Un compuesto que tiene la estructura

Conjugados con actividad antiinflamatoria.

Antecedentes de la invención

Los medicamentos antiinflamatorios se pueden clasificar en esteroideos y no esteroideos. Los compuestos antiinflamatorios esteroideos siguen siendo los más eficaces en el tratamiento de las enfermedades y los estados inflamatorios, tales como: asma, enfermedades nasales inflamatorias tales como rinitis alérgica, pólipos nasales, enfermedades intestinales tales como enfermedad de Crohn, colitis, colitis ulcerativa, inflamaciones dermatológicas tales como eczema, psoriasis, dermatitis alérgica, neurodermatitis, pruritis, conjuntivitis y artritis reumatoide. Además de su excelente potencia y eficacia, los medicamentos de este tipo también poseen numerosos efectos secundarios desfavorables, (por ejemplo, alteración del metabolismo de los carbohidratos, disminución de la resorción de calcio, disminución de la excreción de corticosteroides endógenos y alteración de las funciones fisiológicas de la glándula pituitaria, corteza suprarrenal y timo. Los esteroides presentes en el mercado son muy efectivos contra afecciones y procesos inflamatorios mientras que sus efectos secundarios sistémicos están aminorados. Las solicitudes de patentes WO 94/13690; 94/14834; 92/13872 y 92/13873 describen los denominados esteroides "blandos" o corticosteroides hidrolizables indicados para aplicaciones tópicas en el sitio de inflamación, mientras que sus efectos secundarios sistémicos disminuyen debido a la hidrólisis en el suero, en el que el esteroide activo se hidroliza muy rápidamente en la forma inactiva. Sin embargo, todavía no se ha descubierto un esteroide ideal, sin efectos desfavorables en un tratamiento continuo y a largo plazo como el requerido para el control de enfermedades tales como asma o enfermedad de Crohn, por lo que se está poniendo gran empeño en el descubrimiento y desarrollo de esteroides con perfil terapéutico mejorado.

Los antibióticos macrólidos se acumulan preferiblemente dentro de células diferentes de los sujetos, especialmente dentro de las células fagocíticas tales como las células mononucleares de la sangre periférica y los macrófagos peritoneales y alveolares. (Gladue, R. P. et al, Antimicrob. Agents Chemother. 1989, 33, 277-282; Olsen, K. M. et al, Antimicrob. Agents Chemother. 1996, 40, 2582-2585). Los efectos antiinflamatorios de algunos macrólidos están descritos en la bibliografía, aunque sus efectos son relativamente débiles. Por ejemplo, el efecto antiinflamatorio de derivados de eritromicina (J. Antimicrob. Chemother. 1998, 41, 37-46; documento WO 00/42055) y de derivados de azitromicina ha sido descrito recientemente (documento EP 0283055). También son conocidos los efectos anti-inflamatorios de algunos macrólidos por estudios in vitro e in vivo en modelos de animales experimentales tales como en la peritonitis inducida por zimosano en ratones (J. Antimicrob. Chemother. 1992, 30, 339-348) y la acumulación de neutrófilos inducida por endotoxinas en la tráquea de rata (J. Immunol. 1997, 159, 3395-4005). También es conocido el efecto modulador de los macrólidos sobre citocinas tales como la interleucina 8 (IL-8) (Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 1997, 156, 266-271) e interleucina 5 (IL-5) (documentos EP 0775489 y EP771564).

La publicación internacional Nº. WO 02/055531 A1 describe compuestos conjugados representados por la Fórmula II:

en la que M representa una subunidad de macrólido que posee la propiedad de acumularse en células inflamatorias, A representa una subunidad anti-inflamatoria que puede ser esteroidea o no esteroidea, y L representa una molécula enlazante que une M y A, (b) sales, profármacos y solvatos farmacologicamente aceptables, (c) procedimientos e intermedios para su preparación, y (d) su uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias y afecciones en seres humanos y animales. En el documento WO 02/05531, los compuestos conjugados esteroide-macrólido tienen muy probablemente la subunidad esteroidea en la posición N/9a del anillo macrólido.

La solicitud publicada de EE.UU. 2004 0014685 y la publicación internacional Nº. WO 04/005310 A2 se refiere a los compuestos representados por la Fórmula III.

en la que M representa una subunidad de macrólido (resto macrólido) derivada del macrólido que posee la propiedad de acumularse en células inflamatorias, S representa una subunidad esteroidea derivada de un fármaco esteroideo con actividad anti-inflamatoria y L representa una molécula enlazante que une M y S a sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, procedimientos e intermedios para su preparación y a su uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias y afecciones en seres humanos y animales.

