Un compuesto de formula I: **(Ver fórmula)**donde: cada X y Z está independientemente seleccionada de H,

OH, F, Cl, Br, I, C1-6alquilo y NR5R6, donde cada R5y R6 es independientemente seleccionado de H y C1-6alquilo; Y es seleccionado de OH, F, Cl, Br, I, C1-6alquilo, C28alquinilo, NR5R6, donde cada R5 y R6 es independientemente seleccionado de H y C1-6alquilo; cada T y T' es independientemente seleccionada de H, F y OH, con la salvedad que sólo uno de T y T' puede ser OH; Q es seleccionado de O S y CR7R8, donde R7 y R8 son independientemente seleccionados de H y C1-6alquilo; Ar es seleccionado de C6-30arilo y C6-30heteroarilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente de hidroxi, acilo, aciloxi, nitro, amino, SO3H, SH, SR', donde R' es independientemente seleccionada del mismo grupo que R1; carboxilo, C1-6ésteros, C1-6aldehido, ciano, C16alquilamino, C1-6dialquilamino, tiol, cloro, bromo, flúor, iodo, C1-6alquilo, C2-6alquenilo, C1-6alcoxi-C1-6alquilo, C1-6alcoxi-C5cada R1 y R2 es independientemente seleccionado de H, y el grupo consistente de C1-20alquilo, C2-20alquenilo, C120alcoxi, C1-20alcoxiC1-20alquilo, C1-20alcoxiC6-30arilo, C220alquinilo, C3-20cicloalquiloC6-30arilo, C6-30ariloxi y C520heterociclilo, cualquiera de los cuales es opcionalmente sustituido; cada R3 y R4 es independientemente seleccionado de H, y el grupo consistente de C1-20alquilo, C2-20alquenilo, C120alcoxi, C1-20alcoxiC1-20alquilo, C1-20alcoxiC6-30arilo, C220alquinilo, C3-20cicoalquiloC6-30arilo, C6-30ariloxi y C520heterociclilo, cualquiera de los cuales es opcionalmente sustituido; cualquier sustituyente adicional en R1, R2, R3 y R4 siendo uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente de hidroxi, acilo, aciloxi, nitro, amino, amido, SO3, H, SH, SR', donde R' es independientemente seleccionado del mismo grupo que R1, carboxi, C1-6ésteros, C1-6aldehido, ciano, C1-6alquilamino, C1-6dialquilamino, tiol, cloro, bromo, flúor, iodo, C5-7cicloalquilo, C5-7 cicloalquenilo, C5-7cicloalquinilo, C5-11arilo, C5-11ariloC1-6alquilo y C520heterociclilo; 10arilo C5-7cicoalquilo, C5-11cicloalquilo-C1-6alquilo, C57cicoalquenilo, C5-7cicloalquinilo, C5-11ariloC1-6alquilo, C16alquiloC5-11arilo, C5-11arilo, C1-6fluoroaquilo y C26fluoroalquenilo; y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables

La presente invención se refiere a compuestos químicos, su preparación y su uso en el tratamiento del cáncer. Particularmente, aunque no exclusivamente, la presente invención se refiere a compuestos químicos útiles en el tratamiento de la leucemia en homo sapiens.

Algunos nucleótidos modificados de purina son conocidos por mostrar potentes propiedades biológicas, incluido un potencial quimioterapeútico. Agentes clínicos anti-cáncer conocidos incluyen la cladribina y fludarabina, y también la clofarabina que está en desarrollo clínico.

Las siguientes formulas muestran las estructuras químicas de la cladribina, isodadribina, fludarabina y clofarabina:

**(Ver fórmula)**

La cladribina es un fármaco útil, pero tóxico. Es dado mediante infusión para el tratamiento de leucemias, y en particular para la leucemia de células pilosas (BNF, 2004). Se usa también para la leucemia crónica linfocítica en pacientes en los que han fallado las terapias normales con agentes alquilantes.

La flodarabina está autorizada para el tratamiento de leucemia crónica linfocítica de células B.

La clofarabina es la tercera línea de tratamiento en la leucemia pediátrica linfoblástica en los Estados Unidos y tiene actividad en la leucemia mieloide aguda.

El isómero estructural de la cladribina, arriba “isocladribina”, es conocido como un medio sintético, pero sus propiedades biológicas no han sido presentadas.

