DERIVADOS DE FENILSULFONA Y SU USO EN EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS DEL SNC.

Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

**(Ver fórmula)** en donde: R 1 y R 2 independientemente representan hidrógeno o alquilo C1-6; R 3 independientemente representa hidrógeno o halógeno; m y n representan ambos 1; p representa 1 o 2; A representa fenilo no sustituido; o sus solvatos

Derivados de fenilsulfona y su uso en el tratamiento de trastornos del SNC.

Esta invención se refiere a nuevos compuestos de fenil sulfona que tienen actividad farmacológica, a procedimientos para su preparación, a composiciones que los contienen y a su uso en el tratamiento de trastornos del SNC y otros trastornos.

Los documentos WO 99/37623 (SmithKline Beecham plc), WO 03/014097 y EP 930302 (F. Hoffman La Roche) describen una serie de derivados de piperazinil bencenosulfona que se reivindica que tienen afinidad por el receptor 5-HT₆. El documento DE 4238994 (BASF) describe una serie de derivados de bencenosulfona que se reivindica que son útiles como marcadores para identificar petróleo y productos del petróleo.El documento EP602523 (Hoechst) describe una serie de derivados de benzoil guanidina que se reivindica que son útiles en diversos trastornos cardiovasculares. El documento WO 95/14004 (Pierre Fabre Medicament) describe una serie de derivados de indolilo que se reivindica que tienen afinidad por el receptor 5-HT₁.

Se ha encontrado ahora que una clase estructuralmente nueva de compuestos poseen también afinidad por el receptor 5-HT₆. La presente invención proporciona, por lo tanto, en un primer aspecto, un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

en donde:

R¹ y R² independientemente representan hidrógeno o alquilo C_1-6;

R³ independientemente representa hidrógeno o halógeno;

m y

n representan ambos 1;

p representa 1 o 2;

A representa fenilo no sustituido;

o sus solvatos.

En un aspecto particular de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) como se ha definido antes donde p representa 1.

Los grupos alquilo, o bien solos o como parte de otro grupo, pueden ser de cadena lineal o ramificada y los grupos alcoxi y alcanoílo se interpretarán de manera similar. Los restos alquilo son más preferiblemente alquilo C_1-4, por ejemplo, metilo o etilo. El término "halógeno" se utiliza en la presente memoria para describir, salvo que se indique lo contrario, un grupo seleccionado de flúor, cloro, bromo o yodo.

Preferiblemente R¹ representa hidrógeno o metilo, lo más preferiblemente hidrógeno.

Preferiblemente R² representa hidrógeno o metilo, lo más preferiblemente hidrógeno.

Preferiblemente R³ representa hidrógeno o un átomo de cloro

Preferiblemente p representa 1.

Los compuestos preferidos según la invención incluyen los ejemplos E1-E3 como se muestra a continuación, o su sal farmacéuticamente aceptable.

Los compuestos de fórmula (I) pueden formar sales de adición de ácido. Se deberá apreciar que para su uso en medicina, las sales de los compuestos de fórmula (I) deben ser farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas serán evidentes para los especialistas en la materia e incluyen las descritas en J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19, tales como las sales de adición de ácidos formadas con ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico o fosfórico; y con ácidos orgánicos, por ejemplo ácido succínico, maleico, acético, fumárico, cítrico, tartárico, benzoico, p-toluensulfónico, metanosulfónico o naftalensulfónico. La presente invención incluye dentro de su alcance todas las formas estequiométricas y no estequiométricas posibles.

Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse en forma cristalina o no cristalina, y si es en forma cristalina, pueden estar opcionalmente solvatados, por ejemplo, como el hidrato. Esta invención incluye dentro de su alcance solvatos estequiométricos (por ejemplo hidratos) así como compuestos que contienen cantidades variables de disolvente (por ejemplo, agua).

Ciertos compuestos de fórmula (I) son capaces de existir en formas estereoisoméricas (por ejemplo diastereoisómeros y enantiómeros) y la invención se extiende a cada una de estas formas estereoisoméricas y sus mezclas que incluyen racematos. Las diferentes formas estereoisoméricas pueden separarse unas de otras por los métodos habituales, o cualquier isómero dado puede obtenerse por síntesis estereoespecífica o asimétrica. La invención también se extiende a cualquier forma tautómera y mezclas de las mismas.

La presente invención también proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, procedimiento que comprende:

(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)

en donde R3, n y A son como se han definido más arriba y L1 representa un grupo saliente adecuado tal como un átomo de halógeno (p.ej. un átomo de cloro bromo o yodo) o un grupo trifluorometilsulfoniloxi, con un compuesto de fórmula (III)

en donde R2, m y p son como se han definido más arriba y R1a es como se ha definido para R1 o representa un grupo protector de N adecuado (tal como t-butiloxicarbonilo (Boc), metilo o benciloxicarbonilo) y después de esto, si es necesario, separar un grupo R1a protector de N; o

(b) desproteger un compuesto de fórmula (I) que está protegido; y opcionalmente después de esto

(c) interconvertir en otros compuestos de fórmula (I).

