DERIVADOS DE PIPERIDINA 3-SUSTITUIDOS COMO ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR H3.
Compuestos con la fórmula general
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2005/012556.
Solicitante: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG.
Nacionalidad solicitante: Suiza.
Dirección: GRENZACHERSTRASSE 124,4070 BASEL.
Inventor/es: NETTEKOVEN, MATTHIAS, HEINRICH, RODRIGUEZ SARMIENTO, ROSA MARIA, ROCHE,OLIVIER.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 5 de Mayo de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D213/74 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 213/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, no condensados con otros ciclos, con un átomo de nitrógeno como el único heteroátomo del ciclo y tres o más enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos. › Radicales amino o imino sustituidos por radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos.
- C07D213/82 C07D 213/00 […] › en posición 3.
- C07D213/83 C07D 213/00 […] › Tioácidos; Tioésteres; Tioamidas; Tioimidas.
Clasificación PCT:
- A61K31/496 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Piperazinas no condensadas conteniendo otros heterociclos, p. ej. rifampicina, tiotixeno.
- A61P1/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del tracto alimentario o del aparato digestivo.
- C07D213/82 C07D 213/00 […] › en posición 3.
- C07D213/83 C07D 213/00 […] › Tioácidos; Tioésteres; Tioamidas; Tioimidas.
Fragmento de la descripción:
Derivados de piperidina 3-sustituidos como antagonistas del receptor H3.
La presente invención está relacionada con nuevos derivados de 6-piperazinil-piridina 3-sustituidos, su fabricación, composiciones farmacéuticas que las contengan y su uso como medicamentos. Los compuestos activos de la presente invención son útiles para el tratamiento de la obesidad y otros trastornos.
En particular, la presente invención está relacionada con compuestos con la fórmula general
en la que
R1 se selecciona de entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo-C3-C7, alquinilo-C3-C7, halógeno-alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxialquilo inferior, cicloalquilo-C3-C7, y cicloalquilalquilo-C3-C7 inferior;
X es C(O) o SO2;
m es 0 o 1;
R2 se selecciona de entre el grupo que consiste en alquilo inferior, alquenilo-C3-C7, alquinilo-C3-C7, halógeno-alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxialquilo inferior, cicloalquilo-C3-C7 no sustituido o cicloalquilo-C3-C7 sustituido por fenilo, cicloalquilalquilo-C3-C7 inferior, fenilalquilo inferior en el que el fenilo no está sustituido o está mono- o disustituido por alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o halógeno-alquilo inferior, piridilo no sustituido o piridilo mono- o disustituido por alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o halógeno-alquilo inferior, y
-NR3R4,
o, en el caso que X sea C(O), R2 puede también ser alcoxi inferior o alcoxialcoxi inferior,
o, en el caso que m sea 1, R2 puede también ser fenilo no sustituido o fenilo mono- o disustituido por alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o halógeno-alquilo inferior,
R3 es hidrógeno o alquilo inferior;
R4 se selecciona de entre el grupo que consiste en alquilo inferior, alquenilo-C3-C7, alquinilo-C3-C7, alcoxialquilo inferior, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquilo-C3-C7 sustituido por fenilo, cicloalquilalquilo-C3-C7 inferior, fenilo no sustituido o fenilo mono- o disustituido por alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o halógeno-alquilo inferior, y fenilalquilo inferior en el que el fenilo no está sustituido o está mono- o disustituido por alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o halógeno-alquilo inferior; o
R3 y R4 junto al átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno o azufre, estando dicho anillo heterocíclico sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados entre alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxicarbonilo inferior, oxo, halógeno y halógeno-alquilo, o estando condensado con un anillo cicloalquilo-C5-C6 o un anillo fenilo, dicho anillo cicloalquilo o anillo fenilo no está sustituido o está sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados entre alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno y halógeno-alquilo;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos;
con la excepción de 2,2-dimetil-N-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-propionamida.
La 2,2-Dimetil-N-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-propionamida se ha descrito en la PE 1 035 115 A1 (F. Hoffmann-La Roche AG) como un intermediario para la síntesis de derivados de 4-fenilpiridina útiles como antagonistas del receptor NK-1.
Se ha encontrado que los compuestos de fórmula I son antagonistas y/o agonistas inversos del receptor de histamina 3 (receptor H3).
