ANALOGOS DE LA VITAMINA D.
Compuestos caracterizados por ser seleccionados, solos o en mezclas,
entre el grupo constituido por:
- (4E,6E)-7-{3-[2-(3,4-Bishidroximetilfenil)-etil]fenil}-3-etilnona-4,6-dien-3-ol,
- (E)-6-[3-(3,4-Bishidroximetilbenciloxi)fenil]-1,1,1-trifluoro-2-trifluorometiloct-5-en-3-in-2-ol,
- (3E,5E)-6-[3-(3,4-Bishidroximetilbenciloxi)fenil]-1,1,1-trifluoro-2-trifluorometilocta-3,5-dien-2-ol,
- (E)-6-{3-[2-(3,4-Bishidroximetilfenil)-etil]fenil}-1,1,1-trifluoro-2-trifluorometiloct-5-en-3-in-2-ol,
- (3E,5E)-6-{3-[2-(3,4-Bishidroximetilfenil)-etil]fenil-1,1,1-trifluoro-2-trifluorometilocta-3,5-dien-2-ol,
así como sus isómeros geométricos y los compuestos para los cuales una o más de las funciones hidroxilo están protegidas por un grupo protector de tipo -(C=O)-R, representando R un radical alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono o un radical arilo de 6 a 10 átomos de carbono o un radical aralquilo de 7 a 11 átomos de carbono, y pudiendo el radical arilo o el radical aralquilo estar mono- o disubstituidos por un grupo hidroxi, por un grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, por un átomo de halógeno, por una función nitro o por una función amino
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/FR02/01726.
Solicitante: GALDERMA RESEARCH & DEVELOPMENT.
Nacionalidad solicitante: Francia.
Dirección: LES TEMPLIERS 2400 ROUTE DES COLLES,06410 BIOT.
Inventor/es: BERNARDON, JEAN-MICHEL.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 30 de Diciembre de 2009.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07C33/28 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 33/00 Compuestos insaturados que tienen grupos hidroxilo o grupos O-metal unidos a átomos de carbono acíclicos. › Alcoholes que sólo contienen ciclos aromáticos de seis miembros en la parte cíclica con insaturación diferente a la de los ciclos aromáticos.
- C07C33/48B
- C07C43/23 C07C […] › C07C 43/00 Eteres; Compuestos que tienen grupos, grupos o grupos. › conteniendo grupos hidroxilo u O-metal.
Clasificación PCT:
- A61K31/047 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen dos o más grupos hidroxilo, p. ej. sorbitol.
- A61K31/085 A61K 31/00 […] › que tienen una unión éter con un carbono nuclear de un núcleo aromático.
- A61K8/34 A61K […] › A61K 8/00 Cosméticos o preparaciones similares para el aseo. › Alcoholes.
- A61P17/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para el tratamiento de problemas dermatológicos.
- A61P19/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de problemas del esqueleto.
- A61P35/00 A61P […] › Agentes antineoplásicos.
- A61Q19/00 A61 […] › A61Q USO ESPECIFICO DE COSMETICOS O DE PREPARACIONES SIMILARES PARA EL ASEO. › Preparaciones para el cuidado de la piel.
- A61Q5/00 A61Q […] › Preparaciones para el cuidado del cabello.
- C07C33/28 C07C 33/00 […] › Alcoholes que sólo contienen ciclos aromáticos de seis miembros en la parte cíclica con insaturación diferente a la de los ciclos aromáticos.
- C07C33/48 C07C 33/00 […] › con insaturación diferente a la de los ciclos aromáticos.
- C07C43/23 C07C 43/00 […] › conteniendo grupos hidroxilo u O-metal.
Clasificación antigua:
- A61K31/047 A61K 31/00 […] › que tienen dos o más grupos hidroxilo, p. ej. sorbitol.
- A61K31/085 A61K 31/00 […] › que tienen una unión éter con un carbono nuclear de un núcleo aromático.
- A61K7/06
- A61K7/48
- A61P17/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de problemas dermatológicos.
