DERIVADOS DE 1-DESOXI-GALACTONOJIRIMICINA Y SU USO EN EL TRATAMIENTO DE ENFERMADADES RELACIONADAS CON EL ALMACENAMIENTO LISOSOMAL POTENCIANDO LA ALFA-GALACTOSIDASA A LISOSOMAL.
Uso de una cantidad eficaz de un compuesto de la siguiente fórmula:
**(Ver fórmula)** en la que R1 representa H, CH3, o CH2CH3 R 2 y R 3 representan independientemente H, OH, un alquilo de 1-6 carbonos, hidroxialquilo, alcoxi, o un azúcar sencillo; y R4 y R5 representan independientemente H o OH; o **(Ver fórmula)** en la que para calistegina A 3: R 1 = H, R 2 = OH, R 3 = H, R 4 = H; para calistegina B2: R1 = H, R2 = OH, R3 = H, R4 = OH; para calistegina B 3: R 1 = H, R 2 = H, R 3 = OH, R 4 = OH; y para N-metil-calistegina: R1 = CH3, R2 = OH, R3 = H, R4 = OH; en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad del almacenamiento de glucoesfingolípidos lisosomales, en el que el compuesto es un inhibidor de una enzima que es deficiente en la enfermedad del almacenamiento de glucoesfingolípidos lisosomales
Tipo: Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: W9910479US.
Solicitante: FAN, JIAN-QIANG.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 326 PROSPECT AVENUE, 3TH FLOOR,HACKENSACK, NJ 07601.
Inventor/es: ISHII, SATOSHI, FAN,JIAN-QIANG.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 16 de Septiembre de 2009.
Clasificación PCT:
- A61K31/445 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Piperidinas no condensadas, p. ej. piperocaína.
- C07K14/435 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › de animales; de humanos.
- C12N9/40 C […] › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA. › C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN; PROPAGACION, CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › C12N 9/00 Enzimas, p. ej. ligasas (6.); Proenzimas; Composiciones que las contienen (preparaciones para la limpieza de los dientes que contienen enzimas A61K 8/66, A61Q 11/00; preparaciones de uso médico que contienen enzimas A61K 38/43; composiciones detergentes que contienen enzimas C11D ); Procesos para preparar, activar, inhibir, separar o purificar enzimas. › actúan sobre los enlaces alfa-galactosa-glicósido, p. ej. alfa-galactosidasa.
Clasificación antigua:
- A61K31/445 A61K 31/00 […] › Piperidinas no condensadas, p. ej. piperocaína.
- C12N9/40 C12N 9/00 […] › actúan sobre los enlaces alfa-galactosa-glicósido, p. ej. alfa-galactosidasa.
Fragmento de la descripción:
Derivados de 1-desoxi-galactonojirimicina y su uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con el almacenamiento lisosomal potenciando la a-galactosidasa a lisosomal.
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento para potenciar la actividad de a-galactosidasa A lisosomal (a-Gal A) en células de mamífero y para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el almacenamiento de glucoesfingolípidos, en particular la enfermedad de Fabry, por administración de 1-desoxi-galactonojirimicina y compuestos relacionados.
La enfermedad de Fabry (1) es una enfermedad relacionada con el almacenamiento de glucoesfingolípidos lisosomales provocada por una deficiencia heredada relacionada con el cromosoma X de a-galactosidasa lisosomal A (a-Gal A), una enzima responsable de la hidrólisis de un resto a-galactosilo terminal de los glucoesfingolípidos. Una deficiencia en la actividad enzimática da como resultado una deposición progresiva de los glucoesfingolípidos neutros, predominantemente globotriaosilceramida (ceramida trihexósido, CTH), en células endoteliales vasculares provocando insuficiencia renal junto con infarto de miocardio prematuro y apoplejías en pacientes con esta afección (2). Este trastorno se clasifica según las manifestaciones clínicas en dos grupos: una forma clásica con vasculopatía generalizada y una forma variante atípica, con manifestaciones clínicas limitadas al corazón. Recientemente, la variante atípica de la enfermedad se ha encontrado en un 10% de los pacientes masculinos adultos con hipertrofia ventricular izquierda sin explicación, aumentando la estimación de la frecuencia para el trastorno (3). Como otra enfermedad relacionada con el almacenamiento de glucoesfingolípidos lisosomales, la terapia de sustitución de enzimas, terapia génica, transplante de médula ósea, y privación de sustrato se sugieren como estrategias potenciales para el tratamiento de esta enfermedad (4). Sin embargo, por el momento el único tratamiento para este trastorno es el tratamiento sintomático. Por lo tanto, el desarrollo de una nueva estrategia terapéutica para esta enfermedad se necesita urgentemente.
