,

cuyo paso por el intestino es retardado y con una cobertura resistente a los jugos gástricos, se caracteriza por el hecho de que el excipiente de principio activo contiene, al menos, un principio activo presente en forma de preparado multiparticular, cuyas partículas individuales forman una película de al menos dos capas, de las cuales al menos una posee propiedades mucoadhesivas, y que en dicho mecanismo hay presente un agente propelente que genera gas en contacto con un líquido, estando el mencionado agente propelente contenido en dicho dispositivo como un preparado multiparticular adicional que provoca la dispersión del preparado que contiene el principio activo multiparticular, en el que los preparados individuales que contienen el principio activo y los preparados individuales que contienen el propelente se presentan en capas alternas en dicho mecanismo

Dispositivo resistente a los jugos gástricos para la liberación de excipientes de principios activos mucoadhesivos y procedimiento de realización de dicho dispositivo resistente a los jugos gástricos.

El invento se refiere a un mecanismo resistente a los jugos gástricos para la liberación de portadores de principio activo mucoadhesivos para aumentar la concentración del principio activo en el intestino, especialmente en el intestino delgado. Además, se describe el proceso para la producción del mecanismo según el invento.

El tratamiento a nivel local del intestino, por ejemplo, de la inflamación o infección de la mucosa intestinal, hasta ahora requería la administración frecuente de dosis de principio activo relativamente altas. En las formas galénicas tradicionales, el tiempo de reacción de los principios activos es corto y a nivel local, o los principios activos llegan por absorción sistémica y a través del torrente sanguíneo hasta el objetivo. La administración frecuente de dosis altas de principio activo implica un alto riesgo para el paciente, en caso de efectos secundarios indeseados y negativos del principio activo.

Se conocen medicamentos que, en grandes dosis, sólo se absorben en una zona muy delimitada del intestino delgado superior. En estos casos, se habla de margen de absorción. Un ejemplo de una sustancia similar absorbida sólo en una zona del intestino delgado superior es la riboflavina. Pero también para los principios activos captopril, furosemida o atenolol existe un margen de absorción. Principios activos similares muestran escasa biodisponibilidad si se administran mediante formas galénicas convencionales.

Las formas galénicas convencionales, por tanto, son poco recomendables para la administración de dichas sustancias o para el tratamiento de enfermedades del intestino delgado superior, ya que estas formas de suministro sólo tienen lugar en el margen de absorción o bien en el objetivo si una gran parte del principio activo todavía no ha sido liberada, de lo contrarío, pasan el margen de absorción tan rápido que sólo puede absorberse una cantidad muy pequeña del principio activo.

El objeto del presente invento es facilitar una forma galénica que aumente la concentración de principio activo en el objetivo o zona de absorción mediante la prolongación del tiempo de permanencia del excipiente del principio activo en el intestino delgado, especialmente en la zona superior del intestino delgado, para, de este modo, mejorar la biodisponibilidad del principio o principios activos, y evitar los inconvenientes mencionados al principio.

El cometido se cumple, según la reivindicación 1, con un mecanismo resistente a los ácidos gástricos, a cuyo efecto las reivindicaciones finales hacen referencia, en particular a las formas de ejecución útiles del invento.

En consecuencia, el mecanismo resistente a los ácidos gástricos según el invento comprende, al menos, un principio activo en forma de preparado multiparticular, cuyas partículas individuales muestran propiedades mucoadhesivas.

En el sentido del invento, el concepto "preparado multiparticular" abarca todas las formas galénicas multiparticulares conocidas en tecnología farmacéutica. Por lo tanto, se trata de formas de preparado en las que, en cada caso, un gran número de partículas individuales define una dosis unitaria del principio activo. Los preparados de este tipo pueden ser, entre otros, microgránulos, microcápsulas, microesferas, pastillas, películas de recubrimiento o similares.

Las partículas individuales del preparado multiparticular se caracterizan por sus propiedades mucoadhesivas. Las partículas individuales mucoadhesivas del mecanismo hacen las veces de excipiente del principio activo y se liberan en el lumen intestinal. Tras la hidratación, las partículas individuales mucoadhesivas pueden adherirse al epitelio intestinal y liberar de forma controlada el principio activo desde esa ubicación.

