Derivado de talidomida caracterizado como una base, o una sal farmacéuticamente aceptable,

del compuesto de la fórmula (I), tal como se indica a continuación: en la que: R en dicha fórmula (I) representa CHR 1 NR 2 R 3 , CHR 1 NR 4 C(O)CHR 5 NR 2 R 3 , W heterociclo o CHR 5 NR 4 C(O)W, R 1 , R 4 y R 5 representan, independientemente, H o alquilo C1-4, R 2 y R 3 representan, independientemente, alquilo C1-4, o R 2 y R 3 juntos representan 1,3-propileno, 1,4-butileno, 1,5-pentileno o 1,6-hexileno, W representa 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 3-pirimidilo, 4-pirimidilo o los heterociclos en la fórmula (II), la fórmula (III), la fórmula (IV) o la fórmula (V), los compuestos de la fórmula (II), la fórmula (III), la fórmula (IV) y la fórmula (V) tal como se indica a continuación: en las que dicho X representa O, S, NR 1 , dicho Y representa 1,2-etileno, 1,3-propileno, 1,4-butileno, 1,5-pentileno, 1,6-hexileno, -CH2OCH2-, -CH2SCH2- o -CH2NR 6 CH2-, y dichos R 6 y R 7 representan, independientemente, H o grupo alquilo C1-4

Antecedentes de la presente invención

Campo de la invención

La presente invención se refiere a derivados de talidomida, al procedimiento de producción de los mismos y a la aplicación de los mismos como un ingrediente farmacéutico activo.

Descripción de las técnicas relacionadas

En 1953, la talidomida fue sintetizada y usada extensivamente como un sedante y como medicina preventiva contra vómitos en mujeres embarazadas. A principios de los años 60, se había identificado la grave toxicidad reproductora. Sin embargo, algunas de las propiedades de la talidomida, tales como la inhibición en la liberación de Factor de Necrosis Tumoral α (TNFα), características anti-angiogénesis y anti-inflamatorias, la hacen más efectiva en el tratamiento de eritema nodos leproso (ENL), lupus eritematoso cutáneo (Arch. Dermatol, 1993, Vol. 129 P. 1548-1550), lupus eritematoso persistente (The Journal of Rheumatology, 1989, 16, P. 923-92), síndrome de Behcet (Arch. Dermatol. 1990, vol. 26, P. 923-927), enfermedad de Crohn (Journal of Pediatr. Gastroenerol. Nurt. 1999, vol. 28, P. 214-216) y arthritis reumatoide (Journal of Rheumatology, 1988, vol. 25, P. 264-969). Además, la talidomida ha sido usada extensivamente en ensayos clínicos para el tratamiento de tumores malignos cuando estos tumores muestran una fuerte angiogénesis y son refractarios a quimioterapia. En 1998, la FDA de Estados Unidos aprobó el uso de talidomida para el tratamiento de ENL. Además, la toxicidad reproductora de la talidomida ha sido controlada completamente mediante control de natalidad, especialmente en los pacientes que están en condición crítica. Sin embargo, debido a que la talidomida es solo ligeramente soluble en agua (0,012 mg/mL, Arch. Pharm., 321, 371 (1988)), la biodisponibilidad de la talidomida era pobre, y suponía una barrera para la administración de talidomida extra-gastrointestinalmente. También, la investigación farmacológica de la talidomida se vio afectada.

Snider et al trataron de mejorar la solubilidad de la talidomida uniendo directamente aminoácidos a la misma. Dicho procedimiento puede generar compuestos con solubilidad en agua incrementada. Sin embargo, incluso si la solubilidad en agua de algunos compuestos incrementa a 300 mg/ml (CN1215397A), estos precursores de talidomida no son estables en el agua (Bioorganic and Med. Chem. 9(5), 1297-1291, 2001), y solo pueden ser inyectados inmediatamente después de la preparación de la solución. El grupo del Dr Eger unió la talidomida con p-dialquilamino benzoatos y obtuvo sus sales clorhídricas (DE 4211812 A1). Aunque la solubilidad en agua de estas sales clorhídricas de los derivados de talidomida es mucho más alta que la de la talidomida, son fáciles de desalar y de ser precitipadas como sus bases correspondientes de sus soluciones acuosas a pH 7,5, lo que indica una reducción de su solubilidad en agua en condiciones cercanas al pH fisiológico.

