DERIVADOS DE AVERMECTINA.

Derivados de avermectina de fórmula (I)

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2007/006991.

Solicitante: BAYER CROPSCIENCE AG.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: ALFRED-NOBEL-STRASSE 50,40789 MONHEIM.

Inventor/es: ARNOLD, CHRISTIAN, TURBERG, ANDREAS, FISCHER, REINER, MALSAM, OLGA, HARDER, ACHIM, JESCHKE, PETER, GORGENS, ULRICH, VELTEN,ROBERT, KARIG,GUNTER, SANWALD,ERICH.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 14 de Julio de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A01N43/90 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A01 AGRICULTURA; SILVICULTURA; CRIA; CAZA; CAPTURA; PESCA. › A01N CONSERVACION DE CUERPOS HUMANOS O ANIMALES O DE VEGETALES O DE PARTES DE ELLOS (conservación de alimentos o productos alimenticios A23 ); BIOCIDAS, p. ej. EN TANTO QUE SEAN DESINFECTANTES, PESTICIDAS O HERBICIDAS (preparaciones de uso médico, dental o para el aseo que eliminan o previenen el crecimiento o la proliferación de organismos no deseados A61K ); PRODUCTOS QUE ATRAEN O REPELEN A LOS ANIMALES; REGULADORES DEL CRECIMIENTO DE LOS VEGETALES. › A01N 43/00 Biocidas, productos que atraen o repelen a los animales perjudiciales, o reguladores del crecimiento de los vegetales, que contienen compuestos heterocíclicos (que contienen anhídridos cíclicos, imidas cíclicas A01N 37/00; que contienen compuestos de fórmula , que no tienen más que un heterociclo en los que m≥1 y n≥0 y es una pirrolidina, una piperidina, una morfolina, una tiomorfolina, una piperazina o una polimetilenoimina, no sustituida o sustituida por un alcoilo, que tiene al menos cuatro grupos CH 2 A01N 33/00 - A01N 41/12; que contienen ácidos ciclopropanocarbhoxílicos o sus derivados, p. ej. ésteres con heterociclos, A01N 53/00). › que contienen varios heterocíclicos determinantes condensados entre ellos o con un sistema carbocíclico común.
  • C07H13/02 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07H AZUCARES; SUS DERIVADOS; NUCLEOSIDOS; NUCLEOTIDOS; ACIDOS NUCLEICOS (derivados de ácidos aldónicos o sacáricos C07C, C07D; ácidos aldónicos, ácidos sacáricos C07C 59/105, C07C 59/285; cianohidrinas C07C 255/16; glicales C07D; compuestos de constitución indeterminada C07G; polisacáridos, sus derivados C08B; ADN o ARN concerniente a la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos o su aislamiento, preparación o purificación C12N 15/00; industria del azúcar C13). › C07H 13/00 Compuestos que contienen radicales sacárido esterificados por ácido carbónico o sus derivados, o por ácidos orgánicos, p. ej. ácidos fosfónicos. › por ácidos carboxílicos.
  • C07H17/08 C07H […] › C07H 17/00 Compuestos que contienen radicales heterocíclicos unidos directamente a los heteroátomos de los radicales sacárido. › Heterociclos que contienen ocho o más miembros cíclicos, p. ej. eritromicinas.

Clasificación PCT:

  • A01N43/90 A01N 43/00 […] › que contienen varios heterocíclicos determinantes condensados entre ellos o con un sistema carbocíclico común.
  • C07H13/02 C07H 13/00 […] › por ácidos carboxílicos.
  • C07H17/08 C07H 17/00 […] › Heterociclos que contienen ocho o más miembros cíclicos, p. ej. eritromicinas.

Fragmento de la descripción:

Derivados de avermectina.

La presente solicitud se refiere a nuevos derivados de avermectina, procedimientos para su preparación y su uso para combatir parásitos animales, sobre todo artrópodos, especialmente insectos en veterinaria, higiene, agricultura, bosques y protección de materiales así como a agentes para combatir parásitos que contienen derivados de avermectina. Además la presente solicitud se refiere al uso de nuevos derivados de avermectina como parasiticidas contra helmintos, nematodos y trematodos en animales, así como endo- y ectoparasiticidas que contienen derivados de avermectina.