Así, a través de las partículas individuales mucoadhesivas según el invento, el tiempo de permanencia del principio activo en el objetivo o en sus proximidades puede prolongarse sustancialmente, al contrario que con las formas galénicas convencionales, de modo que se necesitan dosis mucho más pequeñas para alcanzar los mismos resultados a nivel terapéutico. A esto se une la disminución de riesgos para el paciente, ya que reducen los efectos secundarios indeseados de dosis más altas del principio activo.

Las partículas individuales del preparado de principio activo multiparticular están formadas por una película de recubrimiento de al menos dos capas. Esta película de al menos dos capas consta de, al menos, una capa matriz mucoadhesiva e hidrosoluble y de una capa de respaldo hidrófoba, insoluble e impermeable al principio activo. La capa mucoadhesiva se caracteriza por una alta y prolongada adherencia a la mucosa intestinal, una óptima histocompatibilidad e inocuidad toxicológica. Además, la capa matriz contiene uno o más principios activos. La capa de respaldo hidrófoba impide la rápida disolución y la aglutinación de las capas mucoadhesivas de las partículas individuales entre sí. La capa de respaldo hidrófoba es, asimismo, altamente histocompatible y toxicológicamente inocua. Además, la impermeabilidad de la capa de respaldo del principio activo provoca que su liberación se pueda producir en la dirección de la mucosa. Por eso, el principio activo llega a la zona de destino, es decir, de absorción, y no se dosifica de forma incontrolada por el lumen intestinal. Con el uso de esta película de al menos dos capas se optimiza la biodisponibilidad de principios activos para el tratamiento del intestino o de principios activos con un margen de absorción.

El tamaño de las partículas individuales del preparado multiparticular puede ascender, preferentemente, hasta 8 mm de diámetro; es preferible especialmente que el tamaño de partícula sea de hasta 6 mm de diámetro.

El uso de dichas partículas individuales de pequeño tamaño, es decir, de pequeña superficie, ofrece la ventaja de que el peritaltismo intestinal sólo tiene una influencia limitada en la adherencia de las partículas individuales a la mucosa. Así, se garantiza un contacto duradero y estrecho entre el epitelio intestinal y las partículas individuales, de modo que se produce una transferencia efectiva del principio activo desde las partículas individuales a la zona de destino, es decir, a la zona de absorción.

Por contraposición a los sistemas de gran superficie, las partículas individuales según el invento de pequeño tamaño, es decir, de pequeña superficie, con un diámetro de no más de 8 mm, tampoco provocan irritaciones o inflamaciones prolongadas de la mucosa intestinal. También la compatibilidad del mecanismo según el invento ha mejorado considerablemente, por contra a las formas galénicas convencionales.

El mecanismo según el invento presenta preferentemente una cobertura resistente a los jugos gástricos, formada de un material polímero, y que rodea el excipiente de principio activo sin ocupar mucho espacio. La cobertura de polímero es de un material resistente al medio ácido del estómago; sin embargo, en el jugo intestinal se disuelve rápidamente y, de ese modo, libera totalmente los excipientes del principio activo mucoadhesivo en el lumen intestinal. Por esa razón, es indispensable para la función de la cobertura de polímero que sea indisoluble e impermeable a los jugos gástricos a temperatura corporal y también a temperaturas de hasta aproximadamente 40ºC. Como materiales polímeros que pueden utilizarse para la cobertura resistente a los jugos gástricos entran en consideración, entre otros, el copolímero ácido metacrílico/etil acrilato, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de celulosa acetato o éster de ácido metacrílico.

Estos principios activos, que presentan una estabilidad comparativa baja o que, por influencia de las enzimas presentes en el medio estomacal, experimentan una degradación, también pueden aplicarse revestidos con una cobertura de polímero similar y siendo indudable e especialmente bien absorbidos por la mucosa intestinal. Ejemplos de sustancias similares son las proteínas, los péptidos u hormonas como, por ejemplo, la insulina o la ocreotida.

Para ajustar las características mecánicas y físico-químicas de la cobertura, como consistencia, flexibilidad, capacidad de sellado, hidrofilia, etc., ésta puede contener, junto al material polímero, otro polímero modificador además de otros excipientes habituales. Como ejemplo de excipientes...

