DERIVADOS DE 4-ARILOXI QUINOLINA COMO MODULADORES DE 5-HT6.

Un compuesto de la fórmula

Derivados de 4-ariloxi quinolina como moduladores de 5-HT6.

Este invento se refiere a compuestos de ariloxi quinolina y composiciones asociadas, los compuestos para uso como agentes terapéuticos y métodos para su preparación.

Con mayor detalle el invento proporciona compuestos de la fórmula I

en donde

o una sal respectiva farmacéuticamente aceptable.

La invención también proporciona los usos de los compuestos de la invención para preparar un medicamento y las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos anteriormente mencionados.

Las acciones de la 5-hidroxitriptamina (5-HT) como un neurotransmisor modulador principal en el cerebro son mediadas a través de un número de familias de receptores denominadas 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 y 5-HT7. Con base en un alto nivel del mRNA del receptor 5-HT6 en el cerebro, se ha establecido que el receptor 5-HT6 puede jugar un papel en la patología y tratamiento de trastornos en el sistema nervioso central. En particular, los ligandos selectivos de 5-HT2 y selectivo de 5-HT6 han sido identificados como potencialmente útiles en el tratamiento de ciertos trastornos del sistema nervioso central tales como la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, ansiedad, depresión, depresión maniaca, psicosis, epilepsia, trastornos obsesivos-compulsivos, trastornos del humor, migraña, enfermedad de Alzheimer (aumento de la memoria cognoscitiva), trastornos del sueño, trastornos de la alimentación tales como anorexia, bulimia y obesidad, ataques de pánico, acatisia, trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD), trastorno de déficit de atención (ADD), abstinencia por abuso de fármacos, tales como cocaína, etanol, nicotina y benzodiazepinas, esquizofrenia, y también trastornos asociados con trauma espinal y/o daño craneal tal como hidrocefalea. Se espera también que tales compuestos sean de uso en el tratamiento de ciertos trastornos gastrointestinales (GI) tales como trastornos funcionales del intestino. Ver por ejemplo, B.L. Roth et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, páginas 1403-14120, D.R. Sibley et al., Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320-327, A.J. Sleight et al., Neurotransmission, 1995, 11, 1-5, y A.J. Sleight et al., Serotonin ID Research Alert, 1997, 2(3), 115-8.

La WO 03/080580 describe derivados de quinolina apropiados como moduladores de 5-HT6. Los compuestos descritos se caracterizan por una sustitución de arilsulfonilo en posición 3 de la quinolina mientras que la posición 4 está no sustituida.

Mientras que algunos moduladores de 5-HT6 han sido descritos, sigue existiendo una necesidad de compuestos que sean útiles para modular 5-HT6.

El invento proporciona compuestos de quinolina sustituidos, composiciones asociadas, métodos para uso como agentes terapéuticos, y métodos de su preparación. Una modalidad del presente invento proporciona compuestos de quinolina piperacinil-sustituidos y composiciones farmacéuticas asociadas, métodos para utilizarlos en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central (SNC) y trastornos del tracto gastrointestinal.

A no ser que se indique de otro modo, los siguientes términos utilizados en esta solicitud, incluyendo la especificación y las reivindicaciones, tienen las definiciones dadas a continuación. Se debe notar que, como se utiliza en la especificación y en las reivindicaciones anexas, las formas singulares "un", "uno", "una" y "el", "la" incluyen los referentes plurales a no ser que el contexto lo dicte claramente de otro modo.

"Agonista" se refiere a un compuesto que aumenta la actividad de otro compuesto o sitio receptor.

"Alquilo" significa la porción hidrocarburo saturada lineal o ramificada, monovalente, que consiste únicamente de átomos de carbono e hidrógeno, que tiene de uno a doce átomos de carbono. "Alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo de uno a seis átomos de carbono (por ejemplo, "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono"). Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no están limitados a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, n-hexilo, octilo, dodecilo, y similares

"Alcoxi" significa un grupo -OR, en donde R es alquilo como se define en la presente. Los ejemplos de porciones alcoxi incluyen, pero no están limitados a metoxi, etoxi, isopropoxi, y similares

"Antagonista" se refiere a un compuesto que disminuye o previene la acción de otro compuesto o sitio receptor.

"Arilo" significa una porción hidrocarburo aromática, cíclica, monovalente, que consiste de un anillo mono-, bi- o tricíclico aromático. Los ejemplos de porciones arilo incluyen, pero no están limitados a, fenilo, naftilo, naftalenilo, fenantrilo, fluorenilo, indenilo, pentalenilo, azulenilo, oxidifenilo, bifenilo, metilendifenilo, aminodifenilo, difenilsulfidilo, difenilsulfonilo, difenilisopropilidenilo, benzodioxanilo, benzofuranilo, benzodioxililo, benzopiranilo, benzoxazinilo, benzoxazinonilo, benzopiperadinilo, benzopiperazinilo, benzopirrolidinilo, benzomorfolinilo, metilendioxifenilo, etilendioxifenilo, y similares, incluyendo los derivados parcialmente hidrogenados de los mismos.