Los estudios (5) sobre la actividad de a-Gal A residual de enzimas mutantes pusieron de manifiesto que algunas de las enzimas mutantes tenían propiedades cinéticas similares respecto a a-Gal A normal pero con una inestabilidad significativa. Se considera que este es el caso para la mayoría de pacientes con variante atípica que generalmente mostraban mayor actividad de a-Gal A residual que los pacientes de Fabry clásicos. Por ejemplo (6), una a-Gal A mutante purificada con un genotipo de Q279E, encontrada en un paciente con variante atípica de la enfermedad de Fabry, tenía los mismos Km y Vmax que la enzima normal, pero perdió la mayor parte de la actividad enzimática cuando se incubó la enzima a un pH de 7,0 a 37ºC durante 30 min mientras que la enzima normal era estable en estas mismas condiciones. Tanto las enzimas mutantes como las normales eran estables a pH 5,0 a 37ºC. Adicionalmente, la mayor parte de la proteína enzimática mutante en las células formadas se agregó en el retículo endoplásmico (RE) y se degradó rápidamente (7), lo que sugería que la deficiencia de la actividad enzimática en este mutante puede estar provocada principalmente por la salida infructuosa del RE que conduce a una degradación excesiva de la proteína enzimática. La presente invención se centra en contribuir al escape suave de la enzima del RE para evitar la degradación de la enzima mutante. Platt F. M. et al. 1997 (Science 276, pág. 428-431) describe N-butil-desoxinojirimicina (NB-DNJ) que tiene un grupo alquilo de mayor número de carbonos, 4 en lugar de 2 como máx., y que inhibe la enzima glucosiltransferasa requerida para la síntesis de glucoesfingolípidos basados en GlcCer (GLS), mientras que los compuestos allí reivindicados inhibían las enzimas hidrolíticas que degradan los GLS en el lisosoma.
Sumario de la invención
La estrategia de la invención se basa en el siguiente modelo. La proteína enzimática mutante tiende a plegarse en una conformación incorrecta en el RE cuando el pH es de aproximadamente 7. Como resultado de esto, la enzima se retrasa respecto a la ruta de transporte normal desde el RE a través del aparato de Golgi y del endosoma al lisosoma, y en lugar de ello se somete a degradación. Por otro lado, la proteína enzimática con una conformación apropiada se transporta al lisosoma suavemente y permanece en una forma activa porque la enzima es más estable a un pH de menos de 5. Por lo tanto, un compuesto que es capaz de inducir una conformación apropiada en una enzima mutante puede servir como potenciador para la enzima. Los presentes inventores han encontrado inesperadamente que los inhibidores competitivos fuertes para a-Gal A a bajas concentraciones potencian la actividad enzimática mutante en células, incluyendo células COS-1 transfectadas con el gen de a-Gal A mutante, fibroblastos de un ratón transgénico que sobreexpresa a-Gal A mutante, y linfoblastos de pacientes de Fabry.
Se observa que aunque lo anterior se cree que es el mecanismo de operación de la presente invención, el éxito de la invención no depende de que este sea el mecanismo correcto.
Por consiguiente, un objeto de la presente invención es proporcionar un procedimiento para evitar la degradación de a-Gal A mutante en células de mamífero, particularmente en células humanas.
Otro objeto de la invención es proporcionar un procedimiento para potenciar la actividad de a-Gal A en células de mamífero, particularmente en células humanas. Los procedimientos de la presente invención potencian la actividad de a-Gal A tanto normal como mutante, particularmente de a-Gal A mutante que está presente en ciertas formas de la enfermedad de Fabry.
Además, se espera también que los procedimientos de la invención sean útiles en células que no son de mamífero, tales como, por ejemplo, células de insecto cultivadas y células CHO que se usan para la producción de a-Gal A para terapia de sustitución de enzimas.
