Un compuesto de fórmula:

Compuestos y métodos para el tratamiento o prevención de infecciones por Flavivirus.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevos compuestos y a un método para el tratamiento o prevención de infecciones por Flavivirus usando nuevos compuestos.

Antecedentes de la invención

La hepatitis es una enfermedad que aparece en todo el mundo. Generalmente es de naturaleza vírica, aunque existen otras causa conocidas. La hepatitis vírica es, con mucho, la forma más común de hepatitis. Aproximadamente 750.000 americanos se ven afectados por hepatitis cada año, y, de ellos, más de 150.000 están infectados con el virus de la hepatitis C ("VHC").

El VHC es un virus de ARN de cadena positiva que pertenece a la familia Flaviviridae y tiene una relación muy estrecha con los pestivirus que incluyen el virus de la peste porcina clásica y el virus de la diarrea vírica bovina (BVDV). Se cree que el VHC se replica por la producción de un molde de ARN de cadena negativa complementaria. Debido a la falta de un sistema de replicación en cultivo eficaz para el virus, las partículas del VHC se aislaron de plasma humano combinado y se mostró, por microscopia electrónica, que tienen un diámetro de aproximadamente 50-60 nm. El genoma del VHC es un ARN monocatenario, de sentido positivo, de aproximadamente 9.600 pb, que codifica una poliproteína de 3009-3030 aminoácidos, que se escinde co y post-traduccionalmente mediante proteinasas celulares y dos proteinasas víricas en proteínas víricas maduras (centro, E1, E2, p7, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, NS5B). Se cree que las proteínas estructurales, E1 y E2, las glucoproteínas principales, están incluidas en una cubierta lipídica vírica y forman heterodímeros estables. También se cree que la proteína central estructural interacciona con el genoma de ARN vírico para formar la nucleocápside. Las proteínas no estructurales, denominadas NS2 a NS5, incluyen proteínas con funciones enzimáticas, implicadas en la replicación del virus y el procesamiento de proteínas, que incluyen una polimerasa, proteasa y helicasa.

La fuente principal de contaminación con VHC es la sangre. La magnitud de la infección por VHC como un problema sanitario se ilustra por la prevalencia entre grupos de alto riesgo. Por ejemplo, del 60% al 90% de los hemofílicos y más del 80% de los adictos a drogas intravenosas en países occidentales están infectados de manera crónica por VHC. Para adictos a drogas intravenosas, la prevalencia varía desde alrededor de 28% hasta el 70%, dependiendo de la población estudiada. La proporción de nuevas infecciones por VHC asociadas con post-transfusión se ha reducido de forma notable últimamente debido a avances en herramientas de diagnóstico usadas para seleccionar donantes de sangre.

El único tratamiento disponible actualmente para la infección por VHC es el interferón-a (IFN-a). Sin embargo, según diferentes estudios clínicos, sólo el 70% de los pacientes tratados normalizan los niveles de alanina aminotransferasa (ALT) en el suero y, después de la retirada del IFN, el 35% al 45% de estos pacientes que responden recaen. En general, sólo el 20% al 25% de los pacientes tienen respuestas a largo plazo a IFN. Los estudios clínicos han mostrado que el tratamiento de combinación con IFN y ribavirina (RIBA) da como resultado una respuesta clínica mayor que la proporcionada por el IFN en solitario. Los diferentes genotipos de VHC responden de manera diferente a la terapia con IFN; el genotipo 1b es más resistente a la terapia con IFN que el tipo 2 y 3.

Por lo tanto, existe una gran necesidad de desarrollar agentes antivíricos.

Sumario de la invención

En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

en la que;

Z es ciclohexilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, halógeno, SO₂Rf, CONRgRh, alquilo de C_1-6, aralquilo de C_6-12, arilo de C_6-12, alquiloxi de C_1-6, C(O)alquilo de C_1-6, heterociclo de C_3-10, hidroxilo, NRgRh, C(O)ORf o ciano;

Rf, Rg y Rh, en cada caso, son independientemente H o alquilo de C_1-6;

Y es fenilo no sustituido o fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, nitro, SO₂Rf, alquilo de C_1-6, alquiloxi de C_1-6, C(O)alquilo de C_1-6, C(O)ORf, ciano y azido;

X es ciclohexilo no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo de C_1-6, halógeno, alquenilo de C_2-6, alquinilo de C_2-6 o alquiloxi de C_1-6;

m es 0.

