COMPOSICION FARMACEUTICA QUE COMPRENDE UNA CATEQUINA, ACIDO ASCORBICO, PROLINA Y LISINA PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES NEOPLASICAS.

El uso de

- un compuesto de catequina seleccionado del grupo constituido por epicatequinas,

epigalocatequina, galato de epicatequina y galato de epigalocatequina,

- ácido ascórbico,

- prolina y

- lisina para la preparación de una composición farmacéutica destinada al tratamiento de enfermedades neoplásicas

Composición farmacéutica que comprende una catequina, ácido ascórbico, prolina y lisina para el tratamiento de enfermedades neoplásicas.

La presente invención se refiere al uso de un compuesto de catequina seleccionado de epicatequinas, epigalocatequina, galato de epicatequina y galato de epigalocatequina en combinación con ácido ascórbico, lisina y prolina para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades neoplásicas.

Los compuestos polifenólicos, también conocidos como catequinas, están presentes en el té verde y se ha sugerido que proporcionan protección frente a diversas enfermedades incluido el cáncer (Mukhtar H., Ahmed N. Am. J. Clin. Nutr. 71: 1698S-1702S (2000)). Sadzuka et al. mostraron que la administración por vía oral de té verde realzaba los efectos de la doxorrubicina de inhibir el tumor en los ratones.

La actividad anti-cáncer de las catequinas puede relacionarse con sus efectos en varios factores involucrados en la proliferación de células cancerosas y su metástasis. Se demuestra que las catequinas causan una parada del ciclo celular en las células de carcinoma humano (Ahmad N., Feyes D.K., Nieminen A.L., Agarwal R., Mukhtar H.J. Natl. Cancer Inst. 89: 1881-1886 (1997)). Se demuestra que la fracción polifenólica del té verde protege contra la inflamación y las citoquinas inducidas por los tumores.

Los compuestos polifenólicos están presentes en un 30% del peso seco en el té verde. Incluyen flavanoles, flavandioles, flavonoides y ácidos fenólicos. Los flavanoles son los más abundantes entre los polifenoles en el té verde y se conocen comúnmente como catequinas. Hay cuatro catequinas principales en el té verde: 1) (-)-epicatequina, 2) (-)-epitecatequina-3-galato, 3) (-)-epigalocatequina y 4) (-)-epigalocatequina-3-galato (EGCG). Entre las catequinas, el EGCG es el principal constituyente polifenólico presente en el té verde.

El EGCG es un potente compuesto antioxidante (J. Cell. Biochem. 265: 236-257 (1996)) y puede atribuirse a la actividad antitumoral del té verde. Se informó que los compuestos de catequina ejercen su actividad antimetastásica impidiendo el proceso de angiogénesis (Cao Y., Cao R. Nature 398:381 (1999). También se ha demostrado que el EGCG interfiere en la actividad de la uroquinasa (activador u-plasminógeno), una de las enzimas más frecuentemente expresadas en los cánceres humanos (Jankun J., Selman S.H., Swiercz R., Skrzypczak J.E. Nature: 387-567 (1997)).

Sin embargo, se establece que la biodisponibilidad de polifenoles en los humanos es extremadamente baja (Chen L., Lee M.J., Yang C.S. Drug Metab. Dispos. 25: 1045-1050 (1997); Yang C.S., Chen L., Lee M.J., Balentine D.A., Kuo M.C., Schantz S. Cancer Epidemol. Biomark. Prev. 7:351-35 (1998); Bell J.R., Donovan J.L.,Wong R., Waterhouse H., German J.B., Walzem R.L., Kasim K. Am. J. Clin. Nutr. 71:103-108 (2000); Sherry Chow H.H., Cai Y., Alberts D.S., Hakim I., Dorr R., Shahi F., Crowell J.A., Yang S.C., Hara H. Cancer Epidemol. Biomark. Prev. 10: 53-58 (2001)). La baja concentración de tejido reduce ampliamente el valor terapéutico de los polifenoles incluido el EGCG. Hay una constante necesidad de encontrar una mejor composición que contenga polifenoles que sea eficaz en el tratamiento de las enfermedades neoplásicas. Sorprendentemente, los autores de la invención han encontrado una composición que comprende catequinas, ácido ascórbico, prolina y lisina que pueden ejercer una potente actividad antiproliferativa y antimetastásica frente a las enfermedades neoplásicas.