Ya se conocen determinados derivados de avermectina A1a como insecticidas o parasiticidas, por ejemplo, la 4'-O-(4-amino-1,4-dioxobutil)-4'-O-de(2,6-didesoxi-3-O-metil-a-L-arabino-hexopiranosil)-5-O-demetil-22,23-dihidro-avermectina A1a (R. A. Dybas, A. S. J. Green, British Crop Protection Conference-Pests and Dis., Proc. (1984), 3, 947-54) como insecticida, la 4'-O-acetil-4'-O-de(2,6-didesoxi-3-O-metil-a-L-arabino-hexopiranosil)-5-O-demetil- y la 4'-O-(4-cloro-benzoil)-4'-O-de(2,6-didesoxi-3-O-metil-a-L-arabino-hexopiranosil)-5-O-demetil-avermectina A1a (documentos US 4.201.861, JP 54-06197) como insecticidas y parasiticidas y la 4'-O-Acetil-4'-O-de(2,6-didesoxi-3-O-metil-a-L-arabino-hexopiranosil)-5-O-demetil-25-de(1-metil-propil)-22,23-dihidro-25-(1-metil-etil)-avermectina A1a (documento EP 2 350 85 A1) así como la 4'-O-acetil-25-ciclohexil-4'-O-de(2,6-didesoxi-3-O-metil-a-L-arabino-hexo-piranosil)-5-O-demetil-25-de(1-metilpropil)-22,23-dihidro-avermectina A1a (documentos US 5.981.500 A, WO 94/15944 A1) como parasiticidas, especialmente endo- y ectoparasiticidas.

Sin embargo, el efecto de estos compuestos conocidos previamente no es en todos los aspectos completamente satisfactorio. Especialmente en cantidades de aplicación y concentraciones bajas aparece en todos los ámbitos de uso la necesidad de compuestos de acción efectiva. Por tanto, es objetivo de la presente invención proporcionar compuestos que muestren un efecto sobresaliente contra plagas animales y parásitos.

Se han encontrado ahora nuevos derivados de avermectina de fórmula (I),


en la que

la agrupación -C22R1-A-C23R2- representa -HC=CH-, -H2C-CH(OH)- o -H2C-CH2-,

R3representa sec-butilo, iso-propilo o ciclohexilo, R5representa hidrógeno, metilo o alquil C1-4-carbonilo, y R4representa alquilo C2-6 eventualmente sustituido, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-4-, alcoxi C1-4-alcoxi C1-4-alquilo C1-4, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo C1-4, arilo, aril-alquilo C1-4, hetarilo, hetaril-alquilo C1-4, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-4,


quado representa un resto seleccionado de los restos (G7) a (G14) quaden los que Brepresenta arilo eventualmente sustituido con R8, R9 y R10, cicloalquilo, heterociclilo, hetarilo o NR19R20, Drepresenta arilo eventualmente sustituido con R8, R9 y R10, cicloalquilo, heterociclilo, hetarilo o NR19R20, quaden donde R4 sin embargo no representa 4-clorofenilo (conocido de los documentos US 4,201,861 y JP 54-06197), R6representa hidrógeno, halógeno, especialmente flúor, ciano, alquilo eventualmente sustituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo o heterociclilo, R7representa hidrógeno, halógeno, especialmente flúor, ciano, alquilo eventualmente sustituido, alquenilo, alquinilo, o

R6 y R7 junto con el átomo al que están unidos representan un anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros, que eventualmente está sustituido y/o eventualmente está interrumpido con oxígeno, azufre, nitrógeno, sulfinilo o sulfonilo, o

R6 y R7 junto con el átomo al que están unidos representan un enlace exo-metileno eventualmente sustituido,