Resumen de la presente invención

Un objeto principal de la presente invención es proporcionar nuevos derivados de talidomida solubles en agua para superar las desventajas de la técnica actual. Los derivados de talidomida de la presente invención son solubles en agua hasta cierto punto dentro del intervalo de pH fisiológico y son estables en el tracto entérico o gástrico, incrementando, de esta manera, la biodisponibilidad cuando son administrados oralmente, y permitiendo también que estos derivados sean administrados fuera del tracto gastrointestinal, por ejemplo, inyección intravenosa o intramuscular.

Los derivados de talidomida de la presente invención están compuestos de compuestos y varias sales de ácidos inorgánicos y orgánicos relacionados, con la fórmula tal como se indica a continuación:

**(Ver fórmula)**

en la que: R representa CHR1NR2R3, CHR1NR4C(O)CHR5NR2R3, W heterocíclico y CHR5NR4C(O)W en las que : R1, R4 y R5 representan, independientemente, H y un grupo alquilo C1-4; R2 y R3 representan , independientemente, un grupo alquilo C1-4, o R2 y R3 juntos representan 1,3-propileno, 1,4-butileno, 1,5-pentaetileno y 1,6-hexametileno; y W representa heterociclos, saturados o insaturados, de 4, 5, 6, 7 ú 8 miembros, y más particularmente, W representa 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-imidazopiridilo, 3-imidazopirimidinilo, 4-imidazopiridilo o heterociclos de fórmula (II), fórmula (III), fórmula (IV) y fórmula (V), en las que X representa O, S, NR1, en la que R1 representa H o grupo alquilo C1-4, e Y representa 1,2-etileno, 1,3-propileno, 1,4-butileno, 1,5-pentileno, 1,6-hexileno y heteroátomo que contiene subunidades bi-terminales, tales como CH2OCH2, CH2SCH2 o CH2NR6CH2, etc., en las que R6 representa H o grupo alquilo C1-4.

**(Ver fórmula)**

Cuando se representa alquilo C1-4, que incluye un radical alquilo de cadena lineal o ramificada, R1, R4, R5 y R6 pueden ser sustituidos por OH, COOH, C(O)NH2, NHC(O)(alquilo C1-4), NH2, NH(alquilo C1-4), N(alquilo C1-4)2, NHC(O)NH2, NHC(NH)NH2, Oalquilo C1-4, Salquilo C1-4, fenilo o grupo fenilo no sustituido.

Cuando R2 y R3 representan alquilo C1-4 que incluye una cadena radical alquilo lineal o ramificada, cada uno de ellos o ambos pueden ser sustituidos con OH, COOH, C(O)NH2, NHC(O)alquilo C1-4, NH2, NH(alquilo C1-4)2, NHC(O)NH2, NHC(NH)NH2, Oalquilo C1-4, Salquilo C1-4 u otros grupos tales como fenilo, sustituido o no sustituido.

R2 y R3 son usados conjuntamente para representar 1,3-propileno, 1,4-butileno, 1,5-pentileno y 1,6-hexileno.

Los compuestos en la fórmula (I) que son adecuados para ser usados como precursor de talidomida son aquellos en los que R en la fórmula (I) representa CHR1NR2R3 en la que R1 representa H, CH3, CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3 o CH2CH(CH3)2, especialmente cuando R1 representa H, CH3, CH(CH3)2, y R2 y R3 representan, independientemente, CH3, CH2CH3, así como R2 y R3 representan conjuntamente 1,4-butileno o 1,5-pentileno.

