COMPOSICIONES QUE CONTIENEN AMBAS ANTIHISTAMINAS SEDANTES Y NO SEDANTES.

Una antihistamina de composición bifásica en unidosis de toma diaria oral o dividida en dosis las cuales comprende:

a) una cantidad de efecto terapéutico de antihistamina sedante inhibe la liberación de histamina durante un periodo de 4 a 12 horas, y

b) una cantidad de efecto terapéutico de antihistamina no sedante inhibe la liberación de histamina durante un periodo de 10 a 20 horas, teniendo un retraso en la liberación, la antihistamina no sedante siendo liberada de 4 a 10 horas después de la ingestión

Composiciones que contienen ambas antihistaminas sedantes y no sedantes.

Campo de la invención

La presente invención trata de composiciones que comprende antihistamínicos sedantes y no sedantes. Más particularmente la invención trata de composiciones conteniendo antihistamínicos sedantes en inmediata forma libre y no sedante antihistamínico en retardada-libre forma o conteniendo el antihistamínico no sedante en inmediata libre forma y el antihistamínico sedante en forma retardada-libre. La invención tratará más delante de los métodos de inhibición para liberar las histaminas por administración de composiciones para sujetos mamíferos.

Antecedentes de la invención

La hipersensibilidad es una respuesta inmune después de la exposición a un antígeno. La hipersensibilidad generalmente causa daño en el tejido. Las reacciones típicas hipersensitivas son rinitis alérgicas, conjuntivitis alérgicas, urticaria, sarpullidos, sinusitis, angioedema, y anafilaxis. Las antihistaminas, normalmente clasificadas como receptores antagónicos H₁, son usadas para la profilaxis y alivio de los síntomas de reacciones de hipersensibilidad.

El término "antihistamina" es generalmente aplicado a la Histamina Hi receptora antagonista. Hay dos tipos de antihistaminas: las antihistaminas antiguas (primera generación de antihistaminas, están asociadas con el problemático sedativo y efectos anti-muscarinicos y son frecuentemente llamados antihistaminas sedantes. Estas viejas antihistaminas son diferenciadas de las nuevas (segundas generación) antihistaminas las cuales son diseñadas como las no sedantes antihistaminas.

Las antihistaminas antiguas están asociadas con los efectos sedantes. Estas antihistaminas son frecuentemente calificadas "primera generación de antihistaminas" o "antihistaminas sedantes". La "segunda generación de antihistaminas" las cuales están fundamentalmente desprovistas de efectos sedantes, usan en general el término "antihistaminas no sedantes". Ambos grupos de antihistaminas son comúnmente usadas. Muchas antihistaminas sedantes son en general usadas y están disponibles sin receta médica en el mercado. La primera generación de antihistaminas típicas incluyen la bromofeniramina, clorofeniramina, dexbromofeniramina, dexcloroferniramina, carbinoxamina, clemastina, defenhidramina, pirilamina, tripelenamina, tripolidina, metdilazina, bromodifenhidramina, prometazina, acetadina, ciproheptadina, difenilpiralina, doxilamina, trimepracina, fenindamina y hidroxicina. Compuestos de segunda generación de antihistaminas son fexofinadina, loratadina, descarboetoxyloraidina, norastemizol, desmetilastemizol, cetiricina, acrivastina, ketotifen, temelatina, elastina, epinasatina, mizolastina, y setastina. Cetiricina, en lugar de ser una antihistamina de segunda generación, tiene un efecto sedativo de bajo a moderado.

El efecto sedativo de las antihistaminas sedantes pueden comprendes desde ligeras ensoñaciones a un profundo sueño. Las sedaciones diarias pueden ser un problema en especial para personas que conducen o operan con maquinaria. En vistas de estos problemas con las antihistaminas sedantes, las antihistaminas no sedantes han sido desarrolladas. Este grupo de compuestos tiene o no un efecto sedativo y ha reemplazado la primera generación de antihistaminas especialmente para las de usa diario. La mayor desventaja de las no sedantes antihistaminas es la incidencia con la mezcla con drogas peligrosas arritmias ventriculares las cuales guían a la retirada de dos antihistaminas no sedantes del mercado.

Aunque las antihistaminas no sedantes han sido usadas ampliamente para el control diario de alergia, los efectos sedativos de las antihistaminas tienen más utilidad en los pacientes que sufren insomnio o pacientes que necesitan un buen descanso nocturno. Es ventajoso administrar antihistaminas sedantes en combinación con un descongestionante como la fenilefrina desde descongestionantes como fenilefrina a menudo estimulan el nerviosismo y ansiedad en un paciente. Esta definida ventaja puede ser encontrada para cada una de las "antihistaminas de primera generación" y "antihistaminas de segunda generación".

Hay un número de referencias la cuales revelan la combinación de una antihistamina con un anticongestivo. La patente U. S. 5,314,697 para Kwan et al revela composiciones que contienen antihistamina loratidina no sedante y anticongestionante pseudoefedrina. Tales composiciones incluyen la loratidina en una película que cubre el núcleo de pseudoefedrina y ésta se libera por un extendido periodo. No hay mención en esta referencia de una composición que contienen ambas antihistaminas sedantes y no sedantes.

