COMPUESTO N-HETEROCICLICO CONDENSADO Y USO DEL MISMO COMO ANTAGONISTA DEL RECEPTOR CRF.

1-{1-[1-(4-Metoxi-2-metilfenil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,

3-b]piridin-4-il]- 1H-pirazol-3-il}-imidazolidin-2-ona (compuesto 1-1), incluyendo sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables

La presente invención se refiere a derivados bicíclicos, a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en terapia.

El primer factor de liberación de corticotropina (CRF) se aisló a partir de hipotálamos ovinos y se identificó como un péptido de 41 aminoácidos (Vale et al., Science 213: 1394-1397, 1981).

Se ha descubierto que el CRF produce alteraciones profundas en la función del sistema endocrino, nervioso e inmune. Se cree que el CRF es el regulador fisiológico principal de la liberación basal y por estrés de la hormona adrenocorticotropa ("ACTH"), B-endorfina y otros péptidos derivados de propiomelanocortinas ("POMC") de la hipófisis anterior (Vale et al., Science 213: 1394-1397, 1981).

Además de su papel en la estimulación de la producción de ACTH y POMC, el CRF parece ser uno de los neurotransmisores principales del sistema nervioso central y juega un papel crucial en la integración de la respuesta corporal global al estrés.

La administración de CRF directamente al cerebro induce respuestas de comportamiento, fisiológicas y endocrinas idénticas a las observadas para un animal expuesto a un medio estresante. Por consiguiente, los datos clínicos sugieren que los antagonistas del receptor del CRF pueden representar nuevos fármacos antidepresivos y/o ansiolíticos que pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos neuropsiquiátricos que manifiestan hipersecreción del CRF.

Los primeros antagonistas del receptor del CRF fueron péptidos (véase, por ejemplo, Rivier et al., patente de Estados Unidos nº 4.605.642; Rivier et al., Science,

224: 889, 1984). Aunque estos péptidos dejaron consolidado que los antagonistas del receptor de CRF pueden atenuar las respuestas farmacológicas al CRF, los antagonistas peptídicos del receptor del CRF sufren los inconvenientes habituales de los agentes terapéuticos peptídicos incluyendo la ausencia de estabilidad y actividad oral limitada. Más recientemente se han presentado antagonistas del receptor del CRF de molécula pequeña.

El documento WO 95/10506 describe, entre otros, compuestos de fórmula general (A) con actividad antagonista del CRF general

**(Ver fórmula)**

en la que Y puede ser CR29; V puede ser nitrógeno, Z puede ser carbono o nitrógeno, R3 puede corresponder a un derivado de amina, y R4 se puede considerar junto con R29 para formar un anillo de 5 miembros y es -CH(R28) cuando R29 es -CH(R30).

El documento WO 95/33750 también describe compuestos de fórmula general

(B) que tienen actividad antagonista del CRF,

**(Ver fórmula)**

en la que A e Y pueden ser nitrógeno y carbono, y B puede corresponder a un 10 derivado de amina.

Recientemente, se ha publicado una solicitud de patente como WO 02/08895, en la que los siguientes compuestos, antagonistas del CRF, son objeto de la solicitud de patente:

**(Ver fórmula)**

15 En particular, R2 y R3 con el N pueden formar un heterociclo saturado o insaturado, que puede estar sustituido con un heterociclo de 5-6 miembros, que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados de: alquilo C1-C6, halogenoalquilo C1C2, alcoxi C1-C6, halógeno, nitro o ciano

Se ha publicado otra solicitud de patente reciente como WO 03/008412, en la 20 que los siguientes compuestos, antagonistas del CRF, son objeto de la solicitud de patente:

**(Ver fórmula)**

En particular, R2 y R3 con el N pueden formar un heterociclo de 5-14 miembros, que puede estar sustituido con un heterociclo de 5-6 miembros, que puede ser saturado o puede contener de 1 a 3 dobles enlaces, y que puede estar sustituido con 1

o más grupos tales como cicloalquilo C3-C7, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halogenoalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halogenoalcoxi C1-C6, hidroxi, halógeno, nitro, ciano o C(O)NR6R7.

