COMPOSICION FARMACEUTICA CEREBROESPINAL Y VASCULAR Y PROCESO PARA PREPARARLA.

El uso de una ciclosporina disuelta en DMSO en un vehículo farmacéuticamente aceptable para preparar un medicamento para reducir o prevenir un daño neuronal y/o para producir la inmunodepresión

Composición farmacéutica cerebroespinal y vascular y proceso para prepararla.

Campo de la invención

Esta invención se refiere al uso de composiciones farmacéuticas que facilitan la administración de ciclosporinas, en particular en los espacios del fluido cerebroespinal y vasculares.

Antecedentes de la invención

Ciclosporina A y Derivados

La Ciclosporina A es un fármaco inmunodepresivo. La medicación mediante el tratamiento anteriormente mencionado ya se ha descrito en la patente de EE.UU. Nº. 4.117.118 y en otras numerosas patentes desde entonces, que están relacionadas con su producción, formulación y propiedades inmunodepresivas.

La Ciclosporina A es un producto del hongo Tolypocladium Inflatum Gams. Es una molécula de poliaminoácido cíclico que consiste en 11 aminoácidos. Uno de los aminoácidos es único para la ciclosporina A, el ácido j3-hidroxiamino llamado butenil-metil-treonina (MeBmt). El peso molecular es de 1202,6 y la composición química es C₆₂H₁₁₁N₁₁O₁₂.

La molécula es muy lipófila y, por lo tanto, prácticamente insoluble en agua. El fármaco es transportado en la sangre dentro de los glóbulos rojos en una cantidad de aproximadamente el 58%, y aproximadamente el 10-20% restante en los leucocitos y el 33% unido a las proteínas del plasma. En el plasma, la ciclosporina A se une a lipoproteínas de alta densidad, lipoproteínas de baja densidad, lipoproteínas de densidad muy baja y una pequeña fracción a la albúmina. Una muy pequeña fracción se encuentra libre en el plasma.

El fármaco sufre un amplio metabolismo, principalmente en el hígado por el sistema de la citocromo P450. Hay al menos 30 metabolitos conocidos de la ciclosporina A, con diversas modificaciones químicas, tales como hidroxilación, desmetilación, oxidación y formaciones de epóxido. Hay diversas variantes de la ciclosporina A, diferenciándose por ejemplo en un aminoácido, las cuales tienen propiedades farmacológicas similares. En condiciones normales, la ciclosporina A y su metabolitos no pasan la barrera sangre-cerebro. Cuando el transportador de glicoproteína-p se envenena, o la barrera sangre-cerebro se interrumpe, la ciclosporina es capaz de cruzarla y entrar en contacto con las neuronas. Varios análogos de la ciclosporina son capaces de cruzar fácilmente la barrera sangre-cerebro. Diversos análogos de la ciclosporina no son inmunodepresivos. Hay un subconjunto de análogos de la ciclosporina que cruzan fácilmente la barrera sangre-cerebro y no son inmunodepresivos.

La familia de las ciclosporinas incluye a la ciclosporina A, la ciclosporina C, la ciclosporina D y la ciclosporina G. Algunos metabolitos conocidos de la ciclosporina A incluyen a los siguientes: (según la nomenclatura Cay de Hawk) AM1, AM9, AM1c, AM4N, AM19, AM1c9, AM1c4N9, AM1A, AM1A4N, AM1Ac, AM1AL, AM11d, AM69, AM4N9, AM14N, AM14N9, AM4N69, AM99N, Dihidro-CsA, Dihidro-CsC, Dihidro-CsD, Dihidro-CsG, M17, AM1c-GLC, conjugado de sulfato de ciclosporina, BH11a, BH15a, B, G, E, (y con el sobrelapamiento venido con el Hawk anterior, según la nomenclatura de Maurer) M1, M2, M3, M4, M5, M6, M7, M8, M9, M10, M11, M12, M13, M14, M15, M16, M17, M18, M19, M20, M21, M22, M23, M24, M25, M26, MUNDF1 y MeBMT. Algunos metabolitos de la ciclosporina G incluyen GM1, GM9, GM4N, GM1c, GM1c9, y GM19. Las ciclosporinas modificadas incluyen análogos del aminoácido C-9 modificados, análogos del aminoácido 8 modificados, análogos de la posición 6 modificados que contienen el residuo MeAla o MeAbu, y SDZ 209-313, SDZ-205-549, SDZ-033-243 y SDZ-PSC-833.

Esta familia entera de ciclosporinas, incluyendo la ciclosporina A, todos los derivados, variantes, variantes de aminoácidos, metabolitos, incluyendo variaciones de mono-, di- y tri-hidroxilatos, N-desmetilatos, aldehídos, carboxilatos, conjugados, sulfatos, glucurónidos, ciclaciones intramoleculares y aquellas sin una estructura cíclica, así como péptidos más cortos y aminoácidos y sus derivados y sales con o sin propiedades inmunodepresivas y tanto si es capaz de cruzar la barrera sangre-cerebro como de no cruzarla, se denominará en adelante en este documento ciclosporina o ciclosporinas.