La presente invención se refiere a un uso de una composición de sustancias bioquímicas que comprende una catequina, ácido ascórbico, prolina y lisina que son eficaces en el tratamiento de las enfermedades neoplásicas.

La presente invención se refiere a un uso de una composición de sustancias bioquímicas que comprende una catequina, ácido ascórbico, prolina y lisina que son eficaces en inhibir una metaloproteinasa de la matriz.

La presente invención se refiere a un uso de una composición que comprende un compuesto de catequina, ácido ascórbico, prolina y lisina para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades neoplásicas relacionadas con la excesiva degradación de la matriz extracelular.

La Fig. 1 representa los efectos inhibidores del EGCG sobre la proliferación celular de células de cáncer de mama (MDA-MB 231).

La Fig. 2 representa los efectos inhibidores sinergísticos de la combinación del EGCG, ácido ascórbico, prolina y lisina sobre la proliferación celular de las células de cáncer de mama (MDA-MB 231).

La Fig. 3 representa los efectos inhibidores sinergísticos de la combinación del EGCG, ácido ascórbico, prolina y lisina sobre la proliferación celular de células de cáncer de colon (HCT116).

La Fig. 4 representa que el EGCG (20 µg/ml) inhibe la invasión de Matrigel por las células de cáncer de mama en aproximadamente un 25%. Una combinación de ácido ascórbico, prolina y lisina inhibe aproximadamente el 65%. Una combinación de ácido ascórbico, prolina y lisina con EGCG (20 µg/ml) inhibe completamente (aproximadamente 100%) la invasión de Matrigel.

La Fig. 5 representa que la combinación de ácido ascórbico, prolina y lisina con EGCG (20 µg/ml) inhibe sinergísticamente el uso al 100% de la invasión de Matrigel por las células de melanoma (A2058).

La Fig. 6 representa un zimograma que muestra que el EGCG disminuye la actividad de la MMP2 secretada por las células del cáncer de mama.

La Fig. 7 representa la morfología normal de las células de melanoma después de un ensayo de invasión de Matrigel.

La Fig. 8 representa los cambios inducidos por la combinación de ácido ascórbico, prolina y lisina en la morfología de las células de melanoma.

La Fig. 9 representa los efectos apoptóticos de la combinación de ácido ascórbico, prolina y lisina con EGCG.

En otra realización, la presente invención se refiere a un uso de una composición que comprende catequinas presentes en los extractos del té y del vino tinto en combinación con otros constituyentes dietéticos, para efectos sinergísticos, frente a las enfermedades neoplásicas. Los constituyentes dietéticos cubiertos por esta aplicación incluyen, pero no se limitan a los detallados en esta solicitud.

Los compuestos de catequina pueden usarse en combinación con vitamina E, glutatión, con otros flavinoides, con agentes facilitadores como ácido fólico y con metales como selenio que se conocen por modificar adecuadamente la actividad de metaloproteinasas de la matriz, permitiéndonos reducir la concentración eficaz a la que el EGCG puede manifestar su actividad anti-tumoral.

En otra realización, la presente invención se refiere a un uso de la composición que comprende catequinas que es eficaz en reducir la transformación de células corporales normales en células cancerosas.

En otra realización, la presente invención se refiere a un uso de la composición que comprende catequinas que es eficaz en prevenir la proliferación celular de células cancerosas y en reducir la síntesis, secreción y/o actividad de varias metaloproteinasas de la matriz que digieren la matriz-extracelular (ECM).

En otra realización, la presente invención se refiere a la prevención y tratamiento de estados neoplásicos en los que la composición que comprende catequinas, ácido ascórbico, prolina y lisina puede ser administrada por vía oral o por uso tópico.

La presente invención se describe en más detalle con referencia a los siguientes ejemplos.

Condiciones Generales Experimentales

(a) Estirpes de Células

En los estudios se usaron las siguientes estirpes de células de cáncer obtenidas a partir de ATCC:

1. El uso de