R8representa hidrógeno, alquilo C1-4 eventualmente sustituido, cicloalquilo C3-6, halogenoalquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-alcoxi C1-4, halogenoalcoxi C1-4, alquil C1-4-tio, halogenoalquil C1-4-tio, alquil C1-4-sulfinilo, halogenoalquil C1-4-sulfinilo, alquil C1-4-sulfonilo, halogenoalquil C1-4-sulfonilo, hetarilo, como piridilo o tienilo, halógeno, nitro, ciano, amino, alquil C1-4-amino, di-(alquil C1-4)-amino, o representa un resto seleccionado de CO-OH, COO(-), COO-alquilo C1-6, NH-CHO, NH-CO-alcoxi C1-4, N(alquil C1-4)-CO-alcoxi C1-4, P(O)(OH)2, P(O)O(-)2, CO-NH2, CS-NH2, C(=NH)-NH2, C(=N-OH)-NH2, CO-NH-alquilo C1-4, CO-N-(alquilo C1-4)2, CO-NH-alcoxi C1-4, CO-NH-CO-alquilo C1-4, CO-NH-CO-halogenoalquilo C1-4, CO-NH-CO-cicloalquilo C3-7, CO-NH-CO-alcoxi C1-4, CO-NH-CO-(aril-alquiloxi C1-2), SO2-OH, SO2-O(-), SO2-NH2, SO2-NH-alquilo C1-4, SO2-N-(alquilo C1-4)2, CO-NH-SO2-NH-alquilo C1-4, CO-NH-SO2-N-di(alquilo C1-4), CO-O-alquilo C1-6, R9representa hidrógeno o alquilo C1-4 eventualmente sustituido, halogenoalquilo C1-4, alcoxi C1-4, halogenoalcoxi C1-4, alquil C1-4-tio, alquil C1-4-sulfinilo, alquil C1-4-sulfonilo, halógeno, nitro, ciano, formilo, alquil C1-4-carbonilo, amino, alquil C1-4-amino, di-(alquil C1-4)-amino, arilo eventualmente sustituido, hetarilo eventualmente sustituido o heterociclilo eventualmente sustituido, R10representa hidrógeno o alquilo C1-4 eventualmente sustituido, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, halogenoalquilo C1-4, alquil C1-4-carbonilo, alcoxi C1-4-carbonilo, R11representa hidrógeno, ciano o alquilo C1-6 eventualmente sustituido,

R12 y R13 representan independientemente uno de otro hidrógeno, hidroxi o alquilo C1-4 eventualmente sustituido, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alquil C1-6-carbonilo, alquil C1-6-amino, di-(alquil C1-6)-amino, alquil C1-6-aminoalquilo C1-4, di-(alquil C1-6)-amino-alquilo C1-4, alcoxi C1-6-alquilo C1-4, amino-alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, arilo, aril-alquilo C1-4, hetaril-alquilo C1-4, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-4 o hetarilo,

quado vocalinvisibletextoinvisible

R12 y R13 junto con el átomo al que están unidos representan un anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros eventualmente...

 

Reivindicaciones:

1. Derivados de avermectina de fórmula (I)


en la que

la agrupación -C22R1-A-C23R2- representa -HC=CH-, -H2C-CH(OH)- o -H2C-CH2-,

R3representa sec-butilo, iso-propilo o ciclohexilo, R5representa hidrógeno, metilo o alquil C1-4-carbonilo, y R4representa alquilo C2-6 eventualmente sustituido, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alcoxi C1-4-alquilo C1-4, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo C1-4, arilo, en donde se excluye 4-clorofenilo, aril-alquilo C1-4, hetarilo, hetaril-alquilo C1-4, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-4, o representa un resto seleccionado de los restos (G7) a (G14)

quaden los que Brepresenta arilo eventualmente sustituido con R8, R9 y R10, cicloalquilo, heterociclilo, hetarilo o NR19R20, Drepresenta arilo eventualmente sustituido con R8, R9 y R10, cicloalquilo, heterociclilo, hetarilo o NR19R20, R6representa hidrógeno, halógeno, especialmente flúor, ciano, alquilo eventualmente sustituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo o heterociclilo, R7representa hidrógeno, halógeno, especialmente flúor, ciano, alquilo eventualmente sustituido, alquenilo, alquinilo, o