1. El mecanismo resistente a los jugos gástricos que libera excipiente del principio activo, cuyo paso por el intestino es retardado y con una cobertura resistente a los jugos gástricos, se caracteriza por el hecho de que el excipiente de principio activo contiene, al menos, un principio activo presente en forma de preparado multiparticular, cuyas partículas individuales forman una película de al menos dos capas, de las cuales al menos una posee propiedades mucoadhesivas, y que en dicho mecanismo hay presente un agente propelente que genera gas en contacto con un líquido, estando el mencionado agente propelente contenido en dicho dispositivo como un preparado multiparticular adicional que provoca la dispersión del preparado que contiene el principio activo multiparticular, en el que los preparados individuales que contienen el principio activo y los preparados individuales que contienen el propelente se presentan en capas alternas en dicho mecanismo.

2. El mecanismo mencionado en la reivindicación 1, se caracteriza por el hecho de que el tamaño de las partículas individuales del preparado multiparticular es de hasta 8 mm de diámetro, preferiblemente hasta 6 mm de diámetro.

3. El mecanismo mencionado en las reivindicaciones 1 ó 2, de caracteriza en que las partículas individuales del preparado multiparticular contienen el principio activo alojado en al menos un sector separado.

4. El mecanismo mencionado en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, de caracteriza en que la cobertura resistente a los jugos gástricos está formada por un material polímero.

5. El mecanismo mencionado en la reivindicación 4, se caracteriza por el hecho de que la estructura del polímero es de una o más capas.

6. El mecanismo mencionado en las reivindicaciones 4 ó 5, se caracteriza por el hecho de que la cubierta de polímero está formada por un polímero hidrófilo, insoluble e impermeable resistente a los jugos gástricos y a una temperatura de 40ºC, pero es soluble y/o impermeable al jugo intestinal.

7. El mecanismo mencionado en cualquiera de las reivindicaciones de la 4 a la 6, se caracterizan por el hecho de que la forma de la cobertura de polímero permite la aplicación peroral.

8. El mecanismo mencionado en la reivindicación 1, se caracteriza por el hecho de que el agente propelente contiene preferiblemente carbonato de hidrógeno y/o genera dióxido de carbono en contacto con el jugo intestinal.

9. El mecanismo mencionado en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, se caracteriza por el hecho de que el agente propelente contiene un componente ácido adicional.

10. El mecanismo mencionado en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, se caracterizan por el hecho de que el componente que en contacto con el jugo intestinal produce gas está incorporado en el excipiente del principio activo.

11. El mecanismo mencionado en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, se caracteriza por el hecho de que contiene al menos un principio activo que puede utilizarse de forma efectiva para el tratamiento de afecciones intestinales de la zona superior del intestino delgado.

12. El mecanismo mencionado en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, se caracteriza por el hecho de que contiene al menos un principio activo que se absorbe más rápido y/o de forma más eficaz en la zona superior del intestino delgado que en otras zonas del intestino.

13. El mecanismo mencionado en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, se caracteriza por el hecho de que contiene al menos un principio activo de baja estabilidad en el estómago o que debido a la influencia de sustancias presentes en el estómago sufre una disminución de su bio-disponibilidad, y que se absorbe fácilmente en la zona superior del intestino delgado.

14. El proceso de producción de un mecanismo resistente a los jugos gástricos, estando dicho mecanismo formado por al menos un principio activo en forma de preparado multiparticular, cuyas partículas individuales poseen propiedades mucoadhesivas, y por un agente propelente que en contacto con líquido produce gas, formando parte dichas partículas individuales del contenido de una cobertura de polímero resistente a los jugos gástricos, pero soluble en jugo intestinal, dicho proceso consta de los siguientes pasos:

a. transferir el material polímero en forma de lámina a un molde que consta de perforaciones y aplicación de vacío para formar los compartimentos de la cobertura de polímero,

b. rellenar con capas alternativas del preparado que contiene el principio activo y del preparado que contiene el agente propelente,

c. superponer una segunda lámina de polímero y cerrar los compartimentos mediante sellado, aplicando calor y presión, y

d. separar los mecanismos individuales por punción o corte.