COMPUESTOS BIAROMATICOS QUE SON ACTIVADORES DE LOS RECEPTORES ACTIVADOS TIPO PPAR (GAMMA), SU PROCESO DE PREPARACION Y SU UTILIZACION EN COMPOSICIONES COSMETICAS O FARMACEUTICAS.

Compuesto de fórmula (I):

Compuestos biaromáticos que son activadores de los receptores activados tipo PPAR (?), su proceso de preparación y su utilización en composiciones cosméticas o farmacéuticas.

La invención se relaciona, como productos industriales nuevos y útiles, con una nueva clase de compuestos biaromáticos que son activadores de los receptores del tipo receptor activado por proliferadores de peroxisomas ("Peroxisome Proliferator-Activated Receptor") de subtipo ? (PPAR?). También se relaciona con su procedimiento de preparación y con su utilización en composiciones farmacéuticas destinadas a uso en medicina humana o veterinaria, o alternativamente en composiciones cosméticas.

La actividad de los receptores de tipo PPAR ha constituido el objeto de muchos estudios. Se puede mencionar, a modo de indicación, la publicación titulada "Differential Expression of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Subtypes During the Differentiation of Human Keratinocytes", Michel Rivier et al., J. Invest. Dermatol., 1998, 111, 1116-1121, en donde se cita un gran número de referencias bibliográficas relacionadas con receptores de tipo PPAR. También se puede mencionar, a modo de indicación, la publicación titulada "The PPARs: From Orphan Receptors to Drug Discovery", Timothy M. Willson et al., J. Med. Chem., 2000, 43, 527-550.

Los receptores PPAR activan la transcripción uniéndose a elementos de secuencias de ADN, conocidos como elementos de respuesta a los proliferadores de peroxisomas (PPRE), en forma de un heterodimero con los receptores de retinoides X (conocidos como RXRs).

Se han identificado y descrito tres subtipos de PPARs humanos: PPARa, PPAR? y PPARd (o NUC1).

El PPARa se expresa principalmente en el hígado, mientras que el PPARd es ubicuo.

El PPAR? el más ampliamente estudiado de los tres subtipos. Todas las referencias sugieren un papel critico para PPAR? en la regulación de la diferenciación de los adipocitos, donde se expresa en un elevado nivel. También tiene un papel clave en la homeostasis de los lípidos sistémicos.

Más aún, la Compañía Solicitante ha descrito ya, en la Solicitud de Patente FR98/02894, el uso de compuestos activadores de PPAR? en la preparación de una composición farmacéutica, cuya composición está destinada al tratamiento de trastornos cutáneos relacionados con una anomalía en la diferenciación de las células epidérmicas.

La Compañía Solicitante ha descrito también una clase de compuestos biaromáticos que son activadores de los receptores PPAR? en su Patente FR 2.812.876.

Uno de los objetivos de la presente invención es proporcionar una nueva clase de compuestos activadores de PPAR? que exhiban actividades biológicas significativamente mejoradas con respecto a las de los compuestos conocidos en el estado de la técnica, y en particular con respecto a las descritas en la Patente FR 2.812.876.

Según la presente invención, la Compañía Solicitante ha descubierto un grupo restringido de compuestos, correspondientes a la fórmula (I) expuesta a continuación, que exhiben una actividad biológica sorprendente, en particular una afinidad de unión por los receptores PPAR?, que está significativamente aumentada con respecto a la de los compuestos de la Patente FR 2.812.876. Esta mayor afinidad de unión surge en particular de valores de constante de disociación aparente (KdApp) que están sorprendentemente disminuidos, como se explica a continuación.

Así, la presente invención se relaciona con compuestos correspondientes a la siguiente fórmula general (I):

donde:

- R1 representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono seleccionado entre los radicales metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, n-hexilo e isohexilo, un radical ciclopropilo, ciclohexilo, etilenilo, alilo, propenilo, butenilo, pentenilo o hexenilo, un grupo acetilo, un grupo metilciclopropano, un grupo aralquilo o un grupo arilo, siendo seleccionado el grupo arilo entre un radical bifenilo, cinamilo o naftilo, que puede estar mono- o di- substituido por un átomo de halógeno, un radical CF₃, un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un radical alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo funcional nitro, un radical poliéter, un radical arilo, un radical benzoílo, un grupo éster de alquilo, un ácido carboxílico, un radical hidroxilo eventualmente protegido por un grupo acetilo o benzoílo, o un grupo funcional amino eventualmente protegido mediante un grupo acetilo o benzoílo o eventualmente substituido por al menos un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y siendo seleccionado el grupo aralquilo entre un radical fenetilo o naft-2-ilmetilo que está sin substituir o substituido por uno o más radicales seleccionados entre un átomo de halógeno, un radical CF₃, un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un radical alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un radical hidroxilo o un grupo funcional amino que está sin proteger o sin substituir o eventualmente substituido por al menos un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo funcional carboxilo;