La histamina (2-(4-imidazolil)etilamina) es uno de los neurotransmisores aminérgicos que se distribuyen ampliamente por el cuerpo, por ejemplo, el tracto gastrointestinal (Burks 1994 en Johnson L.R. ed., Physiology of the Gastrointestinal Tract, Raven Press, NY, pp. 211-242). La histamina regula una serie de eventos digestivos fisiopatológicos, como la secreción del ácido gástrico, la motilidad intestinal (Leurs et al., Br J. Pharmacol. 1991, 102, págs. 179-185), las respuestas vasomotoras, las respuestas intestinales inflamatorias y las reacciones alérgicas (Raithel et al., Int. Arch. Allergy Immunol. 1995, 108, 127-133). En el cerebro del mamífero, la histamina se sintetiza en los cuerpos celulares histaminérgicos que se encuentran de forma centralizada en el núcleo tuberomamilar del hipotálamo posterior basal. De allí, los cuerpos celulares histaminérgicos se proyectan hacia varias regiones del cerebro (Panula et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1984, 81, 2572-2576; Inagaki et al., J. Comp. Neurol 1988, 273, 283-300).
De acuerdo con el conocimiento actual, la histamina media todas sus acciones tanto en el SNC como en el periférico a través de cuatro receptores de histamina distintos, los receptores de histamina H1, H2, H3 y H4.
Los receptores H3 se localizan de forma predominante en el SNC. Como autoreceptores, los receptores de H3 inhiben de forma constitutiva la síntesis y secreción de histamina en las neuronas histaminérgicas (Arrang et al., Nature 1983, 302, 832-837; Arrang et al., Neuroscience 1987, 23, 149-157). Como heteroreceptores, los receptores H3 también modulan la liberación de otros neurotransmisores como la acetilcolina, dopamina, serotonina y norepinefrina, entre otros, tanto en el sistema nervioso central como en los órganos periféricos, como los pulmones, el sistema cardiovascular y el tracto gastrointestinal (Clapham y Kilpatrik, Br. J. Pharmacol. 1982, 107, 919-923; Blandina et al. en "The Histamine H3 Receptor" (Leurs RL y Timmermann H eds., 1998, págs. 27-40, Elsevier, Amsterdam, Holanda). Los receptores H3 están activos de forma constitutiva, lo que indica que aún sin histamina exógena, el receptor se activa tónicamente. En el caso de un receptor inhibitorio como el del receptor H3, esta actividad inherente causa la inhibición tónica de la liberación de neurotransmisores. Por lo tanto, será importante que un antagonista del H3R también posea una actividad agonista inversa, para bloquear los efectos de la histamina exógena y para cambiar el receptor de su estado constitutivamente activo (inhibitorio) a un estado neutro.
La amplia distribución de los receptores H3 en el SNC de los mamíferos indica el papel fisiológico de este receptor. Por lo tanto, se ha propuesto en varias indicaciones su potencial terapéutico como una nueva diana para el desarrollo de fármacos.
La administración de ligandos del H3R - como antagonistas, agonistas inversos, agonistas o agonistas parciales - puede influir en los niveles de histamina o en la secreción de neurotransmisores en el cerebro y la periferia, y así puede ser útil en el tratamiento de varios trastornos. Tales trastornos incluyen la obesidad (Masaki et al; Endocrinol. 2003, 144, 2741-2748; Hancock et al., European J. of Pharmacol. 2004, 487, 183-197), trastornos cardiovasculares como el infarto agudo de miocardio, la demencia y trastornos cognitivos como el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD) y enfermedad de Alzheimer, los trastornos neurológicos como la esquizofrenia, depresión, epilepsia, enfermedad de Parkinson, y ataques o convulsiones, trastornos del sueño, narcolepsia, dolor, trastornos gastrointestinales, disfunción vestibular como el Morbus Meniere, abuso de drogas y cinetosis (Timmermann, J. Med. Chem. 1990, 33, 4-11).
Es por lo tanto un objeto de la presente invención el proporcionar antagonistas, y además agonistas inversos, selectivos que actúen directamente sobre el receptor H3. Tales antagonistas/agonistas inversos son útiles como sustancias terapéuticamente activas, en particular en el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están asociadas con la modulación de los receptores H3.
