DERIVADOS OXAZOLICOS DE TETRACICLINAS.

Compuesto de Fórmula (I): **ver fórmula** en la que: X se selecciona de entre hidrógeno,

amino, NR11R12, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo de 6, 10 ó 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, vinilo opcionalmente sustituido, alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, y halógeno; A" es un resto seleccionado de entre el grupo: ** ver fórmula** R11 y R12 son cada uno independientemente H o alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, o R11 y R12, cuando se toman opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que cada uno está unido, forman un anillo hidrocarbonado saturado de 3 a 7 miembros; Y se selecciona de entre hidrógeno, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo de 6, 10 ó 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, vinilo, alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido y halógeno; R se selecciona de entre alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -CH2NR1R2, arilo de 6, 10 ó 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono opcionalmente sustituido, aroilo de 7 a 13 átomos de carbono opcionalmente sustituido, SR3, heteroarilo de 5 ó 6 átomos anulares opcionalmente sustituido, que contiene 1 a 4 heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, y heteroarilcarbonilo de 5 ó 6 átomos anulares opcionalmente sustituido que contiene 1 a 4 heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; R1 y R2 son cada uno independientemente H o alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, o R1 y R2, cuando se toman opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que cada uno está unido, forman un anillo hidrocarbonado saturado de 3 a 7 miembros; R3 es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -CH2-arilo opcionalmente sustituido, aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono opcionalmente sustituido, aroilo, -CH2(CO)OCH2-arilo opcionalmente sustituido, -CH2-alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, y -CH2-alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido; con la condición de que cuando X es NR11R12 y R1 es hidrógeno, entonces R2 sea metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, 1-metiloetilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo o 1,1-dimetiletilo; y de que cuando R1 es metilo o etilo, entonces R2 sea metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo, n-propilo, 1-metilpropilo, o 2-metilpropilo; o un tautómero o sales farmacéuticamente aceptables del mismo

Tipo: Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: W04040850US.

Solicitante: WYETH LLC.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: FIVE GIRALDA FARMS,MADISON, NJ 07940.

Inventor/es: SUM, PHAIK-ENG, HOW,DAVID,BRIAN, HOPPER,DARRIN,WILLIAM, VERA,MATTHEW,DOUGLAS, SABATINI,JOSHUA,JAMES.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 30 de Septiembre de 2009.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07C237/26 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisis   o electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 237/00 Amidas de ácidos carboxílicos, estando sustituida la estructura carbonada de la parte ácida por grupos amino. › de un ciclo que forma parte de un sistema cíclico condensado formado por al menos cuatro ciclos, p. ej. tetraciclina.
  • C07D263/52 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 263/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de oxazol-1,3 u oxazol-1,3 hidrogenado. › condensados con sistemas cíclicos o ciclos carbocíclicos.
  • C07D413/04 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D413/06 C07D 413/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
  • C07D417/04 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.

Clasificación PCT:

  • A61K31/423 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensados con carbociclos.
  • A61P31/04 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 31/00 Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos. › Agentes antibacterianos.
  • C07C237/26 C07C 237/00 […] › de un ciclo que forma parte de un sistema cíclico condensado formado por al menos cuatro ciclos, p. ej. tetraciclina.
  • C07D263/52 C07D 263/00 […] › condensados con sistemas cíclicos o ciclos carbocíclicos.

Clasificación antigua:

  • A61K31/423 A61K 31/00 […] › condensados con carbociclos.
  • A61P31/04 A61P 31/00 […] › Agentes antibacterianos.
  • C07C237/26 C07C 237/00 […] › de un ciclo que forma parte de un sistema cíclico condensado formado por al menos cuatro ciclos, p. ej. tetraciclina.
  • C07D263/52 C07D 263/00 […] › condensados con sistemas cíclicos o ciclos carbocíclicos.
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Fragmento de la descripción:

Derivados oxazólicos de tetraciclinas.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevos derivados oxazólicos de tetraciclinas que son útiles como agentes antibióticos y presentan actividad antibacteriana frente a un amplio espectro de organismos, incluyendo organismos que son resistentes a las tetraciclinas y otros antibióticos. La presente invención también se refiere a nuevos intermedios de tetraciclina útiles para elaborar los nuevos compuestos, y a nuevos métodos para producir los nuevos compuestos y compuestos intermedios.