También se describe un método para tratar o prevenir una infección vírica por Flaviviridae en un hospedante, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, composición o combinación de la invención.

En otro aspecto, se proporciona una combinación que comprende un compuesto de la invención y uno o más agentes adicionales elegidos de un inhibidor de la serina proteasa vírica, un inhibidor de la polimerasa vírica y un inhibidor de la helicasa vírica, un agente inmunomodulador, un agente antioxidante, un agente antibacteriano o un agente antisentido.

En otro aspecto, se proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la invención y al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

Se describe además el uso de un compuesto, composición o combinación de la invención para tratar o prevenir una infección vírica por Flaviviridae en un hospedante.

Todavía en otro aspecto, se describe el uso de un compuesto de la invención para inhibir o reducir la actividad de polimerasa vírica en un hospedante.

Todavía en otro aspecto, se proporciona el uso de un compuesto de la invención para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una infección vírica por Flaviviridae en un hospedante.

Descripción detallada de la invención

En una realización, los compuestos de la presente invención comprenden aquellos en los que están presentes las siguientes realizaciones, ya sea independientemente o en combinación.

La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

en la que;

Z es ciclohexilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, halógeno, SO₂Rf, CONRgRh, alquilo de C_1-6, aralquilo de C_6-12, arilo de C_6-12, alquiloxi de C_1-6, C(O)alquilo de C_1-6, heterociclo de C_3-10, hidroxilo, NRgRh, C(O)ORf o ciano;

Rf, Rg y Rh, en cada caso, son independientemente H o alquilo de C_1-6;

Y es fenilo no sustituido o fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, nitro, SO₂Rf, alquilo de C_1-6, alquiloxi de C_1-6, C(O)alquilo de C_1-6, C(O)ORf, ciano y azido;

X es ciclohexilo no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo de C_1-6, halógeno, alquenilo de C_2-6, alquinilo de C_2-6 o alquiloxi de C_1-6;

m es 0.

En un aspecto, la presente invención proporciona nuevos compuestos que incluyen:

1. Un compuesto de fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

en la que;

Z es ciclohexilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, halógeno, SO₂Rf, CONRgRh; alquilo de C_1-6, aralquilo de C_6-12, arilo de C_6-12, alquiloxi de C_1-6, C(O)alquilo de C_1-6, heterociclo de C_3-10, hidroxilo, NRgRh, C(O)ORf o ciano;

Rf, Rg y Rh, en cada caso, son independientemente H o alquilo de C_1-6;

Y es fenilo no sustituido o fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, nitro, SO₂Rf, alquilo de C_1-6, alquiloxi de C_1-6, C(O)alquilo de C_1-6, C(O)ORf, ciano y azido;

X es ciclohexilo no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo de C_1-6, halógeno, alquenilo de C_2-6, alquinilo de C_2-6 o alquiloxi de C_1-6;

m es 0.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Z es ciclohexilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, SO₂Rf, CONRgRh, alquilo de C_1-6, aralquilo de C_6-12, arilo de C_6-12, alquiloxi de C_1-6, C(O)alquilo de C_1-6, heterociclo de C_3-10, hidroxilo, NRgRh, C(O)ORf o ciano.

3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Z es hidroxiciclohexilo.

4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Z es 4-hidroxiciclohexilo.

5. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que X es ciclohexilo sustituido con alquilo de C_1-6.

6. Un compuesto según la reivindicación 5, en el que X es ciclohexilo sustituido con alquilo de C_1-3.

7. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que X es 4-metil-ciclohexilo o 2-hidroxi-4-metil-ciclohexilo.

8. Un compuesto según la reivindicación 7, en el que X es 4-metil-ciclohexilo.

9. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Y es fenilo no sustituido o fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, nitro, alquilo de C_1-6, alquiloxi de C_1-6, y ciano.

10. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Y es fenilo sustituido con uno o más halógeno.

11. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Y es fenilo sustituido con uno o más alquiloxi de C_1-6.

12. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Y es fenilo sustituido con uno o más metiloxi.

13. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Y es fenilo sustituido con uno o más alquilo de C_1-6.

14. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Y es fenilo sustituido con uno o más metilo.

15. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Y es fenilo.

16. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Y es 4-fluoro-fenilo, 3-fluoro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 4-ciano-fenilo, o p-tolilo.

17. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto se selecciona de:

Ácido 3-[(4-metil-ciclohexanocarbonil)-(4-oxo-ciclohexil)-amino]-5-fenil-tiofen-2-carboxílico;

Ácido 3-[(4-hidroxi-ciclohexil)-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-5-fenil-tiofen-2-carboxílico;

Ácido 3-[(4-hidroxiimino-ciclohexil)-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-5-fenil-tiofen-2-carboxílico;

Ácido 3-[(4-metoxiimino-ciclohexil)-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-5-fenil-tiofen-2-carboxílico;

Ácido 3-[(4-metoxi-ciclohexil)-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-5-fenil-tiofen-2-carboxílico;

Ácido 3-[(4-hidroxi-ciclohexanocarbonil)-(4-metil-ciclohexil)-amino]-5-fenil-tiofen-2-carboxílico;

Ácido 5-(4-fluoro-fenil)-3-[(4-hidroxi-ciclohexil)-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofen-2-carboxílico;

Ácido 5-(3-fluoro-fenil)-3-[(4-hidroxi-ciclohexil)-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofen-2-carboxílico;

Ácido 5-(4-cloro-fenil)-3-[(4-hidroxi-ciclohexil)-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofen-2-carboxílico;

Ácido 3-[(4-hidroxi-ciclohexil)-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-5-(4-metoxi-fenil)-tiofen-2-carboxílico;

Ácido 5-(4-ciano-fenil)-3-[(4-hidroxi-ciclohexil)-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofen-2-carboxílico;

Ácido 3-[(4-carboxi-ciclohexil)-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-5-fenil-tiofen-2-carboxílico;

Ácido 5-(3,4-difluoro-fenil)-3-[(4-hidroxi-ciclohexil)-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofen-2-carboxílico;

Ácido 5-(4-acetil-fenil)-3-[(4-hidroxi-ciclohexil)-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofen-2-carboxílico;

Ácido 3-[(4-hidroxi-4-metil-ciclohexil)-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-5-fenil-tiofen-2-carboxílico;

Ácido 3-[(3-hidroxi-ciclohexil)-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-5-fenil-tiofen-2-carboxílico; y

sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

18. Un compuesto según la reivindicación 17, en el que dicho compuesto es ácido 3-[(4-metil-ciclohexanocarbonil)-(4-oxo-ciclohexil)-amino]-5-fenil-tiofen-2-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

19. Un compuesto según la reivindicación 17, en el que dicho compuesto es ácido 3-[(4-hidroxi-ciclohexil)-(4-metil-ciclohexano-carbonil)-amino]-5-fenil-tiofen-2-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

20. Un compuesto según la reivindicación 17, en el que dicho compuesto es ácido 3-[(4-hidroxiimino-ciclohexil)-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-5-fenil-tiofen-2-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

21. Un compuesto según la reivindicación 17, en el que dicho compuesto es ácido 3-[(4-metoxiimino-ciclohexil)-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-5-fenil-tiofen-2-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

22. Un compuesto según la reivindicación 17, en el que dicho compuesto es ácido 3-[(4-metoxi-ciclohexil)-(4-metil-ciclohexano-carbonil)-amino]-5-fenil-tiofen-2-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

23. Un compuesto según la reivindicación 17, en el que dicho compuesto es ácido 3-[(4-hidroxi-ciclohexanocarbo-nil)-(4-metil-ciclohexil)-amino]-5-fenil-tiofen-2-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

24. Un compuesto según la reivindicación 17, en el que dicho compuesto es ácido 5-(4-fluoro-fenil)-3-[(4-hidroxi-ciclohexil)-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofen-2-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

25. Un compuesto según la reivindicación 17, en el que dicho compuesto es ácido 5-(3-fluoro-fenil)-3-[(4-hidroxi-ciclohexil)-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofen-2-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

26. Un compuesto según la reivindicación 17, en el que dicho compuesto es ácido 5-(4-cloro-fenil)-3-[(4-hidroxi-ciclohexil)-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofen-2-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

27. Un compuesto según la reivindicación 17, en el que dicho compuesto es ácido 3-[(4-hidroxi-ciclohexil)-(4-metil-ciclohexano-carbonil)-amino]-5-(4-metoxi-fenil)-tiofen-2-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

28. Un compuesto según la reivindicación 17, en el que dicho compuesto es ácido 5-(4-ciano-fenil)-3-[(4-hidroxi-ciclohexil)-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofen-2-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

29. Un compuesto según la reivindicación 17, en el que dicho compuesto es ácido 3-[(4-carboxi-ciclohexil)-(4-metil-ciclohexano-carbonil)-amino]-5-fenil-tiofen-2-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