El efecto secundario más común de la antihistamina sedante es CNS depresión con efectos que varían desde un ligero sueño hasta el más profundo sueño. Las antihistaminas sedantes también pueden causar mareos y falta de coordinación. Estas propiedades sedantes de la primera generación de antihistaminas interfieren con el normal funcionamiento de los pacientes sufriendo manifestaciones alérgicas. Estos pacientes tienen que estar alerta para continuar el paso del día. Por lo tanto, el uso de la primera generación de antihistaminas a pesar de su únicas y útiles propiedades antihistamínicas han sido limitadas. U. S. Patente 6,114,646 de Harris y al revela composiciones conteniendo las antihistaminas no sedantes desloratidinas las cuales podrían contener un descongestionante incluyendo fenilefrina, pseudoefedrina y fenilpropnolamina. Tales composiciones son administradas a pacientes aquejados con una inflamación alérgica superior nasal para tratar o prevenir el desorden del sueño. A menudo la inflamación del conducto alérgico superior nasal está asociado con rinitis alérgica. No hay mención en esta referencia para preparar composiciones que contienen ambas antihistaminas sedantes y no sedantes o el uso de tales composición para inhibir la liberación de histamina durante el día y noche.

U.S. Patente 6,051,585 de Weinstein et al revela composiciones administradas una vez al día en simples dosis orales conteniendo antidescongestionantes y una antihistamina incluyendo una antihistamina no sedante tal como la loratadina o fexofenadina. No hay indicio en esta referencia para preparar una composición que incluye ambas antihistaminas sedantes y no sedantes en inmediata forma libre y otra forma libre retardada.

U. S. Patente 6,086,914 de Weinstein et al revela las composiciones de antihistaminas que contienen una antihistamina no sedante como un agente específico anticolinergico. Ejemplos favoritos de tales agentes anticolinergico específicos incluyen extractos de belladona como la atropina y escopolamina. La invención reivindicada en esta patente es para "una fundamental formulación oral no sedante incluyendo ambas antihistaminas, una limitada en sedación y propiedades anticolinergicas y otra con agente específico anticolinergico". Ninguna de los agentes anticolinérgicos revelados en esta referencia en combinación con una antihistamina no sedante es en si misma una antihistamina sedante. Estos agentes no son antihistaminas sedantes. Las composiciones en la patente son reveladas como "fundamentalmente no sedantes". Tal no es el caso con las composiciones acorde a la presente invención la cual son composiciones sedantes a veces siguiendo la administración de la medicación del paciente.

U. S. Patent 5,648,358 de Mitra revela composiciones de antihistaminas que podrían contener una mezcla de una o más antihistaminas sedantes incluyendo clemastina fumarato como una adicional antihistamina sedante y una antihistamina no sedante como la loratidina. Las composiciones también contienen cafeína incluyendo cafeína en la presente composiciones en que podría ser contraria al propósito de la presente invención donde la antihistamina sedante no es revelada a cierto tiempo. En la referencia no hay revelación de liberación retardada de cada antihistamina sedante o antihistamina no sedante acorde con la presente invención.

U. S. Patent 5,827,852 de Russel revela en líneas generales composiciones farmacéuticas cubiertas que podrían incluir mezclas de ingredientes activos incluyendo sedantes y no sedantes antihistaminas. Una vez que no hay revelación de retraso en la liberación de cada antihistamina sedante o antihistamina no sedante acorde a la presente invención.

Objetivo de la invención

El objetivo de esta invención proporcionar una dosis diaria la cual proporciona ambas antihistaminas sedantes y no sedantes para el control diario y nocturno de histamina. Es además objeto de la invención...

1. Una antihistamina de composición bifásica en unidosis de toma diaria oral o dividida en dosis las cuales comprende:

a) una cantidad de efecto terapéutico de antihistamina sedante inhibe la liberación de histamina durante un periodo de 4 a 12 horas, y

b) una cantidad de efecto terapéutico de antihistamina no sedante inhibe la liberación de histamina durante un periodo de 10 a 20 horas, teniendo un retraso en la liberación, la antihistamina no sedante siendo liberada de 4 a 10 horas después de la ingestión.

2. Una antihistamina de composición bifásica en unidosis de toma diaria o dosis dividida comprende:

a) una cantidad de efecto terapéutico de antihistamina no sedante que inhibe la liberación de histamina por una duración de 10 a 20 horas; y

b) una cantidad de efecto terapéutico de antihistamina sedante que inhibe la liberación de histamina por una duración de 4 a 12 horas, con un retraso en la liberación, de 8 a 12 horas después de la ingestión.

3. La composición de antihistamina definida en la reivindicación 1 o 2 dentro de antihistamina sedante es seleccionada del grupo consistente en bromfeniramina, clorfeniramina, dexbromfeniramina, dexclorfeniramina, carbinoxamina, clemastina, difenhidramina, pirilamina, tripelenamina, tripolidina, metdilazina, bromodifenhidramina, prometazine, azatadina, ciproheptadina, difenilpiralina, doxilamina, trimeprazina, fenindamina, ketotifeno, hidroxizina, tazirilina, temelastina, meclizina, acrivatina, setastina, oxatomida, mequitazina, levocabastina, lodoxamida, AHR 11325, fenindamina, azelastina y elastina o además sales aceptables farmacéuticamente.

4. La composición de antihistamina definida en reivindicación 1 o 2 donde la antihistamina no sedante es seleccionada del grupo consistente en fexofenadina, loratadina, descarboetoxi lorataina, astemizola, norastemizola, desmetilastemizole, cetiricina, acrivastina, y ternelatina o además sales aceptables farmacéuticamente.

5. La composición de antihistamina definida en la reivindicación 1 o 2 donde la antihistamina sedante tiene una duración de la actividad de 6 a 10 horas.

6. La composición de antihistamina definida en reivindicación 1 o 2 donde la antihistamina no sedante tiene una duración de la actividad de 12 a 18 horas.

7. La composición de antihistamina definida en la reivindicación 1 donde la antihistamina sedante es liberada inmediatamente o después de una hora siguiente a su administración.

8. La composición de antihistamina definida en la reivindicación 1 donde la antihistamina no sedante es liberada de 4 a 6 horas después de su toma.

9. La composición de antihistamina definida en la reivindicación 1 la cual comprende un efecto terapéutico o al menos un agente seleccionado de el grupo consistente en un agente analgésico, un agente antitusivo, un expectorante, un agente anti-inflamatorio, un agente anti-piretico y un descongestionante.

10. La composición de la antihistamina definida en la reivindicación 2 donde la antihistamina no sedante es liberada inmediatamente después o una hora siguiente a su administración.

11. La composición de antihistamina definida en la reivindicación 2 donde comprende al menos un agente seleccionado del grupo consistente en un agente analgésico, un agente antitusivo, un expectorante, un agente anti-inflamatorio, un agente anti-piretico y un descongestionante.

12. El uso de una cantidad terapéutica efectiva de la composición de antihistamina definida en la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para inhibir la liberación de histamina en un paciente.

13. El uso definido en la reivindicación 12 donde el medicamento es administrado durante la tarde o noche y la antihistamina sedante es inmediatamente liberada.

14. El uso definido en la reivindicación 12 donde el medicamento es administrado durante la tarde o noche y la antihistamina no sedante es liberada al día siguiente, 6 a 10 horas siguientes la administración.

15. El uso de la cantidad efectiva terapéuticamente de la composición antihistamina definida en la reivindicación 2 en la fabricación de un medicamento para la inhibición de la liberación de histamina en un paciente.

16. El uso definido en la reivindicación 15 donde el medicamento es administrado durante el día y la antihistamina no sedante es inmediatamente liberada.

17. El uso definido en la reivindicación 15 donde el medicamento es administrado durante el día y la antihistamina sedante es liberada en la tarde o noche, de 8 a 12 horas siguientes a la administración.

18. El uso definido en la reivindicación 13 o 15 donde el paciente sufre de reacción alérgica, rinitis alérgica, constipado común o gripe.

19. La composición definida de antihistamina en la reivindicación 1 o 2 donde la parte de retraso de la liberación es lograda con una cubierta del núcleo o granulaciones con al menos un polímero seleccionado que controla la liberación retrasada del grupo consistente en etil celulosa, acetato de celulosa, acetato ftalato de celulosa, hidroxipropil metilcelulosa ftalato, polivinil acetato ftalato, polímeros y copolímeros de ácido acrilico, polímeros y copolímeros de ácido metacrílico, metil acrilato, etil acrilato, metil metacrilato, etil metacrilato, hidroxipropil metilcelulosa acetato succinato, shellac, celulosa acetato trimellitato, vinil acetato, azo polímeros, pectina, chitosan, amilasa, guar gum, y zein o demás combinaciones.

20. La composición de antihistamina definida en la reivindicación 9 o 11 donde el agente analgésico, agente antitusivo, expectorante, agente anti-inflamatorio o descongestionante es mantenido en la forma liberada.

21. La composición definida de antihistamina en la reivindicación 20 donde el efecto de liberación mantenida se logra por formulación del agente analgésico, agente antitusivo, expectorante, agente anti-inflamatorio, o descongestionante con un mantenido control de la liberación del polímero seleccionado del grupo consistente en metil celulosa, etil celulosa, cera, gomas, acetato de celulosa, acetal celulosa ftalato, hidroxipropilmetilcelulosa ftalato, polivinil acetato ftalato, ácidos acrílicos de polímeros y copolímeros, polímeros y copolímeros de ácido metacrílico, metil acrilato, etil acrilato, metil metacrilato, hidrocipropil metil celulosa acetato succinato, shellac, acetato celulosa trimellitato, vinil acetato y demás combinaciones.