- R2 representa un grupo alquilo de 3 a 8 átomos de carbono o un radical ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, alilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo u octenilo;

- R3 es un átomo de hidrógeno;

- R4 y R5 representan un átomo de hidrógeno;

y los posibles isómeros, ópticos y/o geométricos, puros o como mezcla, en cualquier proporción, de dichos compuestos de fórmula (I) y las posibles formas tautoméricas, y también las sales de dichos compuestos de fórmula (I).

Para los compuestos de la fórmula (I) presentada anteriormente, el término "isómero geométrico" significa isomerismo cis/trans o E/Z. Más particularmente, el/los posible(s) doble(s) enlace(s) presente(s) en los diversos substituyentes de los compuestos de fórmula general (I) puede(n) ser de configuración E o Z. Estos isómeros geométricos, puros o impuros, solos o como mezcla, forman una parte integral de los compuestos de fórmula (I).

El término "isómero óptico" abarca todas las formas de isómeros, solos o como mezcla, cuya presencia es el resultado de uno o más ejes y/o centros de simetría en la molécula, lo que da lugar a la rotación de un haz de luz polarizada. El término "isómero óptico" comprende más particularmente los enantiómeros y los diastereoisómeros, en forma pura o como mezcla.

Cuando los compuestos según la invención son presentados en forma de sal, ésta es preferiblemente una sal de metal alcalino, en particular la sal de sodio, o una sal de metal alcalinotérreo o una sal de amina orgánica, más particularmente de aminoácidos, tales como la arginina o la lisina.

Según la presente invención, se entiende que el término "radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" significa, preferiblemente, un radical alquilo lineal saturado, eventualmente ramificado, seleccionado entre los radicales metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, n-hexilo e isohexilo.

Según la presente invención, se entiende que el término "radical alquilo de 3 a 8 átomos de carbono" significa, preferiblemente, un radical alquilo lineal saturado, eventualmente ramificado, de 3 a 8 átomos de carbono, y preferiblemente los radicales n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, n-hexilo, isohexilo, n-heptilo, isoheptilo, n-octilo e isooctilo.

Se entiende que el término "átomo de halógeno" significa, preferiblemente, un átomo de flúor, cloro o bromo.

Se entiende que el término "radical aralquilo" significa, preferiblemente, un radical bencilo, fenetilo o naft-2-ilmetilo que está sin substituir o substituido por uno o más radicales seleccionados entre un átomo de halógeno, un radical CF₃, un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un radical alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un radical hidroxilo o un grupo funcional amino que está sin proteger o sin substituir o eventualmente substituido por al menos un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo funcional carboxilo.

Se entiende que el término "radical arilo" significa, preferiblemente, un radical fenilo, bifenilo, cinamilo o naftilo que puede estar mono- o disubstituido por un átomo de halógeno, un radical CF₃, un radical...

1. Compuesto de fórmula (I):

donde:

- R1 representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono seleccionado entre los radicales metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, n-hexilo e isohexilo, un radical ciclopropilo, ciclohexilo, etilenilo, alilo, propenilo, butenilo, pentenilo o hexenilo, un grupo acetilo, un grupo metilciclopropano, un grupo aralquilo o un grupo arilo, siendo seleccionado el grupo arilo entre un radical bifenilo, cinamilo o naftilo, que puede estar mono- o disubstituido por un átomo de halógeno, un radical CF₃, un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un radical alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo funcional nitro, un radical poliéter, un radical arilo, un radical benzoilo, un grupo éster de alquilo, un ácido carboxílico, un radical hidroxilo eventualmente protegido por un grupo acetilo o benzoilo, o un grupo funcional amino eventualmente protegido mediante un grupo acetilo o benzoilo o eventualmente substituido por al menos un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y siendo seleccionado el grupo aralquilo entre un radical fenetilo o naft-2-ilmetilo que está sin substituir o substituido por uno o más radicales seleccionados entre un átomo de halógeno, un radical CF₃, un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un radical alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un radical hidroxilo o un grupo funcional amino que está sin proteger o sin substituir o eventualmente substituido por al menos un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo funcional carboxilo;