30. Un compuesto según la reivindicación 17, en el que dicho compuesto es ácido 5-(3,4-difluoro-fenil)-3-[(4-hidroxi-ciclohexil)-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofen-2-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

31. Un compuesto según la reivindicación 17, en el que dicho compuesto es ácido 5-(4-acetil-fenil)-3-[(4-hidroxi-ciclohexil)-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofen-2-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

32. Un compuesto según la reivindicación 17, en el que dicho compuesto es ácido 3-[(4-hidroxi-4-metilciclohexil)-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-5-fenil-tiofen-2-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

33. Un compuesto según la reivindicación 17, en el que dicho compuesto es ácido 3-[(3-hidroxi-ciclohexil)-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-5-fenil-tiofen-2-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

34. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que dicho compuesto se selecciona de los compuestos de las siguientes fórmulas y sus sales farmacéuticamente aceptables:

35. Un compuesto según la reivindicación 34, en el que dicho compuesto se selecciona de los compuestos de las siguientes fórmulas y sus sales farmacéuticamente aceptables:

36. Un compuesto según la reivindicación 34, en el que dicho compuesto se selecciona de los compuestos de las siguientes fórmulas y sus sales farmacéuticamente aceptables:

37. Un compuesto según la reivindicación 34, en el que dicho compuesto se selecciona de los compuestos de las siguientes fórmulas y sus sales farmacéuticamente aceptables:

38. Un compuesto según la reivindicación 17, en el que dicho compuesto es: ácido 3-[(trans-4-hidroxi-ciclohexil)-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-5-fenil-tiofen-2-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o ácido cis-3-[(4-hidroxi-4-metil-ciclohexil)-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-5-fenil-tiofen-2-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

39. Un compuesto según la reivindicación 17, en el que dicho compuesto es ácido 3-[(trans-4-hidroxi-ciclohexil)-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-5-fenil-tiofen-2-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

40. Un compuesto según la reivindicación 17, en el que dicho compuesto es: ácido cis-3-[(4-hidroxi-4-metil-ciclohexil)-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-5-fenil-tiofen-2-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

41. Un compuesto según la reivindicación 17, en el que dicho compuesto es: ácido 3-[(trans-4-hidroxi-ciclohexil)-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-5-fenil-tiofen-2-carboxílico.

42. Un compuesto según la reivindicación 17, en el que dicho compuesto es:

Ácido cis-3-[(4-hidroxi-4-metil-ciclohexil)-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-5-fenil-tiofen-2-carboxílico.

43. Un compuesto seleccionado de:

Trifluoroacetato de 3-{[(2-carboxi-5-fenil-tiofen-3-il)-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-metil}-piperidinio;

Trifluoroacetato de 2-{[(2-carboxi-5-fenil-tiofen-3-il)-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-metil}-piperidinio;

Ácido 3-[(4-metil-ciclohexanocarbonil)-piridin-3-ilmetil-amino]-5-fenil-tiofen-2-carboxílico;

Ácido 3-[(4-metil-ciclohexanocarbonil)-piridin-4-ilmetil-amino]-5-fenil-tiofen-2-carboxílico;

Ácido 5-(3-fluoro-fenil)-3-[isopropil-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofen-2-carboxílico;

Ácido 3-[azepan-4-il-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-5-fenil-tiofen-2-carboxílico;

Ácido 3-[(2,4-dicloro-benzoil)-[1,3]dioxolan-2-ilmetil-amino]-5-fenil-tiofen-2-carboxílico;

Ácido 3-[[1,3]dioxolan-2-ilmetil-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-5-fenil-tiofen-2-carboxílico;

Ácido 3-[(1-fluoro-4-metil-ciclohexanocarbonil)-isopropil-amino]-5-fenil-tiofen-2-carboxílico;

Cloruro de 4-[(2-carboxi-5-fenil-tiofen-3-il)-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-1-metil-piperidinio;

Ácido 3-[(2-acetilamino-4-metil-ciclohexanocarbonil)-isopropil-amino]-5-fenil-tiofen-2-carboxílico;

Ácido 3-[(4-metil-ciclohexanocarbonil)-piridin-2-ilmetil-amino]-5-fenil-tiofen-2-carboxílico;

Ácido 3-[isopropil-(4-metil-ciclohex-3-encarbonil)-amino]-5-fenil-tiofen-2-carboxílico;

