DERIVADOS NOVEDOSOS DE PIRIDINA.

Compuesto de Fórmula (I),

Derivados novedosos de piridina.

Campo de la invención

La presente invención se relaciona con agonistas del receptor S1P1/EDG1 de Fórmula (I) y su uso como ingredientes activos en la preparación de composiciones farmacéuticas. LA invención también concierne con aspectos relacionados que incluyen procesos para la preparación de los compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen un compuestos de fórmula (I), y su uso como compuestos que mejoran la función vascular y como agente inmunomoduladores, ya sea solos o en combinación con otros compuestos activos o terapias.

Antecedentes de la invención

El sistema inmune humano está diseñado para defender el cuerpo contra microorganismos y sustancias extrañas que provocan infección o enfermedad. Los mecanismos reguladores complejos aseguran que la respuesta inmune es un blanco contra sustancias u organismos que se introducen y no contra el huésped. En algunos casos, estos mecanismos de control no están regulados y puede desarrollarse la respuesta inmune. Una consecuencia de la respuesta inflamatoria descontrolada en diferentes órganos, células, tejido o lesiones articulares. Con al actual tratamiento, todo el sistema inmune por lo regular se inhibe y la capacidad del cuerpo para reaccionar contra infecciones también se ve severamente inmunodeprimida. Los típicos fármacos en esta clase incluyen azotioprina, clorambucilo, ciclofosfamida, ciclosporina, o metotrexato. Los corticoesteroides, que reducen la inflamación y suprimen la respuesta inmune, pueden originar efectos secundarios cuando se usa en tratamientos de largo término. Los fármacos anti-inflamatorios no esteroides (NSAIDs, por sus siglas en inglés) pueden reducir el dolor y la inflamación, sin embargo, exhiben considerables efectos secundarios. Tratamientos alternos incluyen agentes que activan o bloquean la señalización de citocina.

Compuestos oralmente activos con propiedades inmunomoduladores, sin comprometer las respuestas inmunes y con reducidos efectos secundarios mejorará significativamente los actuales tratamientos de la enfermedad inflamatoria descontrolada.

En el campo del transplante de órganos la respuesta inmune del huésped debe suprimirse para prevenir el rechazo del órgano. Los receptores del trasplante de órganos pueden experimentar algún rechazo aun cuando estén tomando fármacos inmunodepresores. El rechazo se presenta más frecuentemente en las primeras semanas después del trasplante, pero los episodios de rechazo también pueden presentarse meses o aun años después del trasplante. Las combinaciones de hasta tres o cuatro medicamentos se usan comúnmente para dar la máxima protección contra el rechazo mientras se minimizan los efectos secundarios. Los actuales fármacos estándares usados para tratar el rechazo de los órganos transplantados interfieren con las trayectorias intracelulares discretas en la activación de leucocitos tipo T o tipo B. Ejemplos de estos fármacos son cicloesporina, daclizumab, basiliximab, everolimus, o FK506, que interfiere con la liberación se señalización de citosina; azatioprina, o leflunomida, que inhibe la síntesis nucleótido; o 15-desoxiespergualina, un inhibidor de diferenciación de leucocito.

Efectos benéficos de amplias terapias inmunodepresoras se relacionan con sus efectos secundarios; sin embargo, la inmunodepresión generalizada que estos fármacos produce disminución de la defensa del sistema inmune contra la infección y tumores malignos. Además, los fármacos inmunodepresores estándar por lo regular se usan con altas dosis y pueden originar o acelerar el daño del órgano.

Breve descripción de la invención

La presente invención proporcionar compuestos novedosos de Fórmula (I) que son agonistas para el receptor acoplado con la proteína G S1P1/EDG1 y tienen una potencia y efecto inmunosupresor de larga duración que se logra al reducir el número de linfocitos T y B que circulan y que se infiltran, sin afectar su maduración, memoria, o expansión. La reducción de los linfocitos T/B circulantes como resultado del agonismo de S1P1/EDG1, posiblemente en combinación con la mejora observada de la función de la capa celular endotelial asociada con la activación S1P1/EDG1, los convierte a estos compuestos en útiles para tratar la enfermedad inflamatoria descontrolada y mejora la funcionalidad vascular.