Algunos compuestos de la fórmula (I) en la que R representa CHR1NR4C(O)CHR5NR2R3, son adecuados para ser usados como precursores de la talidomida. Estos comprenden los compuestos en los que R1 y R5 representan, independientemente, H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2 o CH(CH3)CH2CH3; R4 representa H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 o CH(CH3)2; R2 y R3 representan, independientemente, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2 o R2 y R3 representan, conjuntamente, 1,4-butileno o 1,5-pentileno. Los compuestos que son especialmente adecuados para ser usados como los precursores de la talidomida, incluyen aquellos en los que R1 y R5 representan, independientemente, H, CH3 o CH(CH3)2; R4 representa H, CH3 o CH2CH3, R2 o R3 representan, independientemente, CH3 o CH2CH3; o R2 y

R3 representan, conjuntamente, 1,4-butilo o 1,5-pentileno.

Los compuestos en la fórmula (I) que son adecuados para ser usados como precursor de talidomida son aquellos en los que R en la fórmula (I) representa W, en la que W representa 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-pirimidilo, 2-tetrahidropirrolilo, 2-(N-metil)tetrahidropirrolilo, 2-(N-etil)tetrahidropirrolilo, 2-(N-propil)tetrahidropirrolilo o 2-(N-isopropil)tetrahidropirrolilo. Los compuestos especialmente adecuados para ser usados como los precursores de la talidomida son aquellos en los que W representa 3-piridilo, 4-piridilo, 2-tetrahidropirrolilo, 2-(N-metil)tetrahidropirrolilo y 2-(N-etil)tetrahidropirrolilo.

Los compuestos en la fórmula (I) que son adecuados para ser usados como un precursor de talidomida son aquellos en los que R en la fórmula (I) representa CHR5NR4C(O)W, en la que R4 representa H, CH3, CH2CH3, R5 representa H, CH3, CH(CH3)2 y W representa 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-pirimidilo, 2-tetrahidropirrolilo, 2-(N-metil)tetrahidropirrolilo, 2-(N-etil)tetrahidropirrolilo, 2-(N-propil)tetrahidropirrolilo o 2-(N-isopropil)tetrahidropirrolilo. Los compuestos especialmente adecuados para ser usados como los precursores de la talidomida son aquellos en los que R4 representa H, CH3, CH2CH3, R5 representa H, CH3, CH(CH3)2 y W representa 3-piridilo, 4-piridilo, 2-tetrahidropirrolilo, 2-(Nmetil)tetrahidropirrolilo y 2-(N-etil)tetrahidropirrolilo.

La presente invención se refiere también al procedimiento de preparación de derivados de talidomida de fórmula (I). Las etapas del procedimiento implican la reacción entre N-hidrometil talidomida y ácido carboxílico HO2CCHR1NR2R3 o HO2CCHR1NR4C(O)CHR5NR2R3 o HO2CW o HO2CCHR5NR4C(O)W, con la carbodiimida o el carbonildiimidazol como el agente de condensación, a temperatura ambiente, durante 2~18 horas. La relación...

1. Derivado de talidomida caracterizado como una base, o una sal farmacéuticamente aceptable, del compuesto de la fórmula (I), tal como se indica a continuación:

**(Ver fórmula)**

en la que: R en dicha fórmula (I) representa CHR1NR2R3, CHR1NR4C(O)CHR5NR2R3, W heterociclo o CHR5NR4C(O)W, R1, R4 y R5 representan, independientemente, H o alquilo C1-4, R2 y R3 representan, independientemente, alquilo C1-4, o R2 y R3 juntos representan 1,3-propileno, 1,4-butileno, 1,5-pentileno o 1,6-hexileno, W representa 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 3-pirimidilo, 4-pirimidilo o los heterociclos en la fórmula (II), la fórmula (III), la fórmula (IV) o la fórmula (V), los compuestos de la fórmula (II), la fórmula (III), la fórmula (IV) y la fórmula (V) tal como se indica a continuación:

**(Ver fórmula)**

en las que dicho X representa O, S, NR1, dicho Y representa 1,2-etileno, 1,3-propileno, 1,4-butileno, 1,5-pentileno, 1,6-hexileno, -CH2OCH2-, -CH2SCH2-o -CH2NR6CH2-, y dichos R6 y R7 representan, independientemente, H o grupo alquilo C1-4.