Ninguna de las referencias anteriores describe compuestos que están dentro del alcance de la presente invención.

Debido a la importancia fisiológica del CRF, sigue siendo un objetivo deseable el desarrollo de moléculas pequeñas biológicamente activas que tengan una actividad de unión al receptor del CRF significativa y que sean capaces de antagonizar el receptor del CRF. Estos antagonistas del receptor del CRF serían útiles en el tratamiento de afecciones o enfermedades endocrinas, psiquiátricas y neurológicas, incluyendo trastornos relacionados con el estrés en general.

Aunque se han dado pasos significativos dirigidos a conseguir la regulación del CRF por medio de la administración de antagonistas del receptor del CRF, sigue existiendo la necesidad en la técnica de antagonistas del receptor del CRF de molécula pequeña eficaces. También existe la necesidad de composiciones farmacéuticas que contienen dichos antagonistas del receptor de CRF, así como métodos relacionados con el uso de los mismos para tratar, por ejemplo, trastornos relacionados con el estrés. La presente invención satisface estas necesidades y proporciona otras ventajas relacionadas.

En particular, la invención se refiere a nuevos compuestos que son antagonistas potentes y específicos de los receptores del factor de liberación de corticotropina (CRF).

La presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) que corresponden a la 1-{1-[1-(4-metoxi-2-metilfenil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il]-1H-pirazol-3-il}imidazolidin-2-ona, incluyendo sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

**(Ver fórmula)**

Los compuestos de la presente invención pueden estar en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable y/o se pueden administrar como una sal farmacéuticamente aceptable. Para revisar las sales adecuadas, véase Berge et al, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19.

Típicamente, una sal farmacéuticamente aceptable puede prepararse fácilmente usando un ácido o base deseado según sea apropiado. La sal puede precipitar en la disolución y recogerse por filtración o se puede recuperar por evaporación del disolvente.

Las sales de adición adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas y son ejemplos las sales hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, sulfato, bisulfato, nitrato, fosfato, hidrogenofosfato, acetato, maleato, malato, fumarato, lactato, tartrato, citrato, formiato, gluconato, succinato, piruvato, oxalato, oxaloacetato, trifluoroacetato, sacarato, benzoato, metansulfonato, etansulfonato, bencensulfonato, p-toluensulfonato, metansulfónico, etansulfónico, p-toluensulfónico e isetionato.

Las sales de bases farmacéuticamente aceptables incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como las de sodio y potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como las de calcio y magnesio y sales con bases orgánicas, incluyendo sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, tales como isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina y N-metil-Dglucamina.

Los especialistas en materia de química orgánica apreciarán que muchos compuestos orgánicos pueden formar complejos con disolventes en los que se hacen reaccionar o en los que precipitan o cristalizan. Estos complejos se conocen como "solvatos". Por ejemplo, un complejo con agua se conoce como "hidrato". Los solvatos del compuesto de la invención están dentro del alcance de la invención.

Además, los profármacos también se incluyen dentro del contexto de esta invención.

Tal como se emplea en esta memoria, el término "profármaco" significa un compuesto que se convierte dentro del cuerpo, por ejemplo, a través de hidrólisis en la sangre, en su forma activa que tiene efectos médicos. Los profármacos farmacéuticamente aceptables los describen T. Higuchi y V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, vol. 14 de A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, y en D. Fleisher, S. Ramón y H. Barbra, "Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs", Advanced Drug Delivery Reviews (1996), 19(2), 115-130, incorporándose cada uno de ellos en esta memoria como referencia.

Los profármacos son cualquier vehículo unido covalentemente que libera un compuesto de estructura...