Como con todos los análogos de nucleósidos, estos agentes requieren activación mediada por quinasa intracelular para sus formas de fosfatos bioactivos. Los fosfatos preformados no pueden en general ser usados en terapia teniendo en cuenta su pobre permeabilidad membranosa. De hecho la fludarabina es a menudo administrada como su 5'-monofosfato libre,

10 simplemente para aumentar su solubilidad en agua, pero este simplemente actúa como un profármaco nucleosido. Reid G. et al Farmacología Molecular Vol. 63 Nº 5 (2003) pag. 1094 a 1103 se refiere al uso de la cladribina en el tratamiento de una variedad de leucemias. Reid G. et al también se refiere al uso de 2', 3'-dideoxinucleosidos en el tratamiento antiviral del VIH y la circunvención del requerimiento de quinasa de 2', 3'-dideoxinucleosidos por su distribución intracelular en sus formas de monofosfato por el uso de triéster de fosforamidita permeable en las células.

20 Es un objeto de la presente invención proporcionar un compuesto que, en uso, tenga una potencia terapéutica aumentada, particularmente potencia con respecto a un cáncer como puede ser la leucemia. De acuerdo a un primer aspecto de la presente invención se proporciona un compuesto de formula I:

**(Ver fórmula)**

35 donde: cada X y Z es seleccionada independientemente de H, OH, F, Cl, Br, I, C1-6alquilo y NR5R6, donde cada R5 y R6 es seleccionado independientemente de H y C1-6alquilo; Y es seleccionada de OH, F, Cl, Br, I, C1-6alquilo, C28alquinilo y NR5R6, donde cada R5 y R6 es independientemente seleccionado de H y C1-6alquilo; Cada T y T' es independientemente seleccionada de H, F y OH, con la salvedad que sólo una de las T y T' pude ser OH; Q es seleccionada de O, S y CR7R8, donde R7 y R8 son independientemente seleccionadas de H y C1-6alquilo; Ar es seleccionada de C6-30aryland C6-30heteroarilio, cada uno de los cuales puede ser opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente de hidroxi, acilo, aciloxi, nitro, amino, SO3H, SH, SR', donde R' es independientemente seleccionado del mismo grupo como R1; carboxilo, C1-6ésteres, C1-6aldehído, ciano, C16alquilamino, C1-6dialquilamino, tiol, cloro, bromo, fluoro, yodo, C1-6alquilo, C2-6alquenilo, C1-6alcoxi-C1-6alquilo, C16alcoxi-C5-10arilo, C5-7cicloalquilo, C5-11cicloalquilo-C1-6alquilo, C5-7cicloalquenilo, C5-7cicloalquinilo, C5-11ariloC1-6alquilo, C16alquiloC5-11arilo, C5-11arilo, C1-6fluroalquilo y C26fluroalquenilo, Cada R1 y R2 es independientemente seleccionada de H, y el grupo consistente de C1-20alquilo, C2-20alquenilo, C1-20alcoxi, C1-20alcoxiC1-20alquilo, C1-20alcoxiC6-30arilo, C2-20alquinilo, C320cicloalquiloC6-30arilo, C6-30ariloxi, C5-20heterociclilo, cualquiera de los cuales es opcionalmente sustituido; y Cada R3 y R4 es independientemente seleccionada de H, y el grupo consistente de C1-20alquilo, C2-20alquenilo, C120alcoxi, C1-20alcoxiC1-20alquilo, C1-20alcoxiC6-30arilo, C220alquinilo, C3-20cicloalquiloC6-30arilo, C6-30ariloxi, C520heterociclilo, cualquiera de los cuales es opcionalmente sustituido;

Cualquier sustituyente opcional en R1, R2, R3 y R4 siendo

uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente de hidroxi, acilo, aciloxi, nitro, amino,

amido, SO3H, SH, Sr', donde R' independientemente

seleccionada del mismo grupo como R1carboxi, C1-6ésteres,

C1-6aldehido, ciano, C1-6alquilamino, C1-6dialquilamino, tiol,

cloro, bromo, flúor, yodo, C5-7cicloalquilo, C5-7cicloalquenilo,

C5-7cicloalquinilo, C5-11arilo, C5-11ariloC1-6alquilo y C5

20heterociclilo,

y sales aceptables farmacéuticamente y sus solvatos.

Se ha descubierto sorprendentemente que los compuestos que contiene la presente invención tienen una actividad mejorada anti cáncer en homo sapiens. Particularmente se ha descubierto que los compuestos que contiene la presente invención tienen una actividad mejorada anti-leucémica comparada con los compuestos conocidos cladribina, fludarabina e isocladribina.

Se cree que los compuestos que contiene la presente invención tienen una actividad anti-cáncer particular respecto a la leucemia mieloide aguda. Los compuestos que contienen la presente invención pueden ser también útiles respecto a la profilaxis y tratamiento de otros tipos de leucemia y otros cánceres, incluyendo, por ejemplo, tumores sólidos.

