Una composición que comprende axetil cefuroxima en forma particulada,

estando dotadas las partículas de revestimientos integrales de lípido o de una mezcla de lípidos que son insolubles en agua y que se dispersan o se disuelven al entrar en contacto con el fluido gastrointestinal, un edulcorante de carga y un agente aglomerante, caracterizada porque la composición comprende, además, en cantidades suficientes como para enmascarar el sabor amargo de la axetil cefuroxima - acesulfamo de potasio y aspartamo, presentes en una cantidad conjunta de 0,1 hasta un 10% en peso de la composición final granulada; y -un modificador de la textura, que es goma xantana, presente en una cantidad conjunta de 0,01 hasta un 5% en peso de la composición final granulada

Campo de la invención

La presente invención versa acerca de composiciones, en particular composiciones farmacéuticas que contienen el éster de 1-acetoxietilo de cefuroxima, que tiene el nombre aprobado de “axetil cefuroxima”.

Antecedentes de la invención

La cefuroxima, como se da a conocer en la memoria de patente británica nº 1453049, es un antibiótico valioso de amplio espectro que está caracterizado por la gran actividad contra una amplia gama de microorganismos gram positivos y gram negativos, estando realzada esta propiedad por la gran estabilidad del compuesto a las β-lactamasas producidas por una gama de microorganismos gram negativos. La cefuroxima y sus sales tienen un valor principalmente como antibióticos inyectables dado que son absorbidas deficientemente del tracto gastrointestinal.

La esterificación del grupo carboxilo de la cefuroxima como un éster de 1-acetoxietilo para dar axetil cefuroxima mejora la eficacia de una administración oral como se da a conocer en la memoria de patente británica nº 1571683. La presencia del grupo esterificante 1-acetoxietilo tiene como resultado una absorción significativa del compuesto del tracto gastrointestinal, con lo cual se hidroliza el grupo esterificante mediante enzimas presentes, por ejemplo, en suero y tejidos corporales para producir el ácido antibióticamente activo. Es particularmente ventajoso emplear axetil cefuroxima en forma amorfa, como se da a conocer en la memoria de patente británica nº 2127401.

Un medio práctico de presentar los antibióticos para una administración oral es en forma de gránulos que pueden ser administrados como una disolución o suspensión o ser tomados con un trago de agua. Las disoluciones o suspensiones de gránulos, por ejemplo, como un jarabe son particularmente prácticas para una administración oral de antibióticos para niños. Sin embargo, la axetil cefuroxima tiene un sabor extremadamente amargo duradero y que no puede ser enmascarado de forma adecuada por la adición de edulcorantes y aromas a presentaciones convencionales de gránulos.

Otro problema surge de la tendencia de la axetil cefuroxima, tanto en forma cristalina como en forma amorfa de formar una masa gelatinosa cuando entra en contacto con medios acuosos. El efecto gelificante depende de la temperatura pero se produce a temperaturas de aproximadamente 37°C, es decir, a las temperaturas fisiológicas a las que tendría lugar la desintegración de un gránulo administrado oralmente. Cuando hay una dispersión relativamente lenta de la axetil cefuroxima en el medio acuoso circundante después de la ingestión, sigue habiendo el riesgo de que la axetil cefuroxima presente en la composición pueda gelificarse. Tal formación gelificante daría lugar a una mala disolución de la axetil cefuroxima y, por lo tanto, a una mala absorción del tracto gastrointestinal, es decir, una biodisponibilidad baja. En el caso de formulaciones granuladas es deseable el uso de partículas de pequeño diámetro y de área superficial elevada para evitar dicha gelificación.

Es importante evitar en la formulación de axetil cefuroxima en gránulos la liberación del fármaco en cualquier medio líquido en el que esté suspendida o, de hecho, en la boca cuando se administra. Se pueden minimizar tales problemas formulando la axetil cefuroxima como partículas revestidas de lípidos.

El documento GB 2204792 da a conocer una formulación particulada en la que se abordan los anteriores problemas. Esta patente da a conocer una composición que comprende axetil cefuroxima en forma particulada, estando dotadas las partículas de revestimientos integrales de un lípido o de una mezcla de lípidos que son insolubles en agua y que sirven para enmascarar el sabor amargo de la axetil cefuroxima tras la administración oral pero que se dispersan o disuelven al entrar en contacto con el fluido gastrointestinal. Las partículas revestidas formuladas se descomponen tras entrar en contacto con el fluido gastrointestinal, permitiendo de esta manera una dispersión y disolución rápidas en el tracto gastrointestinal.

El documento WO 94/25006 da a conocer un procedimiento de enmascaramiento del aroma de fármacos de sabor amargo en forma particulada al mezclar el fármaco con un lípido a una temperatura inferior a la que se produce una degradación significativa del fármaco. Se añade un emulsionante y un tensioactivo, una disolución polimérica y una solución diluida a la mezcla de fármaco y de lípido para formar la composición estable de fármaco de sabor enmascarado.