- R2 representa un grupo alquilo de 3 a 8 átomos de carbono o un radical ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, alilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo u octenilo;

- R3 es un átomo de hidrógeno;

- R4 y R5 representan un átomo de hidrógeno;

y los posibles isómeros, ópticos y/o geométricos, puros o como mezcla, en cualquier proporción, de dicho compuesto de fórmula (I) y las posibles formas tautoméricas, y también las sales de dicho compuesto de fórmula (I).

2. Compuesto según la Reivindicación 1, caracterizado por presentarse en forma de una sal de metal alcalino o de una sal de metal alcalinotérreo o de una sal de amina orgánica.

3. Compuesto según la Reivindicación 2, caracterizado por presentarse en forma de una sal de sodio.

4. Compuesto según la Reivindicación 2, caracterizado por presentarse en forma de una sal de aminoácido.

5. Compuesto según la Reivindicación 4, caracterizado por presentarse en forma de una sal de arginina o de una sal de lisina.

6. Compuesto según una de las Reivindicaciones 1 a 5, caracterizado por seleccionar los radicales alquilo de 1 a 6 átomos de carbono entre los radicales metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, n-hexilo e isohexilo.

7. Compuesto según una de las Reivindicaciones 1 a 5, caracterizado por seleccionar los radicales alquilo de 3 a 8 átomos de carbono entre los radicales n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, n-hexilo, isohexilo, n-heptilo, isoheptilo, n-octilo e isooctilo.

8. Compuesto según una de las Reivindicaciones 1 a 5, caracterizado por ser el átomo de halógeno un átomo de flúor, bromo o cloro.

9. Compuesto según una de las Reivindicaciones 1 a 5, caracterizado por ser el radical alcoxi un radical metoxi, etoxi, isopropiloxi, terc-butoxi, hexiloxi, benciloxi o fenoxi, que puede estar eventualmente substituido por un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.

10. Compuesto según una de las Reivindicaciones 1 a 5, caracterizado por ser el radical poliéter un radical de 1 a 6 átomos de carbono que está interrumpido por al menos un átomo de oxigeno, tal como los radicales metoximetoxi, metoximetileno, etoximetoxi, etoximetileno o metoxietoximetoxi.

11. Compuesto según una de las Reivindicaciones 1 a 5, caracterizado por ser el radical éster de alquilo un grupo funcional carboxilato substituido por un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.

12. Compuesto según la Reivindicación 1, caracterizado por ser tomado, solo o como mezcla, entre el grupo consistente en:

1. Ácido 2(S)-etoxi-3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico,

2. Ácido 2(S)-etoxi-3-[3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]propanoico,

3. Ácido 2(S)-ciclopropilmetoxi-3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico,

4. Ácido 2(S)-propiloxi-3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico,

6. Ácido 2(S)-aliloxi-3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico,

7. Ácido 2 (S)-ciclopropilmetoxi-3-[3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]propanoico,

8. Ácido 3-[3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]-2(S)-propoxipropanoico,

9. Ácido 2(S)-aliloxi-3-[3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]propanoico,

11. Ácido 2(S)-metoxi-3-[3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]propanoico,

12. Ácido 3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]-2(S)-metoxipropanoico,

13. Ácido 2(S)-etoxi-3-[3'-(1-metil-3-propilureido)bifenil-4-il]propanoico,

14. Ácido 3-[3'-(3-ciclopropilmetil-1-metilureido)bifenil-4-il]-2(S)-etoxipropanoico,

15. Ácido 3-[3'-(3-ciclopentilmetil-1-metilureido)bifenil-4-il]-2(S)-etoxipropanoico,

21. Ácido 2(S)-ciclopropilmetoxi-3-[3'-(3-ciclopropilmetil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico,

22. Ácido 3-{3'-[3-(2-ciclohexiletil)-1-metilureido]bifenil-4-il}-2(S)-etoxipropanoico,

23. Ácido 2(R)-etoxi-3-[3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]propanoico,

24. Ácido 2(R)-etoxi-3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico,

25. Ácido 2-etoxi-3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico,

26. Ácido 2(R)-aliloxi-3[3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico,

27. Ácido 3-[3'-(3-alil-1-metilureido)bifenil-4-il]-2(S)-etoxipropanoico.