La solicitud publicada de EE.UU. 20040077612 se refiere a nuevos compuestos representados por la Fórmula IV.

en la que M representa una subunidad de macrólido (resto macrólido) derivada del macrólido que posee la propiedad de acumularse en células inflamatorias, V representa una subunidad esteroidea anti-inflamatoria o no esteroidea o un anti-neoplásico o subunidad antiviral y L representa a un grupo enlazante que une covalentemente M y V a sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, procedimientos e intermedios para su preparación y a su uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias y afecciones en seres humanos y animales.

La solicitud publicada de EE.UU. 2004 0097434 y la publicación internacional Nº. WO 04/005309 se refiere a nuevos compuestos representados por la Fórmula V.

en la que M representa una subunidad de macrólido (resto macrólido) derivada del macrólido que posee la propiedad de acumularse en células inflamatorias, D representa una subunidad no esteroidea (resto no esteroideo) derivada de un fármaco no esteroideo con actividad anti-inflamatoria, analgésica y/o antipirética (AINES) y L representa a un grupo enlazante covalente que une M y D a sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, procedimientos e intermedios para su preparación y a su uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias y afecciones en seres humanos y animales.

La solicitud publicada de EE.UU. 20050080003 describe además todavía compuestos conjugados que tienen una subunidad anti-inflamatoria esteroidea o no esteroidea D unida vía la cadena L a la posición N/9a de una subunidad macrólida tipo aglicona.

La solicitud publicada de EE.UU. 20040087517 y la publicación internacional WO2003/070174 describen un conjugado de (i) un "transportoforo" y (ii) un "agente terapéutico no antibiótico" covalentemente unido por un enlace o un enlazante que incorporan el transportoforo. El transportoforo y el conjugado deben tener una relación de selectividad inmune de al menos 2. El "transportoforo" se define de forma amplia como un compuesto, una parte del cual imita y se reconoce como un sustrato para la(s) proteína(s) de transporte.

Sin embargo, queda la necesidad de nuevos conjugados anti-inflamatorios de macrólidos y esteroides que posean acción terapéutica.

Compendio de la invención

La presente invención se refiere al compuesto representado por la Fórmula Ia:

La presente descripción se refiere a: a) nuevos compuestos representados por la estructura I:

en la que M representa una subunidad de macrólido derivada de macrólidos, que posee la propiedad de acumularse en células inflamatorias, Z representa o bien una subunidad esteroidea o una subunidad no esteroidea derivada de fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (AINES), y L representa una cadena que une M y Z; b) sus sales y solvatos farmacológicamente aceptables; c) los procedimientos e intermedios para su preparación, y d) su actividad y uso en el tratamiento de enfermedades y afecciones inflamatorias en seres humanos y animales. Específicamente, la subunidad...

1. Un compuesto que tiene la estructura

o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la estructura

3. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable así como su diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

4. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, trastornos y afecciones, caracterizadas por o asociadas con una respuesta inmunitaria inflamatoria indeseable, y todas las enfermedades y afecciones inducidas por o asociadas con una secreción excesiva de TNF-a e IL-1.

5. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de afecciones inflamatorias y trastornos inmunes o anafilácticos asociados a la infiltración de leucocitos en el tejido inflamado.

6. El uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que las afecciones inflamatorias y los trastornos inmunitarios se seleccionan entre el grupo que consiste en asma, síndrome disneico en adultos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, afecciones intestinales inflamatorias, enfermedad de Crohn, bronquitis y fibrosis quística.

7. El uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que dichas afecciones inflamatorias y trastornos inmunitarios se seleccionan entre el grupo que consiste en afecciones inflamatorias o trastornos inmunitarios de los pulmones, las articulaciones, los ojos, el intestino, la piel y el corazón.

8. El uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que dichas afecciones inflamatorias y trastornos inmunitarios se seleccionan entre el grupo que consiste en asma, síndrome disneico en adultos, bronquitis, fibrosis quística, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa, uveítis, conjuntivitis, afecciones intestinales inflamatorias, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, proctitis distal, psoriasis, eczema, dermatitis, daño por infarto coronario, inflamación crónica, choque endotóxico y trastornos proliferativos de los músculos lisos.

9. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, trastornos y afecciones caracterizadas por o asociadas con una producción desregulada y excesiva de citocinas o mediadores de la inflamación.

10. Un compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable para uso en terapia.

11. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del asma.

12. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

13. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino.

14. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la psoriasis.

15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento del asma.

16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

17. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal.

18. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de la psoriasis.