"Cicloalquilo" significa una porción carboxicíclica saturada que consiste de anillos mono- o bicíclicos. Cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, en donde cada sustituyente es independientemente hidroxilo, alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, amino, monoalquilamino, o dialquilamino, a no ser que se indique específicamente de otro modo. Los ejemplos de porciones cicloalquilo incluyen, pero no están limitados a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y similares incluyendo los derivados parcialmente insaturados de los mismos tales como ciclohexenilo, ciclopentenilo, y similares.

"Cicloalquilalquilo" significa una porción de la fórmula -R-R', donde R es alquileno y R' es cicloalquilo como se define en la presente.

"Heteroalquilo" significa un radical alquilo como se define en la presente en donde uno, dos o tres átomos de hidrógeno han sido reemplazados con un sustituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste de -OR^a, -NR^bR^c, y -S(O)_nR^d (donde n es un número entero de 0 a 2), con el entendimiento de que el punto de enlace del radical heteroalquilo es a través de un átomo de carbono, en donde R^a es hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo; R^b y R^c son independientemente uno del otro hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo; y cuando n es 0, R^d es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, o ciclolaquilalquilo, y cuando n es 1 ó 2, R^d es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, acilamino, monoalquilamino, o dialquilamino. Los ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxi-1-hidroximetiletilo,...

1. Un compuesto de la fórmula

en donde

m es un número entero de 0 a 3;

X es -CH- o -N-;

Ar es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes se eligen independientemente entre alquilo; cicloalquilo; cicloalquilalquilo; heteroalquilo; hidroxialquilo; halo; nitro; ciano; hidroxi, alcoxi amino; acilamino; monoalquil-amino; di-alquilamino; haloalquilo; haloalcoxi; hetero-alquilo; -COR en donde R is hidrogeno, alquilo, fenilo o fenilalquilo; -(CR'R'')_n-COOR en donde n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo; -(CR'R'')_n-CONR^aR^b en donde n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo, y R^a y R^b son, independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo;

-S(O)_s-R^c en donde s es 0, 1 o 2, y R^c is hidrógeno o alquilo; -SO₂-NR^cR^d en donde cada uno de R^c y R^d es independientemente hidrógeno o alquilo, y -N(R^c)-C(=O)-R^d (en donde cada uno de R^c y R^d is independientemente hidrógeno o alquilo); en donde arilo significa una fracción hidrocarbonica aromática cíclica monovalente constituida por un anillo aromático mono-, bi-, o tricíclico elegido del grupo constituido por fenilo, naftilo, naftalenilo, fenantrilo, fluorenilo, indenilo, pentalenilo, azulenilo, oxidifenilo, bifenilo, metilenedifenilo, aminodifenilo, difenilsulfidilo, difenilsulfonilo, difenilisopropilidenilo, benzodioxanilo, benzofuranilo, benzodioxililo, benzopiranilo, benzoxazinilo, benzoxazinonilo, benzopiperadinilo, benzopiperazinilo, benzopirrolidinilo, benzomofolinilo, metilenedioxifenilo, etilenedioxifenilo, y sus derivados parcialmente hidrogenados, heteroarilo significa un radical monovalente mono- o bicíclico de 5 a 12 átomos de carbono que tiene por lo menos un anillo aromático que contiene uno, dos o tres heteroátomos de anillo elegidos entre N, O, o S, siendo los átomos de anillo restantes C, con el entendimiento que el punto de unión del radical heteroarilo estará en un anillo aromático, elegido del grupo constituido por imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, tienilo, benzotienilo, tiofenilo, furanilo, piranilo, piridilo, piridinilo, piridazilo, pirrolilo, pirazolilo, pirimidilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofurilo, benzotiofenilo, benzotiopiranilo, benzimidazolilo, benzooxazolilo, benzooxadiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzopiranilo, indolilo, isoindolilo, triazolilo, triazinilo, quinoxalinilo, purinilo, quinazolinilo, quinolizinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, azepinilo, diazepinilo, acridinilo y sus derivados parcialmente hidrogenados, y en donde cicloalquilo significa una fracción carboxílica saturada constituida por anillos mono- o bicíclicos que pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o mas sustituyentes, en donde cada sustituyente es independientemente hidroxi, alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, amino, monoalquiloamino, o di-alquilamino y que puede estar parcialmente insaturado, y heteroalquilo significa un radical alquilo, en donde uno, dos o tres átomos de hidrógeno se han sustituido por un sustituyente independientemente elegido del grupo constituido por -OR^a, -NR^bR^c, y -S(O)_nR^d en donde n es un número entero de 0 a 2, con el entendimiento que el punto de unión del radical heteroalquilo es a través de un átomo de carbono, en donde R^a is hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo, o cicloalquiloalquilo; R^b y R^c son independientemente uno de otro hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo, o cicloalquiloalquilo; y cuando n es 0, R^d es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, o cicloalquiloacilo, y cuando n es 1 o 2, R^d es alquilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, amino, acilamino, monoalquiloamino, o dialquiloamino;