Antecedentes de la invención

Desde 1947 se ha sintetizado y descrito una variedad de antibióticos de tetraciclina para el tratamiento de enfermedades infecciosas en el hombre y animales. Las tetraciclinas inhiben las síntesis proteínica uniéndose a la subunidad 30S del ribosoma bacteriano, evitando la unión de ARN aminocílico (Chopra, Hadbook of Experimental Pharmacology, Vol. 78, 317-392, Springer-Verlag, 1985). Ha surgido una resistencia a las tetraciclinas entre muchos microorganismos clínicamente importantes, lo que limita la utilidad de estos antibióticos. Existen dos mecanismos principales de resistencia bacteriana a las tetraciclinas: a) efluxión del antibiótico, dependiente de la energía, mediada por proteínas situadas en la membrana citoplásmica, que evita la acumulación intracelular de tetraciclina (S. B. Levy, et al., Antimicrob. Agents Chemotherapy 33, 1373-1374 (1989); y b) protección ribosómica mediada por una proteína citoplásmica que interacciona con el ribosoma de manera que las tetraciclinas ya no se unen o inhiben la síntesis proteínica (A.A. Salyers, B.S. Speers y N. B. Shoemaker, Mol. Microbiol, 4:151-156, 1990). El mecanismo de resistencia por efluxión está codificado por determinantes de resistencia denominados tetA-tetL. Son comunes en muchas bacterias gramnegativas (genes de resistencia Clase A-E), tales como Enterobacteriaceae, Pseudomonas, Haemophilus y Aeromonas, y en bacterias grampositivas (genes de resistencia Clase K y L), tales como Staphylococcus, Bacillus y Streptococcus. El mecanismo de resistencia por protección ribosómica está codificado por determinantes de resistencia denominados TetM, N y O, y es común en Staphylococcus, Streptococcus, Campylobacter, Gardnerella, Haemophilus y Mycoplasma (A.A. Salyers, B. S. Speers y N. B. Shoemaker, Mol. Microbiol, 4: 151-156 1990).

Un compuesto de tetraciclina particularmente útil es la 7-(dimetilamino)-6-desmetil-6-desoxitetraciclina, conocida como minociclina (patente US nº 3.148.212, patente US nº RE 26.253 y patente US 3.226.436 como se describirá más adelante). Sin embargo, las cepas que poseen al mecanismo tetB (efluxión en bacterias gramnegativas), pero no tetK (efluxión en Stapahylococcus), son resistentes a la minociclina. Asimismo, las cepas portadoras de tetM (protección ribosómica) son resistentes a la minociclina. La presente invención describe la síntesis de nuevos compuestos de tetraciclina que demuestran actividad significativa in vitro e in vivo frente a cepas susceptibles a la tetraciclina y a la minociclina y algunas cepas resistentes a la tetraciclina y minociclina, o sea, las que poseen determinantes de resistencia tetM (protección ribosómica).

Duggar, patente US nº 2.482.055, describe la preparación de Aureomycin® (I) mediante fermentación que tiene actividad antibacteriana. Growich et al., patente US nº 3.007.965 describe perfeccionamientos a la preparación por fermentación. Beereboom et al., patente US nº 3.043.875, describe derivados de tetraciclina. Boothe et al., patente US nº 3.148.212, reexpedido como patente US nº RE 26.253, y Petisi et al., patente US nº 3.226.436, describen derivados de tetraciclina que son útiles para el tratamiento de infecciones bacterianas. Blackwood et al., patente US nº 3.200.149, describe derivados de tetraciclina que poseen actividad microbiológica. Petisi et al., patente US nº 3.338.963, describe compuestos de tetraciclina que tienen actividad antibacteriana de amplio espectro. Bitha et al., patente US nº 3.341.585, describe compuestos de tetraciclina que tienen actividad antibacteriana de amplio espectro. Shu, patente US nº 3.360.557, describe 9-hidroxitetraciclinas que han demostrado poseer actividad antibacteriana. Zambrano, patente US nº 3.360.561, describe un procedimiento para preparar 9-nitrotetraciclinas. Martell et al., patente US nº 3.518.306, describe tetraciclinas que poseen actividad antibacteriana in vivo.

En la patente US nº 5.021.407 se describe un método para vencer la resistencia de bacterias resistentes a la tetraciclina. El método comprende utilizar un compuesto de agente de bloqueo conjuntamente con un antibiótico del tipo de la tetraciclina. Esta patente no describe nuevos compuestos de tetraciclina que tengan por sí mismos actividad frente a organismos resistentes. En la patente US nº 5.494.903 se describen 7-sustituido-9-amino sustituido-6-desmetil-6-desoxitetraciclinas que tienen actividad antibacteriana de amplio espectro.