En la presente descripción el término "alquilo", solo o en combinación con otros grupos, se refiere a una cadena recta o ramificada de un radical hidrocarburo alifático, saturado, monovalente, de uno a veinte átomos de carbono, preferiblemente...
Reivindicaciones:
1. Compuestos con la fórmula general
en los que
R1 es alquilo-C1-C8 o cicloalquilo-C3-C7;
X es C(O) o SO2;
m es 0 o 1;
R2 se selecciona de entre el grupo que consiste en alquilo-C1-C8, alquenilo-C3-C7, alquinilo-C3-C7, halógeno alquilo-C1-C8, hidroxialquilo-C1-C8, alcoxi-C1-C8-alquilo-C1-C8, cicloalquilo-C3-C7 no sustituido o cicloalquilo-C3-C7 sustituido por fenilo, cicloalquil-C3-C7-alquilo-C1-C8, fenil alquilo-C1-C8 en el que el fenilo no está sustituido o está mono- o disustituido por alquilo-C1-C8, alcoxi-C1-C8, halógeno o halógeno alquilo-C1-C8, piridilo no sustituido o piridilo mono- o disustituido por alquilo-C1-C8, alcoxi-C1-C8, halógeno o halógeno alquilo-C1-C8, y
-NR3R4,
o, en el caso que X sea C(O), R2 puede también ser alcoxi-C1-C8 o alcoxi-C1-C8-alcoxi-C1-C8,
o, en el caso que m sea 1, R2 puede también ser fenilo no sustituido o fenilo mono- o disustituido por alquilo-C1-C8, alcoxi-C1-C8, halógeno o halógeno-alquilo-C1-C8,
R3 es hidrógeno o alquilo-C1-C8;
R4 se selecciona de entre el grupo que consiste en alquilo-C1-C8, alquenilo-C3-C7, alquinilo-C3-C7, alcoxi-C1-C8-alquilo-C1-C8, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquilo-C3-C7 sustituido por fenilo, cicloalquil-C3-C7-alquilo-C1-C8, fenilo no sustituido o fenilo mono- o disustituido por alquilo-C1-C8, alcoxi-C1-C8, halógeno o halógeno-alquilo-C1-C8, y fenil- alquilo-C1-C8 en el que el fenilo no está sustituido o está mono- o disustituido por alquilo-C1-C8, alcoxi-C1-C8, halógeno o halógeno-alquilo-C1-C8; o
y R4 junto al átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno o azufre, estando dicho anillo heterocíclico sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionado entre alquilo-C1-C8, alcoxi -C1-C8, alcoxi-C1-C8-carbonilo, oxo, halógeno y halógeno-alquilo, o estando condensado con un anillo cicloalquilo-C5-C6 o un anillo fenilo, estando dicho anillo cicloalquilo o anillo fenilo no sustituido o sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionado entre alquilo-C1-C8, alcoxi-C1-C8, halógeno y halógeno-alquilo;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos;
con la excepción de 2,2-dimetil-N-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-propionamida.
2. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en la que R1 es cicloalquilo-C3-C7.
3. Compuestos de fórmula I de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en los que R1 es etilo o isopropilo.
4. Compuestos de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en los que m es 1.
5. Compuestos de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 tao 3, en los que m es 0.
6. Compuestos de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en los que R2 se selecciona de entre el grupo que consiste en
alquilo-C1-C8, alquenilo-C3-C7, alquinilo-C3-C7, halógeno-alquilo-C1-C8, hidroxi-alquilo-C1-C8, alcoxi-alquilo-C1-C8, cicloalquilo-C3-C7 no sustituido o cicloalquilo-C1-C7 sustituido por fenilo, cicloalquil-C3-C7-alquilo-C1-C8, fenil-alquilo-C1-C8 en el que el fenilo no está sustituido o está mono- o disustituido por alquilo-C1-C8, alcoxi-C1-C8, halógeno o halógeno-alquilo-C1-C8, piridilo no sustituido o piridilo mono- o disustituido por alquilo-C1-C8, alcoxi-C1-C8, halógeno o halógeno-alquilo-C1-C8, y
-NR3R4,
o, en el caso que X sea C(O), R2 puede también ser alcoxi-C1-C8 o alcoxi-C1-C8-alcoxi-C1-C8.