Ácido 3-[(1-azidometil-2-metil-butil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-5-fenil-tiofen-2-carboxílico;

2-[(2-carboxi-5-fenil-tiofen-3-il)-2,4-dicloro-benzoil)-amino]-3-metil-pentil-amonio;

Ácido 3-[(1-aminometil-2-metil-butil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-5-fenil-tiofen-2-carboxílico;

Trifluoroacetato de {2-[(2-carboxi-5-fenil-tiofen-3-il)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-propil}-trimetilamonio;

Ácido 3-[isopropil-(5-metil-[1,3]dioxan-2-carbonil)-amino]-5-fenil-tiofen-2-carboxílico;

Cloruro de 4-[[2-carboxi-5-(4-fluoro-fenil)-tiofen-3-il]-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-1-metil-piperidinio;

Ácido 5-(4-fluoro-fenil)-3-[(2-hidroxi-4-metil-ciclohexanocarbonil)-isopropil-amino]-tiofen-2-carboxílico;

Ácido 5-(4-fluoro-fenil)-3-[isopropil-(4-metil-ciclohex-1-encarbonil)-amino]-tiofen-2-carboxílico;

Ácido 3-[isopropil-(5-metil-tetrahidro-piran-2-carbonil)-amino]-5-fenil-tiofen-2-carboxílico;

Ácido 3-[isopropil-(4-metilen-ciclohexanocarbonil)-amino]-5-fenil-tiofen-2-carboxílico;

Ácido 3-[isopropil-(5-metil-tetrahidro-piran-2-carbonil)-amino]-5-fenil-tiofen-2-carboxílico;

Ácido 3-[isopropil-(5-metil-3,6-dihidro-2H-piran-2-carbonil)-amino]-5-fenil-tiofen-2-carboxílico;

Ácido 3-[(2-hidroxi-4-metil-ciclohexanocarbonil)-(tetrahidro-piran-4-il)-amino]-5-fenil-tiofen-2-carboxílico;

Ácido 3-[(2-azido-1-metil-etil)-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-5-fenil-tiofen-2-carboxílico;

Ácido 3-[(4-metil-ciclohexanocarbonil)-(1-metil-piperidin-4-ilmetil)-amino]-5-fenil-tiofen-2-carboxílico;

Ácido 3-[(4-metil-ciclohexanocarbonil)-(tetrahidro-tiopiran-4-il)-amino]-5-fenil-tiofen-2-carboxílico;

Cloruro de 3-{[(2-carboxi-5-fenil-tiofen-3-il)-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-metil}-1-metil-piperidinio;

Ácido 3-[(2-amino-1-metil-etil)-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-5-fenil-tiofen-2-carboxílico;

Ácido 3-[(4-metil-ciclohexanocarbonil)-(1,1-dioxo-hexahidro-tiopiran-4-il)-amino]-5-fenil-tiofen-2-carboxílico;

Cloruro de 4-{[(2-carboxi-5-fenil-tiofen-3-il)-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-metil}-1-metil-piperidinio;

Ácido 3-[(1-etil-piperidin-4-il)-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-5-fenil-tiofen-2-carboxílico;

Ácido 3-[(1-isopropil-piperidin-4-il)-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-5-fenil-tiofen-2-carboxílico;

Ácido 3-[(4-metil-ciclohexanocarbonil)-piperidin-4-il-amino]-5-fenil-tiofen-2-carboxílico;

Ácido 3-[[1-(4-metoxi-bencil)-2-oxo-piperidin-4-il]-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-5-fenil-tiofen-2-carboxílico;

Ácido 3-[(2-azido-1-metil-etil)-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-5-fenil-tiofen-2-carboxílico;

Ácido 5-(3-fluoro-fenil)-3-[(2-hidroxi-4-metil-ciclohexanocarbonil)-isopropil-amino]-tiofen-2-carboxílico;

Cloruro de 4-[(2-carboxi-5-p-tolil-tiofen-3-il)-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-1-metil-piperidinio;

Ácido 3-[(1-acetil-piperidin-4-il)-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-5-fenil-tiofen-2-carboxílico;

Cloruro de 4-[(2-carboxi-5-fenil-tiofen-3-il)-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-1-metil-azepanio;

Ácido 3-[(1-bencil-piperidin-4-il)-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-5-fenil-tiofen-2-carboxílico;

Ácido 5-(4-fluoro-fenil)-3-[isopropil-(4-metil-ciclohex-3-encarbonil)-amino]-tiofen-2-carboxílico;

