DERIVADOS 2-ALQUIL-2H-1, 4-BENZOXACIN-3(4H)-ONA Y 2-ALCOXICARBONIL-2H-1,4-BENZOXACIN-3(4H)-ONA, CON ACTIVIDAD FITOTOXICA.

Derivados 2-alquil-2H-1,4-benzoxacin-3(4H)-ona y 2-alcoxicarbonil-2H-1,

4-benzoxacin-3(4H)-ona, con actividad fitotóxica.

Modelos de desarrollo de nuevos fitosanitarios basados en el esqueleto 1,4-benzoxacin-3-ona, implicado en diversas interacciones ecológicas de defensa química en plantas, que presentan como característica fundamental la presencia de grupos funcionales en la posición 2, que modulan su solubilidad e incrementan su actividad fitotóxica con respecto a modelos de herbicidas basados en el citado esqueleto que carecen de dichos grupos funcionales.

Las propiedades biológicas de los compuestos objeto de la invención permiten obtener los valores óptimos de solubilidad para optimizar la actividad fitotóxica, en lo que constituye una nueva generación de modelos de herbicidas de origen natural.

La utilización de productos naturales, altamente activos y selectivos y con elevada biodegradabilidad, se plantea como la alternativa más eficaz en la búsqueda de nuevos procedimientos de control de plagas en el contexto de modelos de agricultura sostenible

Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P200702006.

Solicitante: UNIVERSIDAD DE CADIZ.

Nacionalidad solicitante: España.

Provincia: CÁDIZ.

Inventor/es: GONZALEZ MOLINILLO,JOSE MARIA, MARIN MATEOS,DAVID, CHINCHILLA SALCEDO,NURIA, MACIAS DOMINGUEZ,FCO. ANTONIO, VARELA MONTOYA,ROSA MARIA, ARROYO GARCIA,ELENA.

Fecha de Solicitud: 19 de Julio de 2007.

Fecha de Publicación: .

Fecha de Concesión: 17 de Diciembre de 2009.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A01N43/84 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A01 AGRICULTURA; SILVICULTURA; CRIA; CAZA; CAPTURA; PESCA.A01N CONSERVACION DE CUERPOS HUMANOS O ANIMALES O DE VEGETALES O DE PARTES DE ELLOS (conservación de alimentos o productos alimenticios A23 ); BIOCIDAS, p. ej. EN TANTO QUE SEAN DESINFECTANTES, PESTICIDAS O HERBICIDAS (preparaciones de uso médico, dental o para el aseo que eliminan o previenen el crecimiento o la proliferación de organismos no deseados A61K ); PRODUCTOS QUE ATRAEN O REPELEN A LOS ANIMALES; REGULADORES DEL CRECIMIENTO DE LOS VEGETALES (mezclas de pesticidas con fertilizantes C05G). › A01N 43/00 Biocidas, productos que atraen o repelen a los animales perjudiciales, o reguladores del crecimiento de los vegetales, que contienen compuestos heterocíclicos (que contienen anhídridos cíclicos, imidas cíclicas A01N 37/00; que contienen compuestos de fórmula , que no tienen más que un heterociclo en los que m ≥ 1 y n ≥ 0 y es una pirrolidina, una piperidina, una morfolina, una tiomorfolina, una piperazina o una polimetilenoimina, no sustituida o sustituida por un alcoilo, que tiene al menos cuatro grupos CH 2 A01N 33/00 - A01N 41/12; que contienen ácidos ciclopropanocarbhoxílicos o sus derivados, p. ej. ésteres con heterociclos, A01N 53/00). › ciclos de seis elementos con un átomo de nitrógeno y ya sea un átomo de oxígeno o uno de azufre, en posiciones 1,4.
  • C07D265/36 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 265/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros que tienen un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › condensados con un ciclo de seis miembros.