En resumen, ninguna de las patentes anteriores describe o sugiere los nuevos compuestos de esta solicitud. Además, ninguna de las patentes anteriores describe o sugiere nuevos compuestos de tetraciclina de la invención que tengan actividad frente a cepas resistentes a la tetraciclina y a la minociclina, así como cepas que sean normalmente susceptibles a tetraciclinas.

Sumario de la invención

Según la presente invención, se proporcionan compuestos representados mediante la Fórmula (I);


en la que:

X se selecciona de entre hidrógeno, amino, NR11R12, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo de 6, 10 ó 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, vinilo opcionalmente sustituido, alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, y halógeno;

A'' es un resto seleccionado de entre el grupo:


R11 y R12 son cada uno independientemente H o alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o

R11 y R12, cuando se toman opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que cada uno está unido, forman un anillo hidrocarbonado saturado de 3 a 7 miembros;

Y se selecciona de entre hidrógeno, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo de 6, 10 ó 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, vinilo, alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido y halógeno;

R se selecciona de entre alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -CH2NR1R2, arilo de 6, 10 ó 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono opcionalmente sustituido, aroilo de 7 a 13 átomos de carbono opcionalmente sustituido, SR3, heteroarilo de 5 ó 6 átomos anulares opcionalmente sustituido, que contiene 1 a 4 heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, y heteroarilcarbonilo de 5 ó 6 átomos anulares opcionalmente sustituido que contiene 1 a 4 heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre;

R1 y R2 son cada uno independientemente H o alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o R1 y R2, cuando se toman opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que cada uno está unido, forman un anillo hidrocarbonado saturado de 3 a 7 miembros;

R3 es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -CH2-arilo opcionalmente sustituido, aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono opcionalmente sustituido, aroilo, -CH2(CO)OCH2-arilo...

 


Reivindicaciones:

1. Compuesto de Fórmula (I):


en la que:

X se selecciona de entre hidrógeno, amino, NR11R12, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo de 6, 10 ó 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, vinilo opcionalmente sustituido, alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, y halógeno;

A'' es un resto seleccionado de entre el grupo:


R11 y R12 son cada uno independientemente H o alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, o R11 y R12, cuando se toman opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que cada uno está unido, forman un anillo hidrocarbonado saturado de 3 a 7 miembros;

Y se selecciona de entre hidrógeno, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo de 6, 10 ó 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, vinilo, alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido y halógeno;

R se selecciona de entre alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -CH2NR1R2, arilo de 6, 10 ó 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono opcionalmente sustituido, aroilo de 7 a 13 átomos de carbono opcionalmente sustituido, SR3, heteroarilo de 5 ó 6 átomos anulares opcionalmente sustituido, que contiene 1 a 4 heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, y heteroarilcarbonilo de 5 ó 6 átomos anulares opcionalmente sustituido que contiene 1 a 4 heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre;

R1 y R2 son cada uno independientemente H o alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, o R1 y R2, cuando se toman opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que cada uno está unido, forman un anillo hidrocarbonado saturado de 3 a 7 miembros;

R3 es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -CH2-arilo opcionalmente sustituido, aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono opcionalmente sustituido, aroilo, -CH2(CO)OCH2-arilo opcionalmente sustituido, -CH2-alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, y -CH2-alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido;

con la condición de que cuando X es NR11R12 y R1 es hidrógeno, entonces R2 sea metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, 1-metiloetilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo o 1,1-dimetiletilo; y de que cuando R1 es metilo o etilo, entonces R2 sea metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo, n-propilo, 1-metilpropilo, o 2-metilpropilo; o un tautómero o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R de Fórmula (I) se selecciona del grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, y alquil-heterociclilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Compuesto según la reivindicación 3, en el que alquil-heterociclilo se selecciona de los restos del grupo


o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R se selecciona de los restos del grupo



o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R es heteroarilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Compuesto según la reivindicación 6, en el que R se selecciona de los restos seleccionados de entre el grupo


o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido,


o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R se selecciona de los restos




o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R es S-alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, S-CH2-arilo opcionalmente sustituido y S-CH2(CO)OCH2-arilo opcionalmente sustituido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. Compuesto según la reivindicación 10, en el que R se selecciona de los restos del grupo


o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que Y es H.

13. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que X es -NMe2.

14. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de entre el grupo:

(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-2-(2,2-difenilvinil)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,

(7aS,8S,11aS)-8-(dimetilamino)-9,11a,13-trihidroxi-2-(2-metil-1-propenil)-11,12-dioxo-7,7a,8,11,11a,12-hexahidronaftaceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,

(6aR,7aS,8S,11aS)-2-terc-butil-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,

(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-2-[(E)-2-(2-furil)etenil]-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7,7a, 8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,

(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-2-[(E)-2-feniletenil]-6,6a,7,7a, 8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,

(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-2-[(E)-2-(4-metoxifenil)etenil]-11,13-dioxo-6,6a, 7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,

(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-2-[(E)-2-(3-metoxifenil)etenil]-11,13-dioxo-6,6a, 7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,

(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-2-[(E)-2-(2-metoxifenil)etenil]-11,13-dioxo-6,6a, 7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,

(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-2-[(E)-2-(4-fluorofenil)etenil]-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,

(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-2-[(E)-2-(2-fluorofenil)etenil]-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,

(6aR,7aS,8S,11aS)-2-(clorometil)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,

(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-2-[(dimetilamino)metil]-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7,7a, 8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,

(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-2-(pirrolidin-1-ilmetil)-6,6a,7,7a, 8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,

(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-2-[(propilamino)metil]-6,6a,7,7a,8, 11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,

(6aR,7aS,8S,11aS)-2-[(butilamino)metil]-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,8, 11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,

(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-2-[(propilamino)metil]-6,6a,7,7a,8, 11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida y

(6aR,7aS,8S,11aS)-2-[(terc-butilamino)metil]-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7,7a, 8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

15. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de entre el grupo:

(7aS,8S,11aS)-8-(dimetilamino)-2-[4-(dimetilamino)fenil]-9,11a,13-trihidroxi-11,12-dioxo-7,7a,8,11,11a,12-hexahidronaftaceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,

(6aR,7aS,8S,11aS)-2-terc-butil-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,

(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-2-(4-metilfenil)-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,

(7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-2-(3-fluorofenil)-9,11a,13-trihidroxi-11,12-dioxo-7,7a,8,11,11a,12-hexahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,

(6aR,7aS,8S,11aS)-2-(4-cianofenil)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,

(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-2-[4-(dimetilamino)fenil]-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,8, 11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,

(6aR,7aS,8S,11aS)-2-(5-terc-butil-2-hidroxifenil)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a, 7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,

(6aR,7aS,8S,11aS)-2-[4-(benciloxi)fenil]-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,8, 11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,

(6aR,7aS,8S,11aS)-2-(2,4-dihidroxifenil)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,8, 11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,

(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,8, 11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,

(6aR,7aS,8S,11aS)-2-(1,3-benzodioxol-5-il)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,8, 11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,

(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-2-(2,4,6-trimetoxifenil)-6,6a,7,7a,8, 11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,

(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-2-(2,4,5-trietoxifenil)-6,6a,7,7a,8, 11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,

(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-9,1a,12-trihidroxi-2-(1-metil-1H-indol-2-il)-11,13-dioxo-6,6a,7,7a, 8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,

(6aR,7aS,8S,11aS)-2-(4-terc-butilfenil)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida y

(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-2-[4-(hexiloxi)fenil]-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

16. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de entre el grupo:

(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-9,1a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-2-tien-3-il-6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,

(6aR,7aS,8S,11aS)-2-(1-benzofuran-2-il)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7, 7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,

(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-2-(2-furil)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,

acetato de {5-[(6aR,7aS,8S,11aS)-10-(aminocarbonil)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6, 6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-2-il]-2-furil}metilo,

(6aR,7aS,8S,11aS)-2-(1-benzotien-3-il)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7,7a, 8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,

(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-2-(1,3-tiazol-2-il)-6,6a,7,7a,8,11, 11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,

(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-2-piridin-4-il-6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida y

(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-9,1a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-2-piridin-3-il-6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

17. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

18. Uso de una cantidad farmacológicamente eficaz de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento o control de infecciones bacterianas en animales de sangre caliente.

19. Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, que comprende

        a)        hacer reaccionar 7-(sustituida)-8-(sustituida)-9-amino-6-desmetil-6-desoxitetraciclina de la fórmula


                o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma

                con 2-clorotrimetoxietano en un disolvente aprótico para dar un clorocompuesto de la fórmula


                en la que las variables son tal como se definen en la reivindicación 1;

                o

        b)        hacer reaccionar un clorocompuesto de fórmula


                en la que las variables son tal como se definen en la reivindicación 1; con una amina R2R2NH para formar una amina sustituida de la fórmula


                o

        c)        convertir un compuesto básico de fórmula I tal como se define en la reivindicación 1 en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o viceversa.


 

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