7. Compuestos de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en los que R2 se selecciona de entre el grupo que consiste en alquilo-C1-C8, cicloalquilo-C3-C7 y cicloalquilo-C3-C7 sustituido por fenilo.
8. Compuestos de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en los que R2 es fenil-alquilo-C1-C8 en el que el fenilo no está sustituido o está mono- o disustituido por alquilo-C1-C8, alcoxi-C1-C8, halógeno o halógeno-alquilo-C1-C8.
9. Compuestos de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en los que R2 es -NR3R4 y R3 y R4 son como se ha definido en la reivindicación 1.
10. Compuestos de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o 9, en los que
R3 es hidrógeno o alquilo-C1-C8;
R4 se selecciona de entre el grupo que consiste en alquilo-C1-C8, alquenilo-C3-C7, alquinilo-C3-C7, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquilo-C3-C7 sustituido por fenilo, cicloalquil-C3-C7-alquilo-C1-C8, fenilo no sustituido o fenilo mono- o disustituido por alquilo-C1-C8, alcoxi-C1-C8, halógeno o halógeno-alquilo-C1-C8, y fenil-alquilo-C1-C8 en el que el fenilo no está sustituido o está mono- o disustituido por alquilo-C1-C8, alcoxi-C1-C8, halógeno o halógeno-alquilo-C1-C8; o
R3 y R4 junto al átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno o azufre, estando dicho anillo heterocíclico sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionado entre alquilo-C1-C8, alcoxi-C1-C8, oxo, halógeno y halógeno-alquilo, o estando condensado con un anillo fenilo, estando dicho anillo fenilo no sustituido o sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionado entre alquilo-C1-C8, alcoxi-C1-C8, halógeno y halógeno-alquilo.
11. Compuestos de fórmula I de acuerdo con las reivindicaciones 9 o 10, en los que R3 y R4 son alquilo-C1-C8.
12. Compuestos de fórmula I de acuerdo con las reivindicaciones 9 o 10, en los que R3 es hidrógeno y R4 se selecciona de entre el grupo que consiste en alquilo-C1-C8, alquenilo-C3-C7, alquinilo-C3-C7, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquilo-C3-C7 sustituido por fenilo, cicloalquil-C3-C7-alquilo-C1-C8, fenilo no sustituido o fenilo mono- o di sustituido por alquilo-C1-C8, alcoxi-C1-C8, halógeno o halógeno-alquilo-C1-C8, y fenil-alquilo-C1-C8 en el que el fenilo no está sustituido o está mono- o disustituido por alquilo-C1-C8, alcoxi-C1-C8, halógeno o halógeno-alquilo-C1-C8.
13. Compuestos de fórmula I de acuerdo con las reivindicaciones 9 o 10, en los que R3 es hidrógeno y R4 es fenil-alquilo-C1-C8 en el que el fenilo no está sustituido o está mono- o disustituido por alquilo-C1-C8, alcoxi-C1-C8, halógeno o halógeno-alquilo-C1-C8.
14. Compuestos de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en los que m es 1 y R2 es fenilo no sustituido o fenilo mono- o disustituido por alquilo-C1-C8, alcoxi-C1-C8, halógeno