Clasificación PCT:

  • A01N43/84 A01N 43/00 […] › ciclos de seis elementos con un átomo de nitrógeno y ya sea un átomo de oxígeno o uno de azufre, en posiciones 1,4.
  • C07D265/36 C07D 265/00 […] › condensados con un ciclo de seis miembros.
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DERIVADOS 2-ALQUIL-2H-1, 4-BENZOXACIN-3(4H)-ONA Y 2-ALCOXICARBONIL-2H-1,4-BENZOXACIN-3(4H)-ONA, CON ACTIVIDAD FITOTOXICA.

Fragmento de la descripción:

Derivados 2 -alquil-2H-1,4-benzoxacin-3(4H)-ona y 2-alcoxicarbonil-2H-1,4-benzoxacin-3(4H)-ona, con actividad fitotóxica.

Dominio de la técnica

La invención pertenece al campo de los compuestos químicos aplicables al control de plagas en agricultura.

Estado anterior de la técnica

La existencia de una gran variedad de plagas en agricultura (malas hierbas, plantas parásitas, insectos, hongos, bacterias) afecta al rendimiento y a la calidad de los cultivos agrícolas.

Actualmente se dispone de una gran cantidad y variedad de plaguicidas químicos cuya utilización plantea problemas relacionados con la falta de selectividad sobre las distintas plagas, la aparición de variedades de plagas resistentes y la contaminación medioambiental.

Los agentes aleloquímicos y sus análogos sintéticos constituyen una interesante alternativa a los plaguicidas químicos tradicionales, ya que presentan nuevos modos de acción, poseen una interacción más específica con las plagas y causan un menor daño al medio ambiente. Desde este punto de vista, los agentes aleloquímicos y sus análogos con actividad fitotóxica reúnen las cualidades necesarias para adaptarse a los nuevos requerimientos sobre el control de plagas, relacionados con el desarrollo de modelos de agricultura sostenible.

Es por ello que la obtención de nuevas sustancias químicas destinadas al control racional de plagas en agricultura presenta un gran interés.

Los compuestos 4-hidroxi-2-metil-(2H)-1,4-benzoxacin-3(4H)-ona, 4-hidroxi-2-etil-(2H)-1,4-benzoxacin-3(4H)-ona, 4-hidroxi-2-propil-(2H)-1,4-benzoxacin-3(4H)-ona y 4-hidroxi-2-butil-(2H)-1,4-benzoxacin-3(4H)-ona (Figura 1) han sido previamente sintetizados y descritos como agentes antimicrobianos y antifúngicos (ver: Özden, S.; Öztürk, A. M.; Göker, H.; Altanlar, N. Synthesis and antimicrobial activity of some new 4-hydroxy-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ones, Il Fármaco 2000, 55, 715-718 y Coutts, R. T.; Hindmarsh, K. W. 4-Benzoxazine hydroxamic acids and related compounds. Can. J. Pharm. Sci. 1966, 1, 11-17). No se ha descrito actividad fitotóxica ni potencialidad de uso como herbicida para ninguno de ellos. Los restantes compuestos objeto de la invención no han sido obtenidos previamente por método alguno de aislamiento de fuentes naturales o síntesis, no habiéndose descrito por tanto ningún efecto biológico para los mismos.

Explicación de la invención

La invención comprende compuestos con la fórmula general I (Figura 2) dónde A es una cadena o ciclo, saturado o insaturado, que puede contener átomos de carbono, hidrógeno y/o heteroátomos, y compuestos de fórmula general II (Figura 2), dónde B es un átomo de hidrógeno o una cadena o ciclo, saturado o insaturado, que puede contener átomos de carbono, hidrógeno y/o heteroátomos y C una cadena o ciclo, saturado o insaturado, que puede contener átomos de carbono, hidrógeno y/o heteroátomos. Estos compuestos constituyen modelos de desarrollo de nuevos fitosanitarios basados en el esqueleto de 1,4-benzoxazin-3-ona, implicado en diversas interacciones ecológicas de defensa química en plantas (ver, por ejemplo: Niemeyer, H; Phytochemistry 1988, 11, 3349-3358) y que presentan como característica fundamental la presencia de grupos funcionales en la posición 2 que modulan su solubilidad e incrementan su actividad fitotóxica con respecto a modelos de herbicidas basados en el citado esqueleto que carecen de dichos grupos funcionales. Las propiedades biológicas de los compuestos objeto de la invención permiten obtener los valores óptimos de solubilidad para optimizar la actividad fitotóxica, en lo que constituye una nueva generación de modelos de herbicidas de origen natural.