Las ciclosporinas son muy lipófilas y prácticamente insolubles en agua. Requieren que un emulsificante permanezca en la fase acuosa, tal como el Cremophore o el Labrafil. Un inconveniente es que estos emulsificantes son anafilácticos y neurotóxicos. Queda una necesidad de una mejor formulación para el uso intravenoso y oral que no sea ni anafiláctica ni neurotóxica.

Por lo tanto, el objetivo de los inventores es usar una composición farmacéutica cerebroespinal única con ciclosporina como ingrediente activo que no contenga emulsificantes neurotóxicos peligrosos e irritantes encontrados en las formulaciones vasculares y orales.

Ahora los inventores han encontrado que si la ciclosporina se disuelve en DMSO (dimetil-sulfóxido) entonces no se observan efectos neurotóxicos y efectos irritantes en el sistema nervioso. También los inventores han encontrado que no sólo ésta es una nueva composición para el fluido cerebroespinal única de gran seguridad y sin neurotoxicidad, sino que además es una formulación mejor para la administración intravascular y oral también.

DMSO

El sulfóxido de dimetilo es un disolvente industrial sacado de la madera. Es biocompatible, pero aprobado sólo en una condición para uso en seres humanos, la de la cistitis intersticial, una afección de la vejiga en absoluto relacionada. El DMSO puede ser útil por sí mismo para otras afecciones tales como esclerodermia, artritis, enfermedad mental y traumatismo cerebral, aunque no es aceptado en el uso médico general para estas afecciones.

Los documentos de EE.UU. Nº. 4.649.047 y de EE.UU. Nº. 5.807.820 describen composiciones farmacéuticas que comprenden ciclosporina y DMSO. Elzinga et al. (1989) describen el efecto del DMSO en la absorción de ciclosporina en ratas.

La presente invención

Las ciclosporinas son muy solubles en lípidos. Son muy conocidas en la técnica diversas mezclas para la administración oral e intravenosa, que implican por lo general una solución de vehículo del lípido en emulsión de agua, microemulsión o nano-emulsión o partículas. Para su administración intravenosa, este lípido se diseña en la emulsión de agua para permitir la administración en fase fluida mezclada con solución salina permitiendo un flujo fácil sin que la ciclosporina precipite en el tubo de administración o en la sangre. Esto era aceptable en el pasado para la administración intravenosa simple (u oral), a dosis relativamente bajas se tenía que tratar el rechazo inmune en trasplantes o enfermedades autoinmunes.

Se ha descubierto recientemente que la ciclosporina es neuroprotectora cuando entra en contacto con las neuronas. Ya que los fármacos son también sistémicamente inmunodepresivos, sería deseable administrarlos selectivamente en el cerebro o en el fluido cerebroespinal alrededor del cerebro. La administración al fluido cerebroespinal local no sistémica de ciclosporina reduciría la depresión inmune sistémica y aumentaría la exposición de las neuronas del cerebro y de la espina comparado con la administración sistémica, ambos objetivos muy deseables en pacientes con necesidad de neuroprotección, pero no con necesidad de inmunodepresión. Sobre todo para los pacientes que necesitan un tratamiento de neuroprotección a largo plazo (tales como aquellos con esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer), es deseable evitar la complicación, o los efectos secundarios indeseables de la inmunodepresión sistémica para toda la vida.

Se usan emulsificantes de lípidos en Sandimmune (formulación de Novartis para la ciclosporina), tales como un derivado de aceite de ricino modificado (Labrafil y Cremophore). Se ha encontrado que estos derivados de aceite de ricino, por sí mismos, son neurotóxicos directamente, y que probablemente son la causa de los casos relacionados de problemas neurológicos de encefalopatía y crisis en pacientes con trasplantes.

Otras formulaciones usan formulaciones menos neurotóxicas de lípidos, tales como los tocoferoles. Sin embargo, se ha publicado que los lípidos inyectados en el fluido cerebroespinal causan graves complicaciones de aracnoiditis o inflamación alrededor de la médula espinal tales como el contraste de rayos X intratecal de Pantopaque de aceite discontinuo usado en mielogramas espinales. La inyección de lípidos, incluso en micro o nano-emulsiones...

1. El uso de una ciclosporina disuelta en DMSO en un vehículo farmacéuticamente aceptable para preparar un medicamento para reducir o prevenir un daño neuronal y/o para producir la inmunodepresión.

2. El uso de la reivindicación 1, en el que el medicamento se prepara para su inyección en espacios del fluido intraventricular, espacios del fluido cerebroespinal intratecal, intraocularmente, intravestibularmente, en el cerebro o en la médula espinal.

3. El uso según la reivindicación 2, en el que dicho medicamento se prepara para su administración por inyección intra-ocular o por inyección intravestibular dentro del cerebro o dentro de la médula espinal, o adyacente a éstos, en un ser humano.

4. El uso según la reivindicación 1, en el que dicho medicamento se prepara para su administración por inyección intravenosa, intraarterial o intraparenquimal en un ser humano.

5. El uso según la reivindicación 1, en el que dicho medicamento se prepara para su administración oral, rectal, nasal o dérmica en un ser humano.

6. El uso según las reivindicaciones 1 a 5, en el que dicha ciclosporina se selecciona entre el grupo que consiste en ciclosporina A, un derivado funcional, un metabolito, una variante y una sal de la misma.