13. Compuesto según una de las Reivindicaciones 1 a 5, caracterizado por exhibir al menos una de las siguientes características:

- R1 es seleccionado entre un radical alquilo escogido entre los radicales metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo o terc-butilo, un radical ciclopropilo o un grupo metilciclopropano;

- R2 representa un radical alquilo seleccionado entre los radicales n-pentilo, isopentilo, n-hexilo, isohexilo, n-heptilo o isoheptilo, o un radical ciclopentilo o ciclohexilo;

- R3 representa un átomo de hidrógeno;

- R4 y R5 son un átomo de hidrógeno.

14. Composición cosmética, caracterizada por contener, en un vehículo fisiológicamente aceptable, al menos uno de los compuestos definidos en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 13.

15. Composición según la Reivindicación 14, caracterizada por ser la concentración de compuesto(s) según una de las Reivindicaciones 1 a 13 de entre el 0,001% y el 3% en peso con respecto al peso total de la composi- ción.

16. Uso cosmético de una composición según se ha definido en cualquiera de las Reivindicaciones 14 y 15 para la higiene corporal o capilar.

17. Compuestos según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 13 como medicamento.

18. Uso de un compuesto según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 13 en la fabricación de una composición destinada a la regulación y/o restauración del metabolismo de los lípidos cutáneos.

19. Uso de uno o más compuestos según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 13 en la fabricación de una composición farmacéutica destinada al tratamiento:

1) de condiciones dermatológicas ligadas a un trastorno de la queratinización en el que están implicadas la diferenciación y la proliferación;

2) de otros tipos de trastornos de la queratinización;

3) de otras condiciones dermatológicas con un componente inmunoalérgico inflamatorio, con o sin trastorno de la proliferación celular;

4) de todas las proliferaciones dérmicas o epidérmicas, ya sean benignas o malignas y tanto si son de origen vírico como si no lo son, y las proliferaciones que pueden estar inducidas por la radiación ultravioleta;

5) de otros trastornos dermatológicos;

6) de condiciones dermatológicas o generales con un componente inmunológico;

7) de trastornos cutáneos debidos a exposición a la radiación UV, y también para reparar o combatir el envejecimiento cutáneo, ya sea fotoinducido o cronológico, o para reducir las queratosis y pigmentaciones actinicas o cualquier patologia asociada al envejecimiento cronológico o actinico;

8) de trastornos de la función sebácea;

9) o la prevención de trastornos de la cicatrización o la prevención o la reparación de las estrías;

10) de trastornos de la pigmentación;

11) de condiciones del metabolismo de los lípidos;

12) de condiciones inflamatorias;

13) o la prevención de condiciones cancerosas o precancerosas;

14) o la prevención de la alopecia de diversos origenes;

15) de trastornos del sistema inmune;

16) de condiciones del sistema cardiovascular.

20. Uso según la Reivindicación 19, caracterizado por:

1) seleccionar las condiciones dermatológicas ligadas a un trastorno de la queratinización en el que están implicadas la diferenciación y la proliferación entre el acné vulgar, el acné comedoniano o el polimórfico, el acné rosácea, el acné noduloquístico, el acné conglobata, el acné senil o el acné solar, el producido por fármacos o el ocupacio- nal;

2) seleccionar los otros tipos de trastornos de la queratinización entre ictiosis, condiciones ictiosiformes, enfermedad de Darier, queratodermia palmoplantar, leucoplaquia y condiciones leucoplaquiformes o liquen cutáneo o mucoso (oral);

3) seleccionar las otras condiciones dermatológicas con un componente inmunoalérgico inflamatorio, con o sin trastorno de la proliferación celular, entre todas las formas de psoriasis, ya sean cutáneas, mucosas o ungueales, e incluso el reumatismo psoriásico, o alternativamente el eczema, o la atopia respiratoria, o alternativamente la hipertrofia gingival;