- A61P19/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de problemas del esqueleto.
- A61P35/00 A61P […] › Agentes antineoplásicos.
- C07C33/28 C07C 33/00 […] › Alcoholes que sólo contienen ciclos aromáticos de seis miembros en la parte cíclica con insaturación diferente a la de los ciclos aromáticos.
- C07C33/48 C07C 33/00 […] › con insaturación diferente a la de los ciclos aromáticos.
- C07C43/23 C07C 43/00 […] › conteniendo grupos hidroxilo u O-metal.
Fragmento de la descripción:
Análogos de la vitamina D.
La invención se relaciona, a modo de productos industriales nuevos y útiles, con compuestos biaromáticos análogos de la vitamina D.
La invención se relaciona igualmente con su procedimiento de preparación y su utilización en composiciones farmacéuticas destinadas a un uso en medicina humana o veterinaria, o también en composiciones cosméticas.
Los compuestos según la invención tienen una marcada actividad en los ámbitos de la proliferación y de la diferenciación celular y hallan aplicaciones más particularmente en el tratamiento tópico y sistémico de las afecciones dermatológicas (u otras) ligadas a un trastorno de la queratinización, de las afecciones con componente inflamatorio y/o inmunoalérgico y de la hiperproliferación de los tejidos de origen ectodérmico (piel, epitelio...), ya sea benigna o maligna. Estos compuestos pueden además ser utilizados para luchar contra el envejecimiento de la piel, ya sea fotoinducido o cronológico, y para tratar las alteraciones de la cicatrización.
También se pueden utilizar los compuestos según la invención en composiciones cosméticas para la higiene corporal y capilar.
La vitamina D es una vitamina esencial para la prevención y el tratamiento de los defectos de mineralización del cartílago (raquitismo) y del hueso (osteomalacia), e incluso de ciertas formas de osteoporosis en la persona de edad. Pero se admite ahora que sus funciones se extienden mucho más allá de la regulación del metabolismo óseo y de la homeostasia cálcica. Entre éstas, se pueden citar sus acciones sobre la proliferación y sobre la diferenciación celular y el control de las defensas inmunitarias. Su descubrimiento abrió la vía a nuevas aproximaciones terapéuticas en dermatología y cancerología, así como en el ámbito de las enfermedades autoinmunes y el de los trasplantes de órganos o de tejidos.
Un aporte terapéutico eficaz se ha tropezado durante mucho tiempo con la toxicidad de esta vitamina (hipercalcemia a veces mortal). Actualmente, se sintetizan análogos estructurales de la vitamina D, de los que algunos no conservan más que las propiedades diferenciadoras y no tienen ninguna acción sobre el metabolismo cálcico.
La solicitante ya propuso en la solicitud WO 00/26167 (D1) nuevos compuestos análogos de la vitamina D que muestran una actividad selectiva sobre la proliferación y sobre la diferenciación celular sin presentar carácter hipercalcemiante. Estos compuestos análogos de la vitamina D son, en particular, más fácilmente sintetizables y, por lo tanto, más económicos con respecto a lo anteriormente conocido.
La Solicitante acaba de descubrir, de manera sorprendente, que ciertos compuestos no específicamente descritos en la solicitud WO 00/26167 (D1), pero que verifican la fórmula general descrita, muestran una actividad biológica muy superior a la de los compuestos específicamente descritos. Esta actividad es tan fuerte que se aproxima a la actividad de la Vitamina D natural.
Así, la presente invención se relaciona con al menos un compuesto seleccionado entre los compuestos siguientes:
así como sus isómeros geométricos y los compuestos para los cuales una o más de las funciones hidroxilo están protegidas por un grupo protector de tipo -(C=O)-R,
representando R un radical alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, o un radical arilo de 6 a 10 átomos de carbono, o un radical aralquilo de 7 a 11 átomos de carbono, pudiendo estar el radical arilo o el radical aralquilo mono- o disubstituido por un grupo hidroxi, por un grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, por un átomo de halógeno, por una función nitro o por una función amino, y sus mezclas.