15. Compuestos de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en los que X es SO2.
16. Compuestos de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en los que X es C(O).
17. Compuestos de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en los que X es C(O) y R2 es -NR3R4.
18. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionados entre el grupo que consiste en
1-[6-(4-etilpiperazin-1-il)-piridin-3-il]-3-propil-urea,
1-ciclohexil-3-[6-(4-etil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-urea,
1-bencil-3-[6-(4-etil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-urea,
1-[6-(4-etil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-3-p-tolil-urea,
1-[6-(4-etil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-3-((1R,2S)-2-fenil-ciclopropil)-urea,
1-[6-(4-etil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-3-(3-metoxi-fenil)-urea,
1-[6-(4-etil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-3-(4-fluoro-fenil)-urea,
1-ciclohexil-3-[6-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-urea,
1-bencil-3-[6-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-urea,
1-[6-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-3-(4-metil-bencil)-urea,
1-[6-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-3-((1R,25)-2-fenil-ciclopropil)-urea,
1-[6-(4-ciclopentil-piperazin-1il)-piridin-3-il]-3-(4-fluoro-fenil)-urea,
1-ciclohexil-3-[6-(4-isopropil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-urea,
1-[6-(4-isopropil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-3-fenil-urea,
1-bencil-3-[6-(4-isopropil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-urea,
1-[6-(4-isopropil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-3-o-tolil-urea,
1-[6-(4-isopropil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-3-m-tolil-urea,
1-(2-cloro-fenil)-3-[6-(4-isopropil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-urea,
1-[6-(4-isopropil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-3-(4-metil-bencil)-urea,
1-[6-(4-isopropil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-3-((1R,2S)-2-fenil-ciclopropil)-urea,
1-[6-(4-isopropil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-3-(3-metoxi-fenil)-urea,
1-(4-fluoro-fenil)-3-[6-(4-isopropil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-urea,
1-[6-(4-isobutil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-3-propil-urea,
1-ciclohexil-3-[6-(4-isobutil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-urea,
1-bencil-3-[6-(4-isobutil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-urea,
1-[6-(4-isobutil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-3-m-tolil-urea,
1-[6-(4-isobutil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-3-p-tolil-urea,
1-(2-cloro-fenil)-3-[6-(4-isobutil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-urea,
1-[6-(4-isobutil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-3-(4-metil-bencil)-urea,
1-[6-(4-isobutil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-3-((1R,2S)-2-fenil-ciclopropil)-urea,
1-[6-(4-isobutil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-3-(3-metoxi-fenil)-urea,
1-(4-fluoro-fenil)-3-[6-(4-isobutil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-urea,
N-[6-(4-etil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-dimetilaminosulfonamida,
N-[6-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-dimetilaminosulfonamida,
N-[6-(4-isopropil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-dimetilaminosulfonamida,
[6-(4-etil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-amida del ácido ciclohexanocarboxílico,
N-[6-(4-etil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-2-fenil-acetamida,
N-[6-(4-etil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-2-(4-fluoro-fenil)-acetamida,
N-[6-(4-etil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-2-(3-metoxi-fenil)-acetamida,
2-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-[6-(4-etil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-acetamida,
[6-(4-etil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-carbamato de 2-metoxi-etilo,
[6-(4-etil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-carbamato de isobutilo,
[6-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-amida del ácido ciclopropanocarboxílico,
N-[6-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-butiramida,
[6-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-amida del ácido ciclobutanocarboxílico,
[6-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-amida del ácido ciclopentanocarboxílico,
N-[6-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-2-etil-butiramida,
[6-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-amida del ácido ciclohexanocarboxílico,
2-cloro-N-[6-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-nicotinamida,
N-[6-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-2-fenil-acetamida,
N-[6-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-2-(4-fluoro-fenil)-acetamida,
N-[6-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-2-(3-metoxi-fenil)-acetamida,
N-[6-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-acetamida,
[6-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-carbamato de etilo,
[6-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-carbamato de 2-metoxi-etilo,
[6-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-carbamato de isobutilo,
[6-(4-isopropil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-amida del ácido ciclohexanocarboxílico,
2-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-[6-(4-isopropil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-acetamida,
[6-(4-isopropil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-carbamato de etilo,
[6-(4-isopropil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-carbamato de isobutilo,
N-[6-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-piridin-3-ilmetil]-butiramida,
N-[6-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-piridin-3-ilmetil]-3-metoxi-benzamida,