Cloruro de 4-[[2-carboxi-5-(3-fluoro-fenil)-tiofen-3-il]-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-1-metil-piperidinio;

Cloruro de 4-[[2-carboxi-5-(4-metoxi-fenil)-tiofen-3-il]-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-1-metil-piperidi-nio;

Cloruro de 4-[[2-carboxi-5-(4-nitro-fenil)-tiofen-3-il]-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-1-metil-piperidinio;

Cloruro de 4-[[2-carboxi-5-(4-cloro-fenil)-tiofen-3-il]-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-1-metil-piperidinio;

Cloruro de 4-[[2-carboxi-5-(4-ciano-fenil)-tiofen-3-il]-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-1-metil-piperidinio;

Ácido 3-[(2-hidroxi-4-metil-ciclohexanocarbonil)-isopropil-amino]-5-(4-metoxi-fenil)-tiofen-2-carboxílico;

Ácido 3-[(1-formil-piperidin-4-il)-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-5-fenil-tiofen-2-carboxílico;

Ácido 3-[N',N'-dimetil-N-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-hidrazino]-5-fenil-tiofen-2-carboxílico;

Ácido 3-[(4-metil-ciclohexanocarbonil)-(-metil-1-oxi-piperidin-4-il)-amino]-5-fenil-tiofen-2-carboxílico;

Ácido 3-[(4-metil-ciclohexanocarbonil)-(1-metil-1-oxi-piperidin-4-il)-amino]-5-fenil-tiofen-2-carboxílico;

Ácido 3-[(2-amino-ciclohexil)-(2,4-dicloro-benzoil)-amino]-5-fenil-tiofen-2-carboxílico;

Ácido 3-[(4-metil-ciclohexanocarbonil)-(1-oxo-hexahidro-tiopiran-4-il)-amino]-5-fenil-tiofen-2-carboxílico;

Ácido 5-(4-fluorofenil)-((4-metil-ciclohexanocarbonil)-1-(metil-piperidin-3-ilmetil)-amino)-tiofen-2-carboxílico;

Ácido 3-[(1-metanosulfonil-piperidin-4-il)-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-5-fenil-tiofen-2-carboxílico;

Ácido 3-[(1-metilcarbamoil-piperidin-4-il)-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-5-fenil-tiofen-2-carboxílico;

Ácido 3-[N-(2,4-dicloro-benzoil)-N',N'-dimetil-hidrazino]-5-fenil-tiofen-2-carboxílico;

Ácido 3-[(1-metilcarbamoil-piperidin-4-il)-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-5-fenil-tiofen-2-carboxílico;

Ácido 3-[(4-metil-ciclohexanocarbonil)-(1-metil-2-oxo-piperidin-4-il)-amino]-5-fenil-tiofen-2-carboxílico;

Ácido 3-[(1-ciano-piperidin-4-il)-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-5-fenil-tiofen-2-carboxílico;

Ácido 5'-acetil-4-[(4-hidroxi-ciclohexil)-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-[2,2']bitiofenil-5-carboxílico;

Ácido 3-[(1-carbamoil-piperidin-4-il)-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-5-fenil-tiofen-2-carboxílico;

Ácido 3-[(4-metil-ciclohexanocarbonil)-(7-oxo-azepan-4-il)-amino]-5-fenil-tiofen-2-carboxílico;

Ácido 3-[(1-amino-oxalil-piperidin-4-il)-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-5-fenil-tiofen-2-carboxílico;

Ácido 3-[etil-(4-metil-benzoil)-amino]-5-fenil-tiofen-2-carboxílico;

Ácido 3-[(3-hidroxi-ciclopentil)-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-5-fenil-tiofen-2-carboxílico; y

sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

44. Un compuesto según la reivindicación 43, en el que dicho compuesto se selecciona de:

4-[(2-carboxi-5-fenil-tiofen-3-il)-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-1-metil-piperidinio,

Ácido 3-[(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-(tetrahidro-tiopiran-4-il)-amino]-5-fenil-tiofen-2-carboxílico,

Ácido 3-[(1,1-dioxo-tetrahidro-tiopiran-4-il)-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-5-fenil-tiofen-2-carboxílico,

Ácido 3-[(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-(1-oxo-tetrahidro-1lambda*4*-tiopiran-4-il)-amino]-5-fenil-tiofen-2-carboxílico, y

sales farmacéuticamente aceptable de los mismos.

45. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44, en el que la sal farmacéuticamente aceptable es la sal de sodio.

46. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44, en el que dicha sal farmacéuticamente aceptable es la sal de litio.

47. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44, en el que dicha sal farmacéuticamente aceptable es la sal de potasio.

48. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 47 como una sustancia terapéutica.

49. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 47, para la fabricación de un medicamento.

50. El uso según la reivindicación 49, para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una infección vírica por Flaviviridae en un hospedante.

51. Un uso según la reivindicación 50, en el que dicha infección vírica por Flaviviridae es VHC.

52. Un uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 47, para la fabricación de un medicamento para inhibir o reducir la actividad de una polimerasa vírica de Flaviviridae en un hospedante.

53. Un uso según la reivindicación 52, en el que dicha polimerasa es una ARN polimerasa dependiente de ARN.

54. Un uso según la reivindicación 52, en el que dicha polimerasa es polimerasa del VHC.

55. Un uso según cualquiera de las reivindicaciones 49 a 54, en el que dicho medicamento comprende además al menos un agente adicional elegido de inhibidores de la serina proteasa vírica, inhibidores de la polimerasa vírica, inhibidores de la helicasa vírica, agentes inmunomoduladores, agentes antioxidantes, agentes antibacterianos, vacunas terapéuticas, agentes hepatoprotectores, y agentes antisentido.

56. Un uso según la reivindicación 55, en el que dicho al menos un agente adicional es interferón a, ribavirina, silybum marianum, interleucina-12, amantadina, ribozima, timosina, N-acetilcisteína o ciclosporina.

57. Un uso según la reivindicación 56, en el que dicho al menos un agente adicional es interferón-a.

58. Un uso según la reivindicación 56, en el que dicho al menos un agente adicional es ribavirina.

59. Un uso según cualquiera de las reivindicaciones 49 a 58, en el que el hospedante es un animal.

60. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 49 a 58, en el que el hospedante es un ser humano.

61. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 47 y al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

62. Una composición farmacéutica según la reivindicación 61, que comprende además al menos un agente adicional elegido de inhibidores de la serina proteasa vírica, inhibidores de la polimerasa vírica, inhibidores de la helicasa vírica, agentes inmunomoduladores, agentes antioxidantes, agentes antibacterianos, vacunas terapéuticas, agentes hepatoprotectores, y agente antisentido.

63. Una composición farmacéutica según la reivindicación 62, en la que dicho al menos un agente adicional es interferón a, ribavirina, silybum marianum, interleucina-12, amantadina, ribozima, timosina, N-acetilcisteína o ciclosporina.

64. Una composición farmacéutica según la reivindicación 63, en la que el agente adicional es interferon-a.

65. Una composición farmacéutica según la reivindicación 63, en la que el agente adicional es ribavirina.

66. Una combinación farmacéutica que comprende al menos un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 47 y al menos un agente adicional elegido de inhibidores de la serina proteasa vírica, inhibidores de la polimerasa vírica, inhibidores de la helicasa vírica, agentes inmunomoduladores, agentes antioxidantes, agentes antibacterianos, vacunas terapéuticas, agentes hepatoprotectores, y agentes antisentido.

67. Una combinación farmacéutica según la reivindicación 66, en la que dicho al menos un agente adicional es interferón a, ribavirina, silybum marianum, interleucina-12, amantadina, ribozima, timosina, N-acetilcisteína o ciclosporina.

68. Una combinación farmacéutica según la reivindicación 67, en la que el agente adicional es interferón-a.

69. Una combinación farmacéutica según la reivindicación 67, en la que el agente adicional es ribavirina.

70. Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 66 a 69, en la que dicho compuesto y dicho agente adicional se usan secuencialmente.

71. Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 66 a 69, en la que dicho compuesto y dicho agente adicional se usan simultáneamente.

72. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 47, para tratar una infección por VHC en un hospedante.

73. El uso de la reivindicación 50 para la fabricación de un medicamento para tratar una infección vírica por Flaviviridae en un hospedante.