Descripción detallada de la invención

Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse solos o en combinación con fármacos estándares que inhiben la activación de la células T, para proporcionar una nueva terapia inmunodepresora con una menor propensión a infecciones cuando se compara con la terapia inmunodepresora estándar. Además, los compuestos de la presente invención pueden usarse en combinación con menores dosis de terapias inmunodepresoras tradicionales, para proporcionar por una parte efectiva actividad inmunodepresora, mientras por la otra reducir el daño final del órgano asociado con dosis más altas de los fármacos inmunodepresores estándar. La observación de la función de la capa celular endotelial mejorada asociada con la activación del S1P1/EDG1 proporciona beneficios adicionales de los compuestos para mejorar la función vascular.

La secuencia nucleótida y la secuencia de aminoácidos para el receptor S1P1/EDG1 de humano se conoce en la técnica y se publica en p.ej., Hla, T. and Maciag, T. J. Biol. Chem. 265 (1990), 9308-9313; WO91/15583 publicado el 17 de Octubre de 1991; WO99/46277 publicado el 16 de Septiembre de 1999. La potencia y eficacia de los compuestos de fórmula (I) se evaluaron usando una prueba GTP?S para determinar los valores EC₅₀ y al medir los linfocitos circulantes en la rata después de la administración oral, respectivamente (véase Ejemplos).

Los términos generales usados más adelante y después tienen preferentemente, dentro de su revelación, los siguientes significados, indicado de otra forma:

Donde la forma plural se usa para compuestos, sales, composiciones farmacéuticas, enfermedades y los similares, intenta que signifique el medio también un compuestos solo, sal, o los similares.

Cualquier referencia en la presente o después de esto con un compuesto de Fórmula (I) se entiende como que se refiere a las sales (Específicamente a las sales farmacéuticamente aceptables) de un compuesto de Fórmula (I), como es apropiado y expediente.

Los grupos que forman sal son grupos o radiales que tienen propiedades básicas o ácidas. Los compuestos que tienen al menos un grupo básico o al menos un radical básico, por ejemplo amino, un grupo amino secundario no formador de un enlace péptido o un radial de piridilo, pueden formar sales de adición ácidas, por ejemplo con ácidos inorgánicos. Cuando están presentes grupos básicos pueden formarse sales de adición mono- o poli-acidas.

Los compuestos que tienen grupo ácidos, tal como un grupo carboxilo, o un grupo hidroxi fenólico, puede formar sales metálicas o de amonio tal como sales de metales, metales alcalinos o alcalinotérreas, por ejemplo, sodio, potasio, magnesio, calcio, o sales de amonio con amoniaco o aminas orgánicas adecuadas, tal como monoaminas terciarias, por ejemplo TEA o tri-(2-hidroxietil)-amina, o bases heterocíclica, por ejemplo, N-etil-piridina o N,N'-dimetilpiperazina. Son posibles mezclas o sales.

Los compuestos que tienen tanto los grupos ácidos y básicos pueden formar sales internas.

Para el propósito de aislamiento o purificación, así como también en el caso de compuestos que se usan como intermediarios, También es posible usar sales farmacéuticamente aceptables, p.ej., picratos. Solo las sales no tóxicas, farmacéuticamente aceptable, pueden usarse con propósito terapéutico; sin embargo, estas sales por lo tanto se prefieren.

La expresión sales farmacéuticamente aceptables abarcan ya sea sales con ácidos inorgánicos u orgánicos como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido fosforoso, ácido nitroso, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido cinámico, ácido pamoico, ácido esteárico, ácido glutámico, ácido aspártico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico, TFA, y los similares que no son tóxicos para los organismos vivos o en caso que el compuesto de Fórmula (I) es de naturaleza ácida con una base inorgánica similar...

1. Compuesto de Fórmula (I),

caracterizado porque

A representa *-CO-CH=CH-, *-CO-CH₂-CH₂-,

en donde los asteriscos indican el enlace que se une al grupo B de fórmula (I);

B representa

R¹ representa hidrógeno, metilo, etilo, o cloro;

R² representa metilo, etilo, n-propilo o cloro;

R³ y R⁴ representa metilo; o

R³ y R⁴ representa etilo; o

R³ y R⁴ junto con el átomos de carbono al cual se unen forman un anillo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo;

R⁵ representa hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, o trifluorometilo; y

R⁶ representa metilo o etilo;

y sales de estos.