Los compuestos que se espera que sean eficaces en los procedimientos de la invención son derivados de galactosa y glucosa que tienen un nitrógeno que sustituye al oxígeno del anillo, preferiblemente los derivados de galactosa tales como 1-desoxigalactonojirimicina y 3,4-diepi-a-homonojirimicina. Con derivado de galactosa quiere decirse que el grupo hidroxilo en la posición C-3 es ecuatorial y el grupo hidroxilo en la posición C-4 es axial, como se representa, por ejemplo, mediante las siguientes estructuras:
en las que R1 representa H, metilo o etilo; R2 y R3 representan independientemente H, OH, un azúcar sencillo (por ejemplo, -O-galactosa), un grupo alquilo de 1-3 carbonos, alcoxi o hidroxialquilo (por ejemplo, CH2OH).
Otros inhibidores competitivos específicos para a-galactosidasa, tales como por ejemplo, calistegina A3, B2 y B3, y derivados de N-metilo de estos compuestos también podrían ser útiles en los procedimientos de la invención. Los compuestos de calistegina pueden representarse mediante la fórmula
en la que para calistegina A3: R1 = H, R2 = OH, R3 = H, R4 = H; para calistegina B2: R1 = H, R2 = OH, R3 = H, R4 = OH; para calistegina B3: R1 = H, R2 = H, R3 = OH, R4 = OH; para N-metil-calistegina A3: R1 = CH3, R2 = OH, R3 = H, R4 = H; para N-metil-calistegina B2: R1 = CH3, R2 = OH, R3 = H, R4 = OH; y para N-metil-calistegina B3:R1 = CH3, R2 = H, R3 = OH, R4 = OH.
Otro objeto más de la invención es proporcionar un procedimiento de tratamiento para pacientes con la enfermedad de Fabry. La administración de una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula
Reivindicaciones:
1. Uso de una cantidad eficaz de un compuesto de la siguiente fórmula:
en la que R1 representa H, CH3, o CH2CH3
R2 y R3 representan independientemente H, OH, un alquilo de 1-6 carbonos, hidroxialquilo, alcoxi, o un azúcar sencillo; y
R4 y R5 representan independientemente H o OH; o
en la que para calistegina A3: R1 = H, R2 = OH, R3 = H, R4 = H;
para calistegina B2: R1 = H, R2 = OH, R3 = H, R4 = OH;
para calistegina B3: R1 = H, R2 = H, R3 = OH, R4 = OH; y
para N-metil-calistegina: R1 = CH3, R2 = OH, R3 = H, R4 = OH;
en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad del almacenamiento de glucoesfingolípidos lisosomales, en el que el compuesto es un inhibidor de una enzima que es deficiente en la enfermedad del almacenamiento de glucoesfingolípidos lisosomales.
2. Un compuesto de la siguiente fórmula:
en la que R1 representa H, CH3, o CH2CH3;
R2 y R3 representan independientemente H, OH, un alquilo de 1-6 carbonos, hidroxialquilo, alcoxi, o un azúcar sencillo; y
R4 y R5 representan independientemente H o OH; o
en la que para calistegina A3: R1 = H, R2 = OH, R3 = H, R4 = H;
para calistegina B2: R1 = H, R2 = OH, R3 = H, R4 = OH;
para calistegina B3: R1 = H, R2 = H, R3 = OH, R4 = OH; y
para N-metil-calistegina: R1 = CH3, R2 = OH, R3 = H, R4 = OH;
para su uso en el tratamiento de una enfermedad del almacenamiento de glucoesfingolípidos lisosomales, en el que el compuesto es un inhibidor de una enzima que es deficiente en la enfermedad del almacenamiento de glucoesfingolípidos lisosomales.
3. El uso de la reivindicación 1 o el compuesto de la reivindicación 2, en el que el compuesto tiene la siguiente fórmula:
en la que R1 representa H, CH3, o CH2CH3; y
R2 y R3 representan independientemente H, OH, un grupo alquilo de 1-3 carbonos, alcoxilo, O-galactosa, o hidroxialquilo.
4. El uso o el compuesto de las reivindicaciones 1-3, en el que la enzima deficiente es a-galactosidasa A.
5. El uso o el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la enfermedad del almacenamiento lisosomal es la enfermedad de Fabry.
6. El uso o el compuesto de la reivindicación 5, en el que la enfermedad es la enfermedad de Fabry atípica.
7. El uso o el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto se selecciona entre el grupo constituido por 3,4-diepi-a-homonojirimicina; 5-O-a-D-galactopiranosil-a-homonojirimicina; 1-desoxigalactonojirimicina; y 4-epi-fagomina.