R6 y R7 junto con el átomo al que están unidos representan un anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros, que eventualmente está sustituido y/o eventualmente está interrumpido con oxígeno, azufre, nitrógeno, sulfinilo o sulfonilo, o

R6 y R7 junto con el átomo al que están unidos representan un enlace exo-metileno eventualmente sustituido,

R8representa hidrógeno, alquilo C1-4 eventualmente sustituido, cicloalquilo C3-6, halogenoalquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-alcoxi C1-4, halogenoalcoxi C1-4, alquil C1-4-tio, halogenoalquil C1-4-tio, alquil C1-4-sulfinilo, halogenoalquil C1-4-sulfinilo, alquil C1-4-sulfonilo, halogenoalquil C1-4-sulfonilo, hetarilo, como piridilo o tienilo, halógeno, nitro, ciano, amino, alquil C1-4-amino, di-(alquil C1-4)-amino, o representa un resto seleccionado de CO-OH, COO(-), COO-alquilo C1-6, NH-CHO, NH-CO-alcoxi C1-4, N(alquil C1-4)-CO-alcoxi C1-4, P(O)(OH)2, P(O)O(-)2, CO-NH2, CS-NH2, C(=NH)-NH2, C(=N-OH)-NH2, CO-NH-alquilo C1-4, CO-N-(alquilo C1-4)2, CO-NH-alcoxi C1-4, CO-NH-CO-alquilo C1-4, CO-NH-CO-halogenoalquilo C1-4, CO-NH-CO-cicloalquilo C3-7, CO-NH-CO-alcoxi C1-4, CO-NH-CO-(aril-alquiloxi C1-2), SO2-OH, SO2-O(-), SO2-NH2, SO2-NH-alquilo C1-4, SO2-N-(alquilo C1-4)2, CO-NH-SO2-NH-alquilo C1-4, CO-NH-SO2-N-di(alquilo C1-4), CO-O-alquilo C1-6, R9representa hidrógeno o alquilo C1-4 eventualmente sustituido, halogenoalquilo C1-4, alcoxi C1-4, halogenoalcoxi C1-4, alquil C1-4-tio, alquil C1-4-sulfinilo, alquil C1-4-sulfonilo, halógeno, nitro, ciano, formilo, alquil C1-4-carbonilo, amino, alquil C1-4-amino, di-(alquil C1-4)-amino, arilo eventualmente sustituido, hetarilo eventualmente sustituido o heterociclilo eventualmente sustituido, R10representa hidrógeno o alquilo C1-4 eventualmente sustituido, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, halogenoalquilo C1-4, alquil C1-4-carbonilo, alcoxi C1-4-carbonilo, R11representa hidrógeno, ciano o alquilo C1-6 eventualmente sustituido,

R12 y R13 representan independientemente uno de otro hidrógeno, hidroxi o alquilo C1-4 eventualmente sustituido, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alquil C1-6-carbonilo, alquil C1-6-amino, di-(alquil C1-6)-amino, alquil C1-6-aminoalquilo C1-4, di-(alquil C1-6)-amino-alquilo C1-4, alcoxi C1-6-alquilo C1-4, amino-alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, arilo, aril-alquilo C1-4, hetaril-alquilo C1-4, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-4 o hetarilo,

quado vocalinvisibletextoinvisible

R12 y R13 junto con el átomo al que están unidos representan un anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros eventualmente sustituido, que puede estar interrumpido eventualmente con oxígeno, azufre, nitrógeno, sulfinilo o sulfonilo,

quado vocalinvisibletextoinvisible

R12 y R13 junto con el átomo al que están unidos representan


Xrepresenta oxígeno, azufre, sulfinilo, sulfonilo o N-R14, en la que R14 representa hidrógeno o alquilo C1-4 eventualmente sustituido, Yrepresenta oxígeno, azufre, sulfinilo, sulfonilo o N-R15, en la que R15 representa hidrógeno, alquilo C1-4 eventualmente sustituido, R16representa metilo, cloro, bromo o trifluorometilo, R17representa metilo, cloro o bromo, R18representa hidrógeno o alquilo C1-4 eventualmente sustituido, aril-alquilo C1-4 o hetaril-alquilo C1-4,