74. Un uso según la reivindicación 73, en el que dicha infección vírica por Flaviviridae es VHC.

75. Un uso según la reivindicación 74, en el que el hospedante es un animal.

76. Un uso según la reivindicación 74, en el que el hospedante es un ser humano.

77. Un compuesto intermedio seleccionado de:

Éster metílico del ácido 5-bromo-3-(1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-ilamino)-tiofen-2-carboxílico;

Éster metílico del ácido 5-bromo-3-[(1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofen-2-carboxílico;

Éster metílico del ácido 5-bromo-3-[(4-metil-ciclohexanocarbonil)-(4-oxo-ciclohexil)-amino]-tiofen-2-carboxílico;

Éster metílico del ácido 5-bromo-3-[(4-hidroxi-ciclohexil)-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofen-2-carboxílico;

Éster metílico del ácido 3-[isopropil-(4-oxo-ciclohexanocarbonil)-amino]-5-fenil-tiofen-2-carboxílico;

Éster metílico del ácido 3-(1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-ilamino)-5-fenil-tiofen-2-carboxílico;

Éster metílico del ácido 3-[(1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-5-fenil-tiofen-2-carboxílico;

Éster metílico del ácido 3-[(4-metil-ciclohexanocarbonil)-(4-oxo-ciclohexil)-amino]-5-fenil-tiofen-2-carboxílico;

Éster metílico del ácido 3-[(trans-4-hidroxi-ciclohexil)-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-5-fenil-tiofen-2-carboxílico;

Éster metílico del ácido 3-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-5-fenil-tiofen-2-carboxílico;

Éster metílico del ácido 5-fenil-3-(tetrahidro-tiopiran-4-ilamino)-tiofen-2-carboxílico;

Éster metílico del ácido 5-yodo-3-[(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-tiofen-2-carboxílico;

Éster metílico del ácido 3-[1-(4-metoxi-bencil)-2-oxo-piperidin-4-ilamino]-5-(1-metil-hexa-1,3,5-trienil)-tiofen-2-carboxílico; y

Éster metílico del ácido 3-[1-(benciloxicarbonil)-2-oxo-piperidin-4-ilamino]-5-(1-metil-hexa-1,3,5-trienil)-tiofen-2-carboxílico.

78. Un compuesto intermedio seleccionado de:

Éster bencílico del ácido 3-{[(2-metoxicarbonil-5-fenil-tiofen-3-il)-amino]-metil}-piperidin-1-carboxílico;

Éster bencílico del ácido 3-{[(2-metoxicarbonil-5-fenil-tiofen-3-il)-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-metil}-piperidin-1-carboxílico;

Éster metílico del ácido 5-(3-fluoro-fenil)-3-[(4-hidroxi-ciclohexil)-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofen-2-carboxílico;

Éster metílico del ácido 3-[(4-metil-ciclohexanocarbonil)-piperidin-4-il-amino]-5-fenil-tiofen-2-carboxílico;

Éster metílico del ácido 3-[(2-acetoxi-4-metil-ciclohexanocarbonil-isopropil-amino]-5-(3-fluoro-fenil)-tiofen-2-carboxílico;

Éster metílico del ácido 3-[isopropil-(4-oxo-ciclohexanocarbonil)-amino]-5-fenil-tiofen-2-carboxílico;

Éster metílico del ácido 3-[(2-azido-4-metil-ciclohexanocarbonil)-isopropil-amino]-5-fenil-tiofen-2-carboxílico;

Éster metílico del ácido 3-{(4-metil-ciclohexanocarbonil)-[4-(4-nitro-benzoiloxi)-ciclohexil]-amino}-5-fenil-tiofen-2-carboxílico;

Éster metílico del ácido 3-[(4-hidroxiimino-ciclohexil)-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-5-fenil-tiofen-2-carboxílico;

Éster bencílico del ácido 4-(2-metoxicarbonil-5-fenil-tiofen-3-ilamino)-piperidin-1-carboxílico;

Éster bencílico del ácido 4-[(2-metoxicarbonil-5-fenil-tiofen-3-il)-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-piperidin-1-carboxílico;

Éster metílico del ácido 3-[(1-bencil-piperidin-4-il)-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-5-fenil-tiofen-2-carboxílico;

Éster metílico del ácido 3-[(tetrahidro-piran-4-il)-amino]-5-fenil-tiofen-2-carboxílico;

Éster metílico del ácido 3-[(2-O-acetil-4-metil-ciclohexanocarbonil)-(tetrahidro-piran-4-il)-amino]-5-fenil-tiofen-2-carboxílico;

Éster metílico del ácido 3-[[1-(4-metoxi-bencil)-2-oxo-piperidin-4-il]-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-5-(1-metil-hexa-1,3,5-trienil)-tiofen-2-carboxílico; y

Éster metílico del ácido 3-[(2-azido-1-metil-etil)-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-5-fenil-tiofen-2-carboxílico.