R¹ es hidrógeno, halo, alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, alcoxi, ciano, -S(O)_s-R^c, -C(=O)-NR^cR^d, -SO₂-NR^cR^d, -N(R^c)-C(=O)-R^d, o -C(=O)-R^c, -N(O)_a, -NR⁵R⁶, o -C(=O)-R⁷;

cada R² halo, alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, alcoxi, ciano, -S(O)_s-R^c, -C(=O)-NR^cR^d, -SO₂-NR^cR^d, -N(R^c)-C(=O)-R^d, o -C(=O)-R^c;

R³ es hidrógeno, o alquilo;

s es de 0 a 2; y

cada uno de R^c y R^d es independientemente hidrógeno o alquilo; y

a es 1 o 2;

cada uno de R⁵ y R⁶ es independientemente hidrógeno o alquilo;

R⁷ es hidrógeno, alquilo, alcoxi, o -NR⁸R⁹; y

cada uno de R⁸ y R⁹ es independientemente hidrógeno o alquilo,

o una sal respectiva farmacéuticamente aceptable.

2. El compuesto, de conformidad con la reivindicación 1, en donde

R¹ es hidrógeno, halo, alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, alcoxi, ciano, -S(O)_s-R^c, -C(=O)-NR^cR^d, -SO₂-NR^cR^d, -N(R^c)-C(=O)-R^d, o -C(=O)-R^c,

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

3. El compuesto, de conformidad con la reivindicación 1, en donde

R¹ es hidrógeno, halo, alquilo, halo, ciano, -N(O)_a, alcoxi, -NR⁵R⁶, o -C(=O)-R⁷,

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

4. El compuesto, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde

R¹ es hidrógeno, alquilo o halo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

5. El compuesto, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde

R¹ es alquilo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

6. El compuesto, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde

R¹ es metilo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

7. El compuesto, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, de la fórmula

en donde

8. El compuesto, de conformidad con la reivindicación 7, en donde

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

9. El compuesto, de conformidad con la reivindicación 7, en donde

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

10. El compuesto, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en donde

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

11. El compuesto, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, en donde

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

12. El compuesto, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11, en donde

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

13. El compuesto, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 12 de la fórmula

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

14. El compuesto, de conformidad con la reivindicación 13, en donde m es 0 o 1 y R² es alquilo o halo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

15. El compuesto, de conformidad con la reivindicación 14, en donde m es 0 o 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

16. El compuesto, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 15, en donde n es 0, 1 o 2.

17. El compuesto, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en donde R³ es hidrógeno.

18. El compuesto, de conformidad con la reivindicación 15, en donde dicho compuesto se elige del grupo constituido por:

3-metil-4-fenoxi-8-piperacin-1-il-quinolina;

4-(3-metoxi-fenoxi)-3-metil-8-piperacin-1-il-quinolina;

4-(3-fluoro-fenoxi)-3-metil-8-piperacin-1-il-quinolina;

4-(4-fluoro-fenoxi)-3-metil-8-piperacin-1-il-quinolina;

4-(3,4-difluoro-fenoxi)-3-metil-8-piperacin-1-il-quinolina;

4-(4-metoxi-fenoxi)-3-metil-8-piperacin-1-il-quinolina;

4-(3-cloro-fenoxi)-3-metil-8-piperacin-1-il-quinolina;

4-(2-fluoro-fenoxi)-3-metil-8-piperacin-1-il-quinolina;

4-(2-metoxi-fenoxi)-3-metil-8-piperacin-1-il-quinolina; y

6-metoxi-3-metil-4-fenoxi-8-piperacin-1-il-quinolina.

19. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, cuyo procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de quinolina de la fórmula II

siendo Y un grupo partiente,

con un compuesto de piperacina de la fórmula III

para obtener un compuesto de fórmula I

y si se desea, convertir un compuesto de fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable.

20. Una composición farmacéutica que comprende uno o mas compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

21. Un compuesto de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 así como sus sales farmacéuticamente aceptables para el uso en el tratamiento o prevención de enfermedades.

22. Uso de un compuesto de fórmula I, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 así como sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un estado de enfermedad del sistema nervioso central o un trastorno del tracto gastrointestinal.

23. Uso de conformidad con la reivindicación 22, con lo que el estado de enfermedad del sistema nervioso central comprende psicosis, esquizofrenia, depresiones maniacas, trastornos neurológicos, trastornos de la memoria, trastorno de deficit de atención, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Alzheimer, trastornos de absorción de alimentos y enfermedad de Huntington.