Composición de una suspensión de un agente farmacéutico orgánico poco soluble