2. Derivado de talidomida según la reivindicación 1, en el que dichos R1, R4, R5 y R6 representan, independientemente, H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2,

CH2CH(CH3)2 o CH(CH3)CH2CH3, dichos R2 y R3 representan, independientemente, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2 o CH(CH3)CH2CH3, o dichos R2 y R3 juntos representan 1,4-butileno, 1,5-pentametileno o 1,6-hexametileno, excluyendo el caso en el que ambos de entre dichos R2 y R3 representan H.

3. Derivado de talidomida según la reivindicación 1, en el que dicho W representa 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo o los heterociclos en la fórmula (II), fórmula (III) o fórmula (IV), y dicho X en el heterociclo representa O, S o NR1, y dicho R1 representa H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 o CH(CH3)2.

4. Derivado de talidomida según las reivindicaciones 1 ó 3, en el que dicho W representa el heterociclo en dicha fórmula (V), en la que dicho R1 representa H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 o CH(CH3)2 y dicho Y representa 1,2-etileno, 1,3-propileno, CH2OCH2, CH2SCH2 o CH2NR6CH2, y dicho R6 representa H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 o CH(CH3)2.

5. Derivado de talidomida según la reivindicación 1 ó 2, en el que dichos R1 y R5 representan, independientemente, H, CH3 o CH(CH3)2, dicho R4 representa H, CH3, CH2CH3 o CH2CH2CH3, dichos R2 y R3 representan, independientemente, CH3, CH2CH3

o CH2CH2CH3, o dichos R2 y R3 juntos representan 1,4-butileno o 1,5-pentileno.

6. Procedimiento de preparación del derivado de talidomida según la reivindicación 1, que comprende las etapas de: bajo una condición de reacción a temperatura ambiente con carbodiimida o carbonildiimidazola, haciendo reaccionar N-(hidroximetil)talidomida con N,N-dialquil aminoácido o ácido N,N-dialquilaminoalquilamidogen carboxílico, dejando un tiempo de reacción de 2~18 horas y llevando a cabo en solvente orgánico, usando un catalizador de base orgánica 4-dimetilaminopiridina o 4-(1-pirrolil)piridina con una dosis de dicho catalizador que es 1~20% de una dosis de la N-(hidroximetil)talidomida.

7. Procedimiento según la reivindicación 6, en el que en dicho procedimiento de preparación la relación molar entre dicha N-(hidroximetil)talidomida y dicho ácido carboxílico es 3~1 : 1~3, la relación molar entre la N-(hidroximetil)talidomida y el agente de condensación carbodiimida o carbonildiimidazol puede ser de 3~1 : 1~3.

8. Procedimiento de preparación del derivado de talidomida según la reivindicación 1, que comprende las etapas de: (a) hacer reaccionar dicha N-(hidroximetil)talidomida con un ácido carboxílico halogenado o un ácido carboxílico alquilamido halogenado, a continuación, hacer reaccionar el producto de la etapa (a) con 1~3 veces la amina o sal de amonio durante 2~24 horas con o sin la existencia de base orgánica piridina o trietilamina, o base inorgánica carbonato de sodio o carbonato de sodio hidrógeno como

un agente consumidor de ácido.

9. Procedimientos según las reivindicaciones 6 ú 8, en los que dichos solventes orgánicos están constituidos de diclorometano, cloroformo, acetona, N,N-dimetilformamida, dimetil sulfona, etilenglicol dimetil éter, tetrahidrofurano o acetonitrilo.

10. Derivado de talidomida según la reivindicación 1, para su uso como una medicina que puede ser administrada tanto a través de una ruta gastrointestinal como a través de una ruta no gastrointestinal.