Por radical alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, se entiende un radical metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo o hexilo.
Por radical arilo de 6 a 10 átomos de carbono, se entiende un radical fenilo o naftilo.
Por radical aralquilo de 7 a 11 átomos de carbono, se entiende un radical bencilo o metilnaftilo.
Por átomo de halógeno, se entiende un átomo de flúor, bromo o cloro.
La presente invención tiene igualmente por objeto los procedimientos de preparación de los compuestos indicados anteriormente.
Las figuras 1 a 4 representan esquemas de reacción que pueden ser utilizados para la preparación de los compuestos según la invención.
Así, el compuesto del ejemplo 1 puede ser obtenido (Figura 1) a partir del derivado (6) por reacción con etillitio a -78ºC en un solvente tal como el THF y desprotección después de los grupos hidroxilo en presencia de fluoruro de tetrabutilamonio.
El compuesto (6) puede ser obtenido a partir de la 3-bromopropiofenona (1) por una serie de reacciones consistente en:
Pudiendo ser preparado el compuesto A a partir del anhídrido trimelítico según el esquema de reacción representado en la Figura 4.
Los compuestos de los ejemplos 2 y 4 pueden ser obtenidos (Figuras 2 y 3) respectivamente a partir del derivado (13) y del derivado (15) por desprotección de las funciones alcohol en presencia de fluoruro de tetrabutilamonio.
Los compuestos de los ejemplos 3 y 5 pueden ser obtenidos (Figuras 2 y 3) respectivamente a partir del derivado (13) y del derivado (15) por reducción del triple enlace a doble enlace de configuración trans con hidruro doble de litio y de aluminio en presencia de metilato de sodio en un solvente tal como el THF y desprotección después de las funciones alcohol en presencia de fluoruro de tetrabutilamonio.
Pudiendo el compuesto (13) ser obtenido a partir de la 3-hidroxipropiofenona (7) por una serie de reacciones consistente en:
Reivindicaciones:
1. Compuestos caracterizados por ser seleccionados, solos o en mezclas, entre el grupo constituido por:
así como sus isómeros geométricos y los compuestos para los cuales una o más de las funciones hidroxilo están protegidas por un grupo protector de tipo -(C=O)-R, representando R un radical alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono o un radical arilo de 6 a 10 átomos de carbono o un radical aralquilo de 7 a 11 átomos de carbono, y pudiendo el radical arilo o el radical aralquilo estar mono- o disubstituidos por un grupo hidroxi, por un grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, por un átomo de halógeno, por una función nitro o por una función amino.
2. Compuestos según la reivindicación 1, caracterizados por seleccionar el radical alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono entre un radical metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo o hexilo.
3. Compuestos según la reivindicación 1, caracterizados por seleccionar el radical arilo de 6 a 10 átomos de carbono entre un radical fenilo o naftilo.
4. Compuestos según la reivindicación 1, caracterizados por seleccionar el radical aralquilo de 7 a 11 átomos de carbono entre un radical bencilo o metilnaftilo.
5. Compuestos según la reivindicación 1, caracterizados por seleccionar el átomo de halógeno entre un átomo de flúor, de bromo o de cloro.
6. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 a modo de medicamento.
7. Utilización de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento:
8. Composición farmacéutica, caracterizada por incluir, en un soporte farmacéuticamente aceptable, al menos uno de los compuestos tal como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
9. Composición según la reivindicación 8, caracterizada por estar comprendida la concentración de compuesto(s) según la reivindicación 1 entre el 0,001% y el 5% en peso con respecto al peso total de la composición.
10. Composición cosmética, caracterizada por incluir, en un soporte cosméticamente aceptable, al menos uno de los compuestos tal como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
11. Composición según la reivindicación 10, caracterizada por estar comprendida la concentración de com- puesto(s) entre el 0,001% y el 3% en peso con respecto al peso total de la composición.
12. Utilización cosmética de un compuesto tal como se ha definido en una de las reivindicaciones 1 a 5 como agente para la higiene corporal o capilar.
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