La preparación de los compuestos con fórmula general I (Figura 2), con A tal y como se ha definido, se realiza del siguiente modo (Figura 3):

Partiendo del compuesto 2-nitrofenol (III), es posible obtener, por reacción de sustitución nucleofilica con 2-halo-ésteres (IV) en N,N-dimetilformamida, 2-ariloxi-ésteres de fórmula general V, que por reducción con borohidruro sódico catalizado por paladio soportado sobre carbón activo suspendido en soluciones acuosas de 1,4-dioxano genera los compuestos de fórmula general I (Figura 2).

De modo análogo (Figura 4), partiendo del compuesto 2-nitrofenol (III), es posible obtener, por reacción de sustitución nucleofílica con 2-halomalonatos de etilo o 2-alquil-2-halomalonatos de etilo (VI) en N,N-dimetilformamida, 2-ariloximalonatos de etilo o 2-alquil-2-ariloximalonatos de etilo de fórmula general VII. Estos compuestos, por reducción con borohidruro sódico catalizado por paladio soportado sobre carbón activo suspendido en soluciones acuosas de 1,4-dioxano genera los compuestos de fórmula general II (Figura 2), con B y C tal y como se han descrito.

Los compuestos de fórmulas generales I y II presentan niveles de fitotoxicidad adecuados para su empleo en el control de malas hierbas, dada su influencia sobre el desarrollo de radícula de especies objetivo estándar (Standard Target Species, STS) y malas hierbas modelo. Estos niveles de actividad los hacen candidatos para el desarrollo de nuevas moléculas bioactivas con gran variedad de aplicaciones.

Breve descripción de las figuras

Al texto de la presente memoria se acompañan varias figuras que describen los compuestos a los que se hace referencia y las transformaciones químicas en las que están implicados.

Figura 1: Compuestos 4-hidroxi-2-metil-(2H)-1,4-benzoxacin-3(4H)-ona, 4-hidroxi-2-etil-(2H)-1,4-benzoxacin-3(4H)-ona, 4-hidroxi-2-propil-(2H)-1,4-benzoxacin-3(4H)-ona y 4-hidroxi-2-butil-(2H)-1,4-benzoxacin-3(4H)-ona.

Figura 2-I: Compuestos con estructura 2-alquil-2H-1,4-benzoxacin-3(4H)-ona, de fórmula general I, dónde A sea una cadena o ciclo, saturado o insaturado, que puede contener átomos de carbono, hidrógeno y/o heteroátomos.

Figura 2-II: Compuestos con estructura 2-alcoxicarbonil-2H-1,4-benzoxacin-3(4H)-ona, de fórmula general II, dónde B sea un átomo de hidrógeno o una cadena o ciclo, saturado o insaturado, que puede contener átomos de carbono, hidrógeno y/o heteroátomos, y C sea una cadena o ciclo, saturado o insaturado, que puede contener átomos de carbono, hidrógeno y/o heteroátomos.

Figura 3: Preparación de los compuestos con fórmula general I.

Figura 4: Preparación de los compuestos con fórmula general II.

Figura 5: Preparación de los compuestos de fórmula general X.

Figura 6: Preparación de los compuestos de fórmula general XIII.

Figura 7: Preparación de los compuestos de fórmula general XVI.