4) seleccionar las proliferaciones dérmicas o epidérmicas, ya sean benignas o malignas y ya sean o no de origen vírico, entre las verrugas comunes, las verrugas planas y la epidermodisplasia verruciforme, las papilomatosis floridas u orales, el linfoma T, el epitelioma de células basales y de células espinosas o los queratoacantomas;

5) seleccionar los otros trastornos dermatológicos entre las dermatosis inmunes, el lupus eritematoso, las enfermedades bullosas inmunes y las enfermedades del colágeno, o la esclerodermia;

7) ser el trastorno cutáneo debido a exposición a la radiación UV, y también para reparar o combatir el envejecimiento cutáneo, la xerosis;

8) seleccionar los trastornos de la función sebácea entre la hiperseborrea del acné o la seborrea simple;

10) seleccionar los trastornos de la pigmentación entre la hiperpigmentación, el melasma, la hipopigmentación o el vitiligo;

11) seleccionar las condiciones del metabolismo de los lípidos entre la obesidad, la hiperlipemia o la diabetes no dependiente de insulina;

12) ser la condición inflamatoria la artritis;

14) ser la prevención de la alopecia de diversos origenes la de la alopecia debida a quimioterapia o a radiación;

15) seleccionar los trastornos del sistema inmune entre el asma, la diabetes mellitus de tipo I, la esclerosis múltiple u otras disfunciones selectivas del sistema inmune;

16) ser la condición del sistema cardiovascular la arteriosclerosis o la hipertensión.

21. Composición farmacéutica, caracterizada por contener, en un vehículo fisiológicamente aceptable, al menos uno de los compuestos según se ha definido en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 13.

22. Composición según la Reivindicación 21, caracterizada por estar comprendida la concentración de compues- to(s) según una de las Reivindicaciones 1 a 13 entre el 0,001% y el 10% en peso con respecto al peso total de la composición.

23. Composición según la Reivindicación 22, caracterizada por estar comprendida la concentración de compues- to(s) según una de las Reivindicaciones 1 a 13 entre el 0,01% y el 1% en peso con respecto al peso total de la composición.

24. Procedimiento para la síntesis de los compuestos de fórmula (I) o de los posibles isómeros, ópticos y/o geométricos, puros o como mezcla, en cualquier proporción, de dichos compuestos de fórmula (I), de las posibles formas tautoméricas o de las sales de dichos compuestos de fórmula (I), caracterizado por consistir en las siguientes etapas:

a) Preparación del compuesto de fórmula 1:

donde R5 representa un átomo de hidrógeno,

a partir de 3-bromoanilina por protección de la amina con dicarbonato de di(terc-butilo) y realizando luego una metilación en presencia de hidruro de sodio;

b) Preparación del compuesto 2:

siendo R5 como se ha definido anteriormente,

por tratamiento del compuesto 1 con un ácido;

c) Preparación del compuesto 3:

siendo R5 como se ha definido anteriormente,

por reacción del compuesto 2 con pinacolborano en presencia de un catalizador;

d) Preparación del compuesto 5:

representando R4 un átomo de hidrógeno,

tratando el epóxido 4:

con un cuprato de arilo;

e) Preparación del compuesto 6:

representando R1 un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono seleccionado entre los radicales metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, n-hexilo e isohexilo; un radical ciclopropilo, ciclohexilo, etilenilo, alilo, propenilo, butenilo, pentenilo o hexenilo, un grupo acetilo, un grupo metilciclopropano, un grupo aralquilo o un grupo arilo, siendo seleccionado el grupo arilo entre un radical bifenilo, cinamilo o naftilo que puede estar mono- o disubstituido por un átomo de halógeno, un radical CF₃, un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un radical alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo funcional nitro, un radical poliéter, un radical arilo, un radical benzoílo, un grupo éster de alquilo, un ácido carboxílico, un radical hidroxilo eventualmente protegido por un grupo acetilo o benzoílo, o un grupo funcional amino eventualmente protegido por un grupo acetilo o benzoílo o eventualmente substituido por al menos un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y siendo seleccionado el grupo aralquilo entre un radical fenetilo o naft-2-ilmetilo que está sin substituir o substituido por uno o más radicales seleccionados entre un átomo de halógeno, un radical CF₃, un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un radical alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un radical hidroxilo o un grupo funcional amino que está sin proteger o sin substituir o eventualmente substituido por al menos un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo funcional carboxilo,