1. 1-{1-[1-(4-Metoxi-2-metilfenil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]1H-pirazol-3-il}imidazolidin-2-ona (compuesto 1-1),

**(Ver fórmula)**

incluyendo sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

2. Procedimiento para preparar el compuesto de la reivindicación 1, que corresponde a un compuesto de fórmula (IIr) en la que: R es 4-metoxi-2-metil-fenilo; R1 es metilo; X1 es oxígeno; Y es CH-, -NH; Lg es triflato y Z-W es:

**(Ver fórmula)**

que parte del correspondiente compuesto de fórmula (XXIII), que comprende las siguientes etapas como en el esquema 2,

**(Ver fórmula)**

en el que:

Etapa a' representa la formación del resto pirrolidinona de los compuestos (XXIV), que formará el ciclo B presente en los compuestos finales (IIr), haciendo reaccionar los compuestos (XXIII) con un derivado reactivo del ácido butírico, tal como cloruro de 4-clorobutirilo; seguido de una reacción de ciclación en condiciones básicas (por ejemplo KOtBu);

Etapa b' representa la formación de amidina haciendo reaccionar los compuestos

(XXIV) con un derivado de 3-aminocrotonato y POCl3 cuando X1 es oxígeno; o representa la alquilación de la formación de la amidina haciendo reaccionar el compuesto (XXIV) con un derivado de butinoato, cuando X1 es NH;

Etapa c' representa la ciclación de los compuestos (XXV) o (XXVa) en condiciones básicas (p. ej., tBuOK) para dar el precursor de hidroxi-piridina del ciclo A en los compuestos finales (IIr);

Etapa d' representa la formación de un derivado reactivo (es decir, un grupo saliente, Lg) de la hidroxipiridina (por ejemplo, seleccionado del grupo que consiste en triflato, halógeno y mesilato) de los compuestos (XXVI) mediante una reacción, por ejemplo, con anhídrido tríflico;

Etapa e' representa el desplazamiento nucleófilo del grupo saliente de los compuestos (XXVII) para dar los compuestos halogenados (XXVIII);

Etapa f' representa la reacción de arilación con el derivado -Z-W adecuado mediante un procedimiento de reacción de acoplamiento catalizada por metal (por ejemplo, una reacción de Buchwald o un acoplamiento de Suzuki) para dar los compuestos finales (IIr); dicho derivado -Z-W se puede proteger de forma adecuada con un grupo P, como se define en el Esquema 1,

Etapa g' representa la activación del carbono 3 mediante la adición de un grupo atractor de electrones (p. ej., acilación para dar un grupo éster, tal como acilación con carbonato de dietilo para dar el derivado de éster de etilo, E);

Etapa h' corresponde a la etapa b)' cuando X1 es oxígeno.

Etapa i' representa una reacción de intercambio metal-halógeno (con una base adecuada, tal como n-BuLi) seguido de una reacción de transmetalación con un agente de metalación adecuado (tal como un borato de trialquilo o un cloruro de trialquilestannilo);

Etapa j' representa la ciclación del º-amidoéster de fórmula (XXIVb) con una sal (p. ej., hidrocloruro) de una amidina sustituida (tal como hidrocloruro de acetamidina) con el fin de formar el ciclo A de pirimidina, cuando Y es N;

Etapa m' representa la conversión del grupo hidroxi en un halógeno por la reacción de halogenación, llevada a cabo usando, por ejemplo, tratamiento con PO(Hal)3.

3. 1-{1-[1-(4-Metoxi-2-metilfenil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]

1H-pirazol-3-il}imidazolidin-2-ona para usar como medicamento.

4. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en la preparación de un medicamento para usar en el tratamiento de afecciones mediadas

- 34 - por el CRF (factor de liberación de corticotropina).

5. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en la

preparación de un medicamento para su uso en el tratamiento de la depresión y 5 ansiedad.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, para el tratamiento de afecciones mediadas por el CRF (factor de liberación de corticotropina).

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, para el tratamiento de la depresión y la ansiedad.

8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo

con la reivindicación 1, mezclado con uno o más vehículos o excipientes 15 fisiológicamente aceptables.