La actividad anti-cáncer mejorada de los compuestos de la presente invención se cree que es debida a la solubilidad en la membrana de los nucleosidos de purina fosforamidita de la presente invención.

De acuerdo a un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un compuesto de fórmula I, incluyendo la opción de Y siendo H, para el uso en un método de tratamiento, adecuado en la profilaxis o tratamiento del cáncer, más adecuado en la profilaxis o tratamiento de leucemia.

De acuerdo a un aspecto adicional de la presente invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, incluyendo la opción de Y siendo H, en la producción de un medicamento para la profilaxis o tratamiento del cáncer, preferiblemente un medicamento para la profilaxis o tratamiento de leucemia.

Un método de profilaxis o tratamiento del cáncer, adecuadamente la leucemia, puede comprender la administración a un paciente con necesidad de dicho tratamiento de una dosis efectiva de un compuesto de fórmula I, incluyendo la opción de Y

5 siendo H.

De acuerdo a un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de formula I en combinación con un portador, diluyente o excipiente aceptable.

10 De acuerdo a un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un método para preparar una composición farmacéutica que comprende el paso de combinar un compuesto de fórmula 1 con un excipiente, portador o diluyente aceptable farmacéuticamente.

15 De acuerdo a un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I, el proceso comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula III:

**(Ver fórmula)**

30 con un compuesto de la formula IV:

**(Ver fórmula)**

Donde Ar, Q, R1, R2, R3, R4, X, Y, X, T y T' tienen los significado indicados más arriba con respecto a la formula I.

Preferiblemente, cada X y Z es independientemente seleccionada de H, OH, F, Cl y NH2 e Y es seleccionada de OH, F, Cl, NH2, y C2-8alquinilo. Los compuestos preferidos incluyen aquellos donde: X es NH2, Y es Cl y Z es H; X es Cl, Y es NH2 y Z es H; X es NH2, Y es F y Z es H; y X es NH2, Y es C2-8alquinilo, preferiblemente C2-6alquinilo, y Z es H.

Donde Y es C2-6alquinilo, preferiblemente Y es lineal C26alquinilo y preferiblemente Y contiene un enlace triple C≡C en la posición alfa.

Preferiblemente cada una de...

R E I V I N D I C A C I O N E S

1. Un compuesto de formula I:

**(Ver fórmula)**

donde: cada X y Z está independientemente seleccionada de H, OH, F, Cl, Br, I, C1-6alquilo y NR5R6, donde cada R5y R6 es independientemente seleccionado de H y C1-6alquilo; Y es seleccionado de OH, F, Cl, Br, I, C1-6alquilo, C28alquinilo, NR5R6, donde cada R5 y R6 es independientemente seleccionado de H y C1-6alquilo; cada T y T' es independientemente seleccionada de H, F y OH, con la salvedad que sólo uno de T y T' puede ser OH; Q es seleccionado de O S y CR7R8, donde R7 y R8 son independientemente seleccionados de H y C1-6alquilo; Ar es seleccionado de C6-30arilo y C6-30heteroarilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente de hidroxi, acilo, aciloxi, nitro, amino, SO3H, SH, SR', donde R' es independientemente seleccionada del mismo grupo que R1; carboxilo, C1-6ésteros, C1-6aldehido, ciano, C16alquilamino, C1-6dialquilamino, tiol, cloro, bromo, flúor, iodo, C1-6alquilo, C2-6alquenilo, C1-6alcoxi-C1-6alquilo, C1-6alcoxi-C5cada R1 y R2 es independientemente seleccionado de H, y el grupo consistente de C1-20alquilo, C2-20alquenilo, C120alcoxi, C1-20alcoxiC1-20alquilo, C1-20alcoxiC6-30arilo, C220alquinilo, C3-20cicloalquiloC6-30arilo, C6-30ariloxi y C520heterociclilo, cualquiera de los cuales es opcionalmente sustituido; cada R3 y R4 es independientemente seleccionado de H, y el grupo consistente de C1-20alquilo, C2-20alquenilo, C120alcoxi, C1-20alcoxiC1-20alquilo, C1-20alcoxiC6-30arilo, C220alquinilo, C3-20cicoalquiloC6-30arilo, C6-30ariloxi y C520heterociclilo, cualquiera de los cuales es opcionalmente sustituido; cualquier sustituyente adicional en R1, R2, R3 y R4 siendo uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente de hidroxi, acilo, aciloxi, nitro, amino, amido, SO3, H, SH, SR', donde R' es independientemente seleccionado del mismo grupo que R1, carboxi, C1-6ésteros, C1-6aldehido, ciano, C1-6alquilamino, C1-6dialquilamino, tiol, cloro, bromo, flúor, iodo, C5-7cicloalquilo, C5-7 cicloalquenilo, C5-7cicloalquinilo, C5-11arilo, C5-11ariloC1-6alquilo y C520heterociclilo;

y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.

2. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 donde cada X y Z es independientemente seleccionado de H, OH, F, Cl, y NH2 e Y es seleccionado de OH, F, Cl, NH2 y C2-8alquinilo.

3. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 2 donde X es NH2, Yes Cl yZes H.

4. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 2 donde X es Cl, Y es NH2 yZes H.

5. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 2 donde X es NH2, Yes FyZes H.

6. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 donde T y T' son cada una H.

7. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 donde uno o ambos de T y T' es F.

8. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 2 donde X es NH2, Y es C2-8alquinilo, Z es H, T es H y T' es OH.

9. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde Q es O.

10. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes donde R4 es H.

11. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes donde R1 y R2 son seleccionadas de manera que la fracción –N-CR1R2-COO-corresponde a la de un aminoácido natural.

12. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde cada R1 y R2 es independientemente seleccionado de Me y H.

13. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 12 donde uno de R1 y R2 es Me y uno de R1 y R2 es H tal que el átomo C conteniendo R1 y R2 tiene quiralidad L como en alanina natural.

14. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes donde Ar es no sustituido.

15. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a13 donde Ar es sustituido con uno, dos, tres, cuatro, cinco o más sustituyentes del grupo que comprende las fracciones donantes de electrones y las fracciones atrayentes de electrones.

16. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes donde Ar es seleccionada del grupo formado por fenilo, piridilo, naftilo y quinolil, cada uno de los cuales puede ser sustituido o no sustituido.

17. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende el diastereoisómero RP, el diastereoisómero SP o una mezcla de los diastereoisómeros RP y SP.

18. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1

seleccionado del grupo que comprende: 2-cloro-2'-deoxiadenosina-5'-[fenil-(metoxi-L-alaninilo)]fosfato; 2-cloro-2'-deoxiadenosina-5'-[fenil-(benzoxi-L-alaninilo)]fosfato; 2-cloro-2'-deoxiadenosina-5'-[1-naftilo-(benzoxi-L-alaninilo)]fosfato; 2-cloro-2'-deoxiadenosina-5'-[4-cloro-1-naftilo-(benzoxi-Lalaninilo)]-fosfato; 2-amino-6-cloropurina-2'-deoxiribosido-5'-[fenil-(benzoxi-Lalaninilo)]-fosfato; y 9-β-D-an'binofuranosil-2-fluoradenina-5'-[fenil-(metoxi-Lalaninilo)] fosfato.

19. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 siendo: 2-cloro-2'-beta-fluor-2'-deoxiadenosina-5'-[fenil-(benzoxi-Lalaninilo)]-fosfato.

20. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, incluyendo la opción de Y siendo H, en la producción de un medicamento, para su uso en un método de tratamiento, adecuado en la profilaxis o tratamiento del cáncer, más adecuado en la profilaxis o tratamiento de la leucemia.

21. El uso de un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, incluyendo la opción de Y siendo H, en la producción de un medicamento para la profilaxis o tratamiento del cáncer, preferiblemente un medicamento para la profilaxis i tratamiento de la leucemia.

22. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 en combinación con un portador, diluyente o excipiente aceptable farmacéuticamente.

23. Un método para preparar una composición farmacéutica que comprende la etapa de combinar un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 con un excipiente, portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

24. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 19 para el uso en un método de tratamiento, adecuado en la profilaxis o tratamiento del cáncer, más adecuado en la profilaxis o tratamiento de la leucemia.

25. El uso de un compuesto de acuerdo a la reivindicación 19 en la producción de un medicamento para la profilaxis o tratamiento del cáncer, preferiblemente un medicamento para la profilaxis o tratamiento de la leucemia.

26. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo a la reivindicación 19 en combinación con un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

27. Un método de preparar una composición farmacéutica que comprende la etapa de combinar un compuesto de acuerdo a la reivindicación 19 con un excipiente, portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

28. Un proceso de preparación de un compuesto de fórmula I, que comprende el proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula III:

**(Ver fórmula)**

con un compuesto de fórmula IV:

**(Ver fórmula)**

donde Ar, Q, R1, R2, R3, R4, X, Y, Z, T y T' tienen el significado indicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17.