El procedimiento (a) típicamente comprende el uso de un catalizador de paladio, níquel o cobre, por ejemplo, una mezcla de una fuente de paladio tal como Pd₂(dba)₃ y un ligando adecuado tal como 2 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (BINAP) o (2-diciclohexilfosfanilfenil)-dimetilamina, junto con una base adecuada tal como t-butoxido de sodio o carbonato de cesio, en un disolvente tal como 1,4-dioxano.

En el procedimiento (b), pueden encontrarse ejemplos de grupos protectores y medios para su retirada en T. W. Greene "Protective groups in Organic Synthesis" (J. Wiley y Sons, 1991). Los grupos protectores de amina adecuados incluyen sulfonilo (por ejemplo, tosilo), acilo (por ejemplo, acetilo, 2',2',2'-tricloroetoxicarbonilo, benciloxicarbonilo o t-butoxicarbonilo) y arilalquilo (por ejemplo, bencilo), que pueden retirarse mediante hidrólisis (por ejemplo, usando un ácido, tal como ácido clorhídrico) o de forma reductora (por ejemplo, la hidrogenolisis de un grupo bencilo o la eliminación reductora de un grupo 2',2',2'-tricloroetoxicarbonilo usando cinc en ácido acético), según sea apropiado. Otros grupos protectores de amino adecuados incluyen el trifluoroacetilo (-COCF₃), que se puede eliminar por hidrólisis catalizada por una base, o un grupo bencilo unido a una resina en fase sólida, tal como un grupo 2,6-dimetoxibencilo unido a una resina de Merrifield (enlazador de Ellman), que se puede eliminar por hidrólisis catalizada por un ácido, por ejemplo con ácido trifluoroacético. Otro grupo protector de amina incluye metilo, que se puede eliminar usando métodos convencionales para la N-desalquilación (por ejemplo, cloroformiato de 1-cloroetilo en condiciones básicas, seguido de tratamiento con metanol).

El procedimiento (c) puede realizarse usando procedimientos de interconversión convencionales tales como epimerización, oxidación, reducción, alquilación, sustitución aromática nucleofílica o electrofílica, formación de enlace por hidrólisis de éster o amida. Por ejemplo, la N-desalquilación de un compuesto de fórmula (I) en el que R¹ representa un grupo alquilo para dar un compuesto de fórmula (I) en el que R¹ representa hidrógeno. Se apreciará que dicha interconversión puede ser la interconversión de derivados protegidos de fórmula (I) que pueden desprotegerse posteriormente tras la interconversión.

Los compuestos de Fórmula (II) pueden prepararse por reacción de un compuesto de Fórmula (IV)

en donde R³, n y L¹ son como se...

1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

en donde:

R¹ y R² independientemente representan hidrógeno o alquilo C_1-6;

R³ independientemente representa hidrógeno o halógeno;

m y

n representan ambos 1;

p representa 1 o 2;

A representa fenilo no sustituido;

o sus solvatos.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, que es

1-(3-Fenilsulfonil-fenil)piperazina;

1-(3-Fenilsulfonil-2-clorofenil)piperazina;

1-(5-Fenilsulfonil-2-clorofenil)piperazina;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

3. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en la reivindicación 1 o la reivindicación 2, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

4. Un compuesto como se define en la reivindicación 1 o la reivindicación 2 para uso en terapia.

5. Un compuesto como se define en la reivindicación 1 o la reivindicación 2 para uso en el tratamiento de depresión, ansiedad, enfermedad de Alzheimer, disminución cognitiva relacionada con la edad, síndrome de hiperactividad con déficit de atención, obesidad, deterioro cognitivo débil, esquizofrenia, déficits cognitivos en la esquizofrenia y el ictus.

6. El uso de un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1 o la reivindicación 2 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de depresión, ansiedad, enfermedad de Alzheimer, disminución cognitiva relacionada con la edad, ADHD, obesidad, deterioro cognitivo leve, esquizofrenia, deficiencias cognitivas en la esquizofrenia y el ictus.

7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1 o la reivindicación 2 para uso en el tratamiento de depresión, ansiedad enfermedad de Alzheimer, disminución cognitiva relacionada con la edad, síndrome de hiperactividad con déficit de atención, obesidad, deterioro cognitivo débil, esquizofrenia, déficits cognitivos en la esquizofrenia y el ictus.