Figura 8: Valores de actividad fitotóxica para los compuestos X, XIII y XVI sobre las especies problemáticas de malas hierbas Avena fatua L. y Echinochloa crus galli L./P. Beauv.

Figura 9: Valores de actividad fitotóxica de los compuestos objeto de la invención.

Asimismo, se incluyen tablas de datos espectroscópicos para los compuestos seleccionados como ejemplo. Los datos de actividad biológica aportados se presentan en forma de gráfico de barras, en los que el valor cero representa el control, valores positivos estimulación y valores negativos inhibición de los parámetros medidos correspondientes. El efecto fitotóxico observado también se describe en base al IC50 (concentración que provoca el 50% del efecto observado), y se relaciona con el parámetro CLogP (Logaritmo del coeficiente de partición agua/n-octanol, calculado según el método mostrado en: Chou, J. T.; Jurs, P. C. Computer-assisted computation of partition coefficients from molecular structures using fragment constants. Journal of Chemical Information and Computer Sciences 1979, 19, 172-178. La modulación ejercida sobre la solubilidad de los compuestos objeto de la invención mediante la modificación de sus valores de CLogP se muestra en forma de gráfico de dispersión, en el que se representa una función de la actividad biológica, expresada como una función de IC50, frente a los valores de CLogP computados para cada compuesto. Los puntos de datos resultantes de esta correlación se ajustan por regresión no lineal a un modelo de correlación cuadrático que expresa la dependencia de la actividad biológica...

 


Reivindicaciones:

1. Compuestos con estructura 2-alquil-2H-1,4-benzoxacin-3(4H)-ona, de fórmula general I, dónde A sea una cadena o ciclo, saturado o insaturado, que contenga al menos 5 átomos de carbono, pudiendo contener además átomos de hidrógeno y/o heteroátomos.


2. Compuestos con estructura 2-alcoxicarbonil-2H-1,4-benzoxacin-3(4H)-ona, de fórmula general II, dónde B sea un átomo de hidrógeno o una cadena o ciclo, saturado o insaturado, que puede contener átomos de carbono, hidrógeno y/o heteroátomos, y C sea una cadena o ciclo, saturado o insaturado, que puede contener átomos de carbono, hidrógeno y/o heteroátomos.


3. Un método de preparación para los compuestos de fórmula general I, según reivindicación 1, excluyendo aquéllos en los que A es un grupo metilo, etilo, n-propilo o n-butilo, basado en una reacción de sustitución nucleofilica con alfa-halo-alcanoatos de alquilo en N,N-dimetilformamida, y una reacción de ciclación reductiva con borohidruro sódico catalizada por paladio sobre carbono en disoluciones acuosas de 1,4-dioxano.

4. Un método de preparación para los compuestos de fórmula general II, según reivindicación 2, basado en una reacción de sustitución nucleofílica con alfa-bromo-malonatos de alquilo o alfa-bromo-alfa-alquilmalonatos de alquilo en N,N-dimetilformamida, y una reacción de ciclación reductiva con borohidruro sódico catalizada por paladio sobre carbono en disoluciones acuosas de 1,4-dioxano.

5. Uso de los compuestos de fórmula general I, según reivindicación 1, incluyendo aquéllos en los que A es un grupo metilo, etilo, n-propilo o n-butilo, como productos con niveles de actividad fitotóxica adecuados y niveles de solubilidad óptimos para su empleo en el control de malas hierbas y como modelos estables de desarrollo de nuevos productos fitosanitarios basados en el esqueleto de 1,4-benzoxacin-3 -ona.

6. Uso de los compuestos de fórmula general II, según reivindicación 2, como productos con niveles de actividad fitotóxica adecuados y niveles de solubilidad óptimos para su empleo en el control de malas hierbas y como modelos estables de desarrollo de nuevos productos fitosanitarios basados en el esqueleto de 1,4-benzoxacin-3-ona.


 

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