R19 y R20 representa independientemente uno de otro hidrógeno o alquilo C1-4 eventualmente sustituido, halogenoalquilo C1-4, alcoxi C1-4-carbonilo, alquil C1-4-carbonilo, alcoxi C1-6-alquilo C1-4, alquil C1-6-aminoalquilo C1-4, di-(alquil C1-6)-aminoalquilo C1-4, alcoxi C1-4-carbamoílo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, aril-alquilo C1-4, hetaril-alquilo C1-4,

quado vocalinvisibletextoinvisible

R19 y R20 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representa un grupo amino cíclico, o un anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros, que está interrumpido eventualmente con oxígeno, azufre, nitrógeno, sulfinilo o sulfonilo y/o que está sustituido eventualmente con al menos uno, especialmente 1, 2, 3 ó 4 restos como se define en R8, R9 y R10,

y

en donde

arilo representa un resto aromático de uno, dos o varios núcleos, y

hetarilo representa un anillo de 5 a 7 miembros con 1 a 3 heteroátomos iguales o distintos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, y

heterociclilo representa un anillo monocíclico de 3 a 7 miembros saturado o parcialmente insaturado, con 1 a 3 heteroátomos iguales o distintos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno o representa un sistema de anillo bicíclico saturado o parcialmente insaturado, constituido por 8 a 14 átomos, que contiene bien en un anillo o bien en ambos anillos independientemente uno de otro de 1 a 5 heteroátomos iguales o distintos seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno.

2. Procedimiento para la preparación de derivados de avermectina de fórmula (I), caracterizado porque se hacen reaccionar compuestos de fórmula (II)


en la que la agrupación -C22R1-A-C23R2- y R3 tienen los significados citados en la reivindicación 1,

en una primera etapa de reacción en presencia de un diluyente y en presencia de un coadyuvante de reacción ácido dando los compuestos correspondientes de fórmula (III)


y éstos se transforman luego en una segunda etapa de reacción en presencia de un diluyente y eventualmente en presencia de un coadyuvante de reacción básico con grupos protectores adecuados en lactonas macrocíclicas de fórmula (IV)


en la que SG representa un resto de grupo protector adecuado,

y éstos se hacen reaccionar luego en una tercera etapa de reacción eventualmente en presencia de un diluyente y eventualmente en presencia de un coadyuvante de reacción básico con compuestos de fórmula (V)

(V)R4-C(=O)-LG

en la que

R4tiene el significado citado en la reivindicación 1, y LGrepresenta un grupo saliente (Leaving Group) nucleófugo generado eventualmente in-situ,

dando compuestos de fórmula (VI),


y éstos reaccionan luego en una cuarta etapa de reacción en las condiciones de reacción de un desbloqueo de grupos protectores eventualmente en presencia de un diluyente y eventualmente en presencia de un coadyuvante de reacción ácido o básico adecuado.

3. Composición que comprende al menos un derivado de avermectina de fórmula (I) según la reivindicación 1 para combatir parásitos animales.

4. Uso de derivados de avermectina de fórmula (I) según la reivindicación 1 para combatir parásitos animales.

5. Procedimiento para combatir parásitos animales, caracterizado porque los derivados de avermectina de fórmula (I) según la reivindicación 1 se aplican sobre parásitos animales y/o su espacio vital.

6. Uso de derivados de avermectina de fórmula (I) según la reivindicación 1 para la preparación de composiciones para combatir parásitos animales.

7. Uso según la reivindicación 6, en donde los parásitos animales son artrópodos parasitarios.

8. Uso de derivados de avermectina de fórmula (I) según la reivindicación 1 para el tratamiento de semillas.

9. Uso de derivados de avermectina de fórmula (I) según la reivindicación 1 para el tratamiento de plantas transgénicas.

10. Uso de derivados de avermectina de fórmula (I) según la reivindicación 1 para el tratamiento de semillas de plantas transgénicas.

11. Derivados de avermectina de fórmula (VI) según la reivindicación 1


caracterizados porque está presente un resto de grupo protector SG.


 

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