N-[6-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-piridin-3-ilmetil]-2-fenil-acetamida,
N-[6-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-piridin-3-ilmetil]-2-(4-fluoro-fenil)-acetamida,
[6-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido etanosulfónico,
[6-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido propano-1-sulfónico,
N-[6-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-piridin-3-ilmetil]-dimetilaminosulfonamida,
N-[6-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-piridin-3-ilmetil]-bencenosulfonamida,
N-[6-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-piridin-3-ilmetil]-C-fenil-metanosulfonamida,
C-(4-cloro-fenil)-N-[6-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-piridin-3-ilmetil]-metanosulfonamida,
N-[6-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-piridin-3-ilmetil]-2-fluoro-bencenosulfonamida,
N-[6-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-piridin-3-ilmetil]-3-fluoro-bencenosulfonamida,
N-[6-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-piridin-3-ilmetil]-4-fluoro-bencenosulfonamida,
2-cloro-N-[6-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-piridin-3-ilmetil]-bencenosulfonamida,
4-cloro-N-[6-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-piridin-3-ilmetil]-bencenosulfonamida,
1-[6-(4-etil-piperazin-1-il)-piridin-3-ilmetil]-3-(4-fluoro-bencil)-urea,
N-[6-(4-etil-piperazin-1-il)-piridin-3-ilmetil]-3-metoxi-benzamida,
N-[6-(4-etil-piperazin-1-il)-piridin-3-ilmetil]-2-fenil-acetamida,
N-[6-(4-etil-piperazin-1-il)-piridin-3-ilmetil]-2-(4-fluoro-fenil)-acetamida,
[6-(4-etil-piperazin-1-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido etanosulfónico,
[6-(4-etil-piperazin-1-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido propano-1-sulfónico,
N-[6-(4-etil-piperazin-1-il)-piridin-3-ilmetil]-dimetilaminosulfonamida,
N-[6-(4-etil-piperazin-1-il)-piridin-3-ilmetil]-bencenosulfonamida,
N-[6-(4-etil-piperazin-1il)-piridin-3-ilmetil]-C-fenil-metanosulfonamida,
C-(4-cloro-fenil)-N-[6-(4-etil-piperazin-1-il)-piridin-3-ilmetil]-metanosulfonamida,
N-[6-(4-etil-piperazin-1-il)-piridin-3-ilmetil]-2-fluoro-bencenosulfonamida,
N-[6-(4-etil-piperazin-1-il)-piridin-3-ilmetil]-3-fluoro-bencenosulfonamida,
N-[6-(4-etil-piperazin-1-il)-piridin-3-ilmetil]-4-fluoro-bencenosulfonamida,
2-cloro-N-[6-(4-etil-piperazin-1-il)-piridin-3-ilmetil]-bencenosulfonamida,
4-cloro-N-[6-(4-etil-piperazin-1-il)-piridin-3-ilmetil]-bencenosulfonamida,
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
19. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionados entre el grupo que consiste en
1-bencil-3-[6-(4-etil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-urea,
1-bencil-3-[6-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-urea,
1-[6-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-3-(4-metil-bencil)-urea,
1-bencil-3-[6-(4-isopropil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-urea,
N-[6-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-dimetilaminosulfonamida,
N-[6-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-acetamida,
N-[6-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-piridin-3-ilmetil]-3-metoxi-benzamida,
N-[6-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-piridin-3-ilmetil]-2-fenil-acetamida,
N-[6-(4ociclopentil-piperazin-1-il)-piridin-3-ilmetil]-dimetilaminosulfonamida,
N-[6-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-piridin-3-ilmetil]-C-fenil-metanosulfonamida,
C-(4-cloro-fenil)-N-[6-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-piridin-3-ilmetil]-metanosulfonamida,
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
20. Un proceso para la fabricación de compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, cuyo proceso comprende
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II
en el que R1 y m son como se ha definido en la reivindicación 1,
con un cloruro de sulfonilo o cloruro de sulfamoilo de fórmula III
en el que R2 es como se ha definido en la reivindicación 1,
para obtener un compuesto de fórmula I-A
en el que R1, R2 y m son como se ha definido en la reivindicación 1, o
b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II
en el que R1 y m son como se ha definido en la reivindicación 1,
con un cloruro de fórmula IV
en el que R2 es como se ha definido en la reivindicación 1,
para obtener un compuesto de fórmula I-B
en el que R1, R2 y m son como se ha definido en la reivindicación 1, o
c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II
en el que R1 y m son como se ha definido en la reivindicación 1,
con un isocianato de fórmula V
en el que R4 es como se ha definido en la reivindicación 1,
para obtener un compuesto de fórmula I-C
en el que R3 es hidrógeno y R1, R4 y m son como se ha definido en la reivindicación 1, y si se desea, convertir el compuesto de fórmula I-A, I-B o I-C en una sal farmacéuticamente aceptable.
21. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 cuando se fabrican mediante un proceso de acuerdo con la reivindicación 20.
22. Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 y un transportador y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
23. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la reivindicación 22 para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están asociadas con la modulación de los receptores H3.
24. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para su uso como sustancias terapéuticamente activas.
25. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para su uso como sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están asociadas con la modulación de los receptores H3.
26. El uso de compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están asociadas con la modulación de los receptores H3.
27. El uso de acuerdo con 26 para el tratamiento y/o prevención de la obesidad.
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