8. El uso o el compuesto de la reivindicación 6, en el que el compuesto es 1-desoxigalactonojirimicina.
9. El uso o el compuesto de las reivindicaciones 1-3, en el que la enzima lisosomal está mutada y se pliega en una conformación incorrecta en el retículo endoplásmico.
10. El uso o el compuesto de la reivindicación 8, en el que la enzima lisosomal es a-galactosidasa A.
11. El uso o el compuesto de la reivindicación 9, en el que la a-galactosidasa lisosomal mutante está seleccionada entre el grupo constituido por R301Q, Q279E, L166V, A156V, y G373S.
12. El uso o el compuesto de las reivindicaciones 1-3, en el que la enzima lisosomal está estabilizada.
13. El uso o el compuesto de las reivindicaciones 1-3 en el que se evita que se degrade la enzima lisosomal.
14. El uso o el compuesto de las reivindicaciones 1-4, en el que la actividad de la enzima deficiente está potenciada.
15. El uso o el compuesto de la reivindicación 4, en el que la enfermedad del almacenamiento de glucoesfingolípidos lisosomales da como resultado la deposición de glucoesfingolípidos neutros en las células endoteliales vasculares de un sujeto, y en el que el medicamento evita la deposición de dichos glucoesfingolípidos.
16. El uso o el compuesto de la reivindicación 15 en el que el compuesto está seleccionado entre el grupo constituido por 3,4-diepi-a-homonojirimicina; 5-O-a-D-galactopiranosil-a-homonojirimicina; 1-desoxigalactonojirimicina; y 4-epi-fagomina.
17. El uso o el compuesto de las reivindicaciones 15 o 16, en el que el compuesto es 1-desoxigalactonojirimicina.
18. El uso o el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 15-17 en el que el sujeto ha sido diagnosticado con una enfermedad relacionada con glucoesfingolípidos lisosomales.
19. El uso o el compuesto de la reivindicación 18, en el que la enfermedad del almacenamiento lisosomal es la enfermedad de Fabry.
20. El uso o el compuesto de las reivindicaciones 15-19 en el que los glucoesfingolípidos son predominantemente ceramida trihexósido.
21. El uso o el compuesto de la reivindicación 20, en el que el medicamento evita adicionalmente la insuficiencia renal asociada con la con deposición de glucoesfingolípidos neutros en las células endoteliales vasculares.
22. El uso o el compuesto de la reivindicación 20, en el que el medicamento evita adicionalmente infartos de miocardio prematuros y apoplejías asociados con la deposición de glucoesfingolípidos neutros en las células endoteliales vasculares de un sujeto.
23. Un procedimiento para potenciar la actividad de una enzima lisosomal in vitro en una celda de mamífero que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula:
en la que R1 representa H, CH3, o CH2CH3; y
R2 y R3 representan independientemente H, OH, un alquilo de 1-6 carbonos, hidroxialquilo, alcoxilo o un azúcar sencillo; y
R4 y R5 representan independientemente H o OH; o
en la que para calistegina A3: R1 = H, R2 = OH, R3 = H, R4 = H;
para calistegina B2: R1 = H, R2 = OH, R3 = H, R4 = OH;
para calistegina B3: R1 = H, R2 = H, R3 = OH, R4 = OH; y
para N-metil-calistegina: R1 = CH3, R2 = OH, R3 = H, R4 = OH.
24. El procedimiento de la reivindicación 23, en el que el compuesto tiene la siguiente fórmula:
en la que R1 representa H, CH3, o CH2CH3; y
R2 y R3 representan independientemente H, OH, un grupo alquilo de 1-3 carbonos, alcoxilo, O-galactosa, o hidroxialquilo.
25. El procedimiento de las reivindicaciones 23 o 24, en el que la enzima lisosomal es a-galactosidasa A.
26. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 23-25, en el que el compuesto está seleccionado entre el grupo constituido por 3,4-diepi-a-homonojirimicina; 5-O-a-D-galactopiranosil-a-homonojirimicina; 1-desoxigalactonojirimicina; y 4-epi-fagomina.
27. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 25-28, en el que el compuesto es 1-desoxigalactonojirimicina.
28. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 25 o 26, en el que las células se han transfectado con un plásmido que contiene un gen que codifica la enzima lisosomal.
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