Compuesto de 3-aminocarbazol, caracterizado porque se selecciona de entre el grupo constituido por los compuestos de la Tabla 1 a continuación:

TABLA 1

Compuestos de 3-aminocarbazol, composición farmacéutica que contiene los mismos y procedimiento para su preparación.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un compuesto de 3-aminocarbazol, a una composición farmacéutica que contiene el mismo y a un procedimiento para su preparación.

Más en particular, la presente invención se refiere a un compuesto de 3-amino-carbazol que es útil para tratar o prevenir trastornos asociados con la producción de prostaglandina E₂ (PGE₂), por ejemplo, procesos inflamatorios, tumores, enfermedad de Alzheimer y ateroesclerosis.

Técnica anterior

El valor de las prostaglandinas E₂ (PGE₂) surge de la función que desempeñan como biorreguladores, junto con otros prostanoides producidos metabólicamente a partir del ácido araquidónico y como mediadores en la inflamación.

Los prostanoides son una clase de compuestos que incluyen las prostaglandinas, los tromboxanos y las prostaciclinas. Los prostanoides son mediadores lipídicos que actúan como hormonas locales en las células adyacentes a la zona de su liberación. Los prostanoides se producen principalmente a partir del ácido araquidónico por oxidación enzimática activada por la ciclooxigenasa. Las ciclooxigenasas (prostaglandina G/H sintasas) catalizan la formación sucesiva de PGG₂ y PGH₂ a partir del ácido araquidónico. PGH₂ se transforma a continuación por medio de enzimas específicas en varios prostanoides. Las prostaglandinas D₂(PGD₂), las prostaglandinas E₂(PGE₂), las prostaglandinas F₂a (PGF_2a), las prostaglandinas I₂ (PGI₂) y los tromboxanos A₂ (TXA₂) se forman de esta manera.

Con la expulsión del fluido seminal, los prostanoides no se acumulan. Después de varios estímulos (agentes inflamatorios, inmunológicos, hormonales, luz ultravioleta, agentes tumorales y también agitación mecánica), se sintetizan y se liberan en el espacio extracelular, desde donde pasan al plasma, a la orina y a otros fluidos biológicos.

Los prostanoides desempeñan una importante función en los mecanismos de defensa del funcionamiento de los órganos y en la integridad del cuerpo. Esto se demuestra mediante la función citoprotectora en el aparato digestivo, mediante la regulación de la función renal y de la circulación capilar, mediante la regulación de la agrupación plaquetaria y la coagulación de la sangre, la implicación en la diferenciación de inmunocitos y en la reparación de heridas, el metabolismo óseo y la ovulación.

En particular, debe destacarse la acción vasoprotectora de los prostanoides PGl₂, que son esenciales para mantener el tono vascular y para prevenir la tromboembolia y la ateroesclerosis a nivel del endotelio, y la acción antiinflamatoria y antiproliferante de los prostanoides PGD₂, cuyo metabolito, 15d-PGJ₂, es capaz de ejercer efectos antiinflamatorios mediante la activación de los receptores nucleares del PPAR? (receptor gamma activado por el proliferador de peroxisoma) (Inoue et al., 2000).

Los prostanoides son, por tanto, biorreguladores, pero también mediadores importantes de la inflamación y de otras patologías.

En particular, los prostanoides PGE₂ son abundantes en las zonas de inflamación y son responsables de varios aspectos patológicos de la inflamación aguda y crónica, por ejemplo el edema, la formación de eritemas, el dolor inflamatorio, la inflamación articular y la fiebre. En realidad, los prostanoides PGE₂ representan agentes proinflamatorios y algógenos potentes. Los anticuerpos anti-PGE₂ tienen actividad antiinflamatoria y los animales que carecen de receptores PGE₂ presentan una respuesta reducida a los estímulos inflamatorios (Portanova et al., 1996, Ueno et al., 2001) y una respuesta ausente de fiebre a los estímulos pirógenos (Ushikubi et al., 1998).

Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) y los fármacos COX-2 selectivos actualmente en utilización reducen los síntomas relacionados con la inflamación mediante la inhibición no selectiva de la producción de eicosanoides (PGE₂, PGD₂, PGF_2a, PGI₂ y TXA₂) a cuenta de su acción inhibidora sobre las ciclooxigenasas 1 y 2 (FitzGerald y Patrono, 2001).

En particular, los fármacos COX-2 selectivos comercializados actualmente, han reducido la toxicidad gastrointestinal cuando se comparan con los fármacos antiinflamatorios esteroideos no convencionales (NSAID). Sin embargo, dichos fármacos COX-2 selectivos reducen la producción de prostaciclina vascular (PGl₂, que es producida en su mayor parte a partir de COX-2), alterando el equilibrio normal entre los eicosanoides protrombóticos y antitrombóticos, en favor de los protrombóticos (TXA₂, que es producido principalmente a partir de COX-1) y dan lugar a un aumento de riesgo de episodios trombótico-cardiovasculares (S. Malhotra, MD, DM; N. Shafiq, MD; P.Pandhi, MD Medscape General Medicine 6(1), 2004; D. Mukherjee y E. J. Topol Cardiovascular risk and COX-2 inhibitors, Arthritis Res. Ther. 2003, 5:8-11-2002).

Se han estudiado varios compuestos de 3-aminocarbazol por su capacidad para unirse selectivamente al receptor Y5 humano y modular su actividad. Esta capacidad les hace útil en el tratamiento de los trastornos del apetito y metabólicos, por ejemplo la obesidad, la bulimia nerviosa, la anorexia nerviosa, los trastornos del sueño, la dependencia de la morfina y los ataques epilépticos (documentos WO 01/07409 A1, WO 02/051806, WO 02/096902 y US nº 6 399 631).

El documento EP 310 179 da a conocer ésteres de tetrahidrocarbazol que actúan como antagonistas de prostaglandina y de tromboxano y son útiles en el tratamiento del asma, diarrea, hipertensión, angina de pecho, agrupación de plaquetas, espasmo cerebral, trabajo prematuro, aborto espontáneo y dismenorrea y nefrotoxicidad producidas por la cicloclosporina A y como agentes citoprotectores. El documento EP 310 179 no da a conocer los compuestos de la presente invención.

Sumario de la invención

Sorprendentemente, se ha descubierto, que determinados compuestos de 3-aminocarbazol son capaces de inhibir selectivamente la producción de prostaglandina E₂ (PGE₂).

Estos compuestos son capaces de reducir la producción de PGE₂ y por tanto son activos en todas las afecciones patológicas en las que PGE₂ actúa como mediadora, (por ejemplo: procesos inflamatorios, dolor, fiebre, tumores, enfermedad de Alzheimer y ateroesclerosis).

Ejemplos típicos de dichos procedimientos inflamatorios son el edema, el eritema, la inflamación articular, la artritis reumatoide y la artrosis.

Ejemplos típicos de dichos tumores son, los carcinomas colorrectal y pulmonar y el adenocarcinoma.

Los compuestos de la presente invención inhiben selectivamente la síntesis de PGE₂. Esta selectividad tiene la ventaja de inhibir un potente mediador de inflamación, el dolor y la fiebre, mientras que deja inalterada la producción de otros prostanoides producidos simultáneamente en la cascada del ácido araquidónico, tales como PGF_2a, TXA₂, PGI₂ y PGD₂ y PGD₂. Todos los mecanismos de defensa del funcionamiento de los órganos y de la integridad del cuerpo que son típicos de la actividad de los demás prostanoides quedan por tanto inalterados.

De manera similar a los fármacos no esteroideos antiinflamatorios convencionales, los compuestos de la presente invención presentan propiedades antiinflamatorias, antipiréticas y analgésicas, y por tanto son activos en las patologías tales como la inflamación, el dolor, la fiebre, la artritis reumatoide y la artrosis. Además, desde que se conoce en la bibliografía la implicación de PGE₂ en tumores, la enfermedad de Alzheimer y la ateroesclerosis, los compuestos de la presente invención también tienen aplicaciones en la prevención y tratamiento de estas patologías.

Ventajosamente, estos compuestos, sin embargo, presentan pocos efectos secundarios cuando se comparan con los NSAID y fármacos COX-2 selectivos, que, al inhibir las ciclooxigenasas, no discriminan entre los prostanoides.

En particular, estos derivados son útiles tanto en el tratamiento como en la prevención...

1. Compuesto de 3-aminocarbazol, caracterizado porque se selecciona de entre el grupo constituido por los compuestos de la Tabla 1 a continuación:

TABLA 1

y su sal farmacéuticamente aceptable.

2. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto de 3-aminocarbazol seleccionado de entre el grupo constituido por los compuestos de la Tabla 1 de la reivindicación 1 anterior o su sal farmacéuticamente aceptable, junto con por lo menos un vehículo inerte farmacéuticamente aceptable.

3. Utilización de un compuesto de 3-aminocarbazol seleccionado de entre el grupo constituido por los compuestos de la Tabla 1 de la reivindicación 1 anterior, o su sal farmacéuticamente aceptable para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o prevención de procesos inflamatorios, tumores, enfermedad de Alzheimer y ateroesclerosis en mamíferos.

4. Procedimiento para la preparación de un 3-aminocarbazol de la Tabla 1 de la reivindicación 1 anterior, caracterizado porque comprende las etapas siguientes:

a) hacer reaccionar una amina de fórmula (II)

en la que R1, X e Y tienen los significados indicados en dicha Tabla 1,

con un compuesto de fórmula (III)

en la que R2, R3, R4, R5 y R6 tienen los significados indicados en dicha Tabla 1, y

Z se selecciona de entre el grupo constituido por Cl, Br, OH, OR y OC(O)R, en el que R es un alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono,

para dar un compuesto de 3-aminocarbazol de fórmula (I)

en la que R1, R2, R3, R4, R5 y R6, X e Y tienen los significados indicados en la Tabla 1, y

b) formación opcional de una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I) obtenido de este modo.