2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A representa *-CO-CH₂-CH₂-, en donde el asterisco indica el enlace que se une al grupo B de fórmula (I), o una sal de este compuesto.

3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A representa *-CO-CH=CH-, en donde el asterisco indica el enlace que se une al grupo B de fórmula (I), o una sal de este compuesto.

4. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A representa

en donde los asteriscos indican el enlace que se une con el grupo B de Fórmula (I), o una sal de este compuesto.

5. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A representa

o una sal de un compuesto.

6. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A representa

en donde el asterisco indica el enlace que se une al grupo B de fórmula (I), o una sal de un compuesto.

7. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R¹ y R² representan un grupo metilo, o una sal de este compuesto.

8. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R¹ representa un grupo metilo y R² representa un grupo etilo, o una sal de este compuesto.

9. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque B representa

y en donde R³, R⁴ y R⁵ como se definen para la Fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, o una sal de este compuesto.

10. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque B representa

y en donde R³ y R⁴ representan metilo y R⁵ representan metilo o etilo, o una sal de este compuesto.

11. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque B representa

R⁶, es como se define por la Fórmula (I) de conformidad la reivindicación 1, o una sal de este compuesto.

12. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A representa *-CO-CH=CH-, *-CO-CH₂-CH₂-,

en donde los asteriscos indican el enlace que se une al grupo B de fórmula (I);

R¹ representa metilo, etilo, o cloro;

R² representa metilo, ó etilo;

R³ y R⁴ representa metilo; ó

R³ y R⁴ representa etilo; y

R⁵ y R⁶ representan metilo ó etilo; o sal de este compuesto.

13. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque, se selecciona del grupo que consiste de:

3-(2-etil-6-metil-piridin-4-il)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)- propenona,

1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-(2-etil-6-metil-piridin-4-il)-propenona,

3-(2-etil-6-metil-piridin-4-il)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)- propan-1-ona,

1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-(2-etil-6-metil-piridin-4-il)-propan-1-ona,

2-etil-6-metil-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,3,4]oxadia- zol-2-il]-piridina,

2,6-dietil-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-piridina,

2-cloro-6-metil-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,3,4]oxa- diazol-2-il]-piridina,

2,6-dimetil-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-piridina,

2-etil-4-[5-((3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]-tiofen-1-il)-[1,3,4]oxodiazol-2-il]-6-metil-piridina,

4-[5-(5,5-dietil-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]-tiofen-1-il)-[1,3,4]oxodiazol-2-il]-2-etil-6-metil-piridina,

4-[5-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]-tiofen-1-il)-[1,3,4]oxodiazol-2-il]-2,6-dimetil-piridina,

2,6-dimetil-4-[5-(3,5,5-trietil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]-tiofen-1-il)-[1,3,4]oxodiazol-2-il]-piridina, y

2-cloro-4-[5-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]-tiofen-1-il)-[1,3,4]oxodiazol-2-il]-6-metil-piridina;

y sales de estos compuestos.

14. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque, se selecciona del grupo que consiste de:

2-etil-6-metil-4-[5-(1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]piridina, y

2-etil-4-[5-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-[1,2,4]-oxodiazol-3-il]-6-metil-piridina;

y sales de estos compuestos.

15. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable de ésta, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

16. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable, o una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 15, caracterizados porque son para uso como medicamento.

17. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para la preparación de una composición farmacéuticamente aceptable para la prevención y/o tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con el sistema inmune activo.

18. Uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 17 para la prevención o tratamiento de enfermedades o trastornos seleccionado del grupo que consiste del rechazo de órganos transplantados seleccionados de riñón, hígado, corazón y pulmón; enfermedades de injerto contra huésped experimentado por el trasplante de células madre; síndromes autoinmunes seleccionados de artritis reumatoide, esclerosis múltiple, psoriasis, artritis psoriática, enfermedad de Crohn, y tiroiditis de Hashimoto y dermatitis atópica.

19. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para la preparación de una composición farmacéutica que se usa en combinación de uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste de inmunodepresores, corticoesteroides, NSAIDs, fármacos citotóxicos, inhibidores de la molécula de adhesión, citoquinas, inhibidores de citoquinas, antagonistas del receptor de citoquinas y receptores de citoquina recombinante, para la prevención o tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con un sistema inmune activo.