y siendo R4 como se ha definido anteriormente,

por reacción del compuesto 5 con un haluro de alquilo en presencia de óxido de plata;

f) Preparación del compuesto 7:

siendo R1, R4 y R5 como se ha definido anteriormente,

por copulación del compuesto 6 y del compuesto 3 según una reacción de tipo Suzuki en presencia de tetrakis(tri-fenilfosfino)paladio;

g) Preparación del compuesto 8:

representando R2 un grupo alquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o un radical ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, alilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo u octenilo, y siendo R1, R4 y R5 como se ha definido anteriormente,

por reacción entre el compuesto 7 y un isocianato de alquilo;

h) Preparación del compuesto (I):

siendo R3 un átomo de hidrógeno,

por saponificación del compuesto 8 en presencia de una base.

25. Procedimiento para la síntesis de los compuestos de fórmula (I) o de los posibles isómeros, ópticos y/o geométricos, puros o como mezcla, en cualquier proporción, de dichos compuestos de fórmula (I), de las posibles formas tautoméricas o de las sales de dichos compuestos de fórmula (I), caracterizado por consistir en las siguientes etapas:

a) Preparación del compuesto de fórmula 1:

donde R5 representa un átomo de hidrógeno,

a partir de 3-bromoanilina por protección de la amina con dicarbonato de di(terc-butilo) y realizando luego una metilación en presencia de hidruro de sodio;

b) Preparación del compuesto 2:

siendo R5 como se ha definido anteriormente,

tratando el compuesto 1 con un ácido;

c) Preparación del compuesto 3:

siendo R5 como se ha definido anteriormente,

por reacción del compuesto 2 con pinacolborano en presencia de un catalizador;

d) Preparación del compuesto 5:

representando R4 un átomo de hidrógeno,

por tratamiento del epóxido 4:

con un haluro de arilo en presencia de terc-butillitio y de cianuro de cobre;

i) Preparación del compuesto 10:

siendo R4 como se ha definido anteriormente,

por tratamiento del compuesto 5 con un haluro de bencilo en presencia de óxido de plata;

j) Preparación del compuesto 11:

siendo R4 y R5 como se ha definido anteriormente,

por copulación del compuesto 10 con el compuesto 3 por una reacción de tipo Suzuki usando un catalizador de paladio;

k) Preparación del compuesto 12, en donde R2, R4 y R5 son como se ha definido en la fórmula (I),

representando R2 un grupo alquilo de 3 a 8 átomos de carbono o un radical ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, alilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo u octenilo, y siendo R4 y R5 como se ha definido anteriormente,

por reacción entre el compuesto 11 y un isocianato de alquilo;

l) Preparación del alcohol 13:

siendo R2, R4 y R5 como se ha definido anteriormente,

por hidrogenolisis del compuesto 12 con hidrógeno en presencia de paladio sobre carbón;

m) Preparación del compuesto 8, en donde R1, R2, R4 y R5 son como se ha definido en la fórmula (I),

representando R1 un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono seleccionado entre los radicales metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, n-hexilo e isohexilo; un grupo acetilo, un grupo metilciclopropano, un grupo aralquilo o un grupo arilo, siendo el grupo arilo seleccionado entre un radical bifenilo, cinamilo o naftilo que puede estar mono- o disubstituido por un átomo de halógeno, un radical CF₃, un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un radical alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo funcional nitro, un radical poliéter, un radical arilo, un radical benzoílo, un grupo éster de alquilo, un ácido carboxílico, un radical hidroxilo eventualmente protegido por un grupo acetilo o benzoílo, o un grupo funcional amino eventualmente protegido por un grupo acetilo o benzoílo o eventualmente substituido por al menos un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y siendo el grupo aralquilo seleccionado entre un radical fenetilo o naft-2-ilmetilo que está sin substituir o substituido por uno o más radicales seleccionados entre un átomo de halógeno, un radical CF₃, un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un radical alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un radical hidroxilo o un grupo funcional amino que está sin proteger o sin substituir o eventualmente substituido por al menos un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo funcional carboxilo;

y siendo R2, R4 y R5 como se ha definido anteriormente,

por reacción del compuesto 13 con un haluro de alquilo en presencia de óxido de plata;

n) Preparación del compuesto (I):

siendo R3 un átomo de hidrógeno,

por saponificación del compuesto 8 en presencia de una base.