El documento WO 00/076479 da a conocer composiciones de sabor enmascarado que comprenden un activo de sabor amargo, tal como axetil cefuroxima, y dos polímeros entéricos, concretamente un copolímero de ácido metacrílico y un polímero de ftalato que son disueltos en un sistema disolvente y secados subsiguientemente para formar una matriz de “disolución sólida” en la que se mantiene el fármaco en un estado finamente disperso dentro de los polímeros, evitando la exposición del fármaco de sabor amargo a las papilas gustativas.

Los solicitantes comercializan actualmente una composición de suspensión oral que comprende axetil cefuroxima, estando proporcionadas las partículas con los revestimientos integrales de un lípido en el Reino Unido bajo el nombre comercial de Zinnat™ y en los EE. UU. bajo el nombre comercial de Ceftin™. Esta composición de suspensión oral comprende, además de axetil cefuroxima, los ingredientes activos de ácido esteárico, aroma multifrutas, un agente aglomerante (Povidona K30) y sacarosa como un edulcorante de carga.

Aunque el revestimiento de lípido hace algo para enmascarar el sabor amargo de la axetil cefuroxima tras la administración oral, la axetil cefuroxima es tan amarga que estas suspensiones y composiciones siguen teniendo un sabor amargo y presentan un problema particular para la administración a niños. Además, las suspensiones pueden tener una sensación “arenosa” en la boca, lo que hace que sean menos apetecibles que otras suspensiones de antibióticos. Estos dos factores pueden afectar la aceptación por parte del paciente porque, particularmente en niños, es probable que los antibióticos menos apetecibles dejen de usarse en cuanto el paciente se encuentre bien, en vez de continuar el curso de la duración prescrita. En vista de lo anterior, existe la necesidad de suspensiones mejoradas de axetil cefuroxima para reducir el sabor amargo significativo y para mejorar la “sensación” en la boca.

Los presentes inventores han descubierto, sorprendentemente, una forma para mejorar adicionalmente el sabor de la axetil cefuroxima utilizada para formar una suspensión, de forma que su sabor amargo desfavorable pueda resultar ser más aceptable. De forma ventajosa, también se mejora en general la “sensación” en la boca de la formulación de la suspensión de axetil cefuroxima en términos de menos arenosidad y es más fácil de tragar.

Resumen de la invención

En consecuencia, la presente invención proporciona una composición que comprende axetil cefuroxima en forma particulada, estando dotadas las partículas de revestimientos integrales de lípido o de una mezcla de lípidos que son insolubles en agua y que se dispersan o se disuelven al entrar en contacto con el fluido gastrointestinal caracterizada porque la composición comprende, además, un sistema edulcorante y un modificador de la textura en cantidades suficientes como para enmascarar el sabor amargo de la axetil cefuroxima.

Más en particular, la presente invención proporciona una composición que comprende axetil cefuroxima en forma particulada, estando proporcionadas las partículas con revestimientos integrales de lípido o de una mezcla de lípidos que son insolubles en agua y que se dispersan

o se disuelven al entrar en contacto con el fluido gastrointestinal, un edulcorante de carga y un agente aglomerante, caracterizada porque la composición comprende, además, cantidades suficientes como para enmascarar el sabor amargo de la axetil cefuroxima

- acesulfamo de potasio y aspartamo, presentes en una cantidad conjunta de 0,1 a 10%

en peso de la composición final granulada, y -un modificador de la textura que es goma xantana, presente en una cantidad conjunta de 0,01 a 5% en peso de la composición final granulada.

De forma ventajosa, se ha descubierto que el sistema edulcorante y el modificador de la textura actúan de forma sinérgica para superar tanto...

1. Una composición que comprende axetil cefuroxima en forma particulada, estando dotadas las partículas de revestimientos integrales de lípido o de una mezcla de lípidos que son insolubles en agua y que se dispersan o se disuelven al entrar en contacto con el fluido gastrointestinal, un edulcorante de carga y un agente aglomerante, caracterizada porque la composición comprende, además, en cantidades suficientes como para enmascarar el sabor amargo de la axetil cefuroxima

- acesulfamo de potasio y aspartamo, presentes en una cantidad conjunta de 0,1 hasta un 10% en peso de la composición final granulada; y -un modificador de la textura, que es goma xantana, presente en una cantidad conjunta de 0,01 hasta un 5% en peso de la composición final granulada.

2. Una composición según la Reivindicación 1, en la que el acesulfamo de potasio y el aspartamo están presentes en una relación de 1:10 a 10:1 en peso.

3. Una composición según la reivindicación 1 o 2, en la que el acesulfamo de potasio y el aspartamo están presentes en una relación de 1:1 en peso.

4. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la relación en peso del modificador de la textura:(acesulfamo de potasio y aspartamo) es de entre 1:1 y 1:1000.

5. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que la relación en peso de particulado revestido de lípidos:(acesulfamo de potasio y aspartamo): modificador de la textura es de entre 300:10:1 y 3000:100:1.

6. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el edulcorante de carga es sacarosa.

7. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el agente aglomerante es povidona.

8. Una composición farmacéutica para una administración oral que comprende una

composición como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, junto con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.

9. Una composición farmacéutica según la reivindicación 8 en forma de una suspensión acuosa.

10. Una composición farmacéutica según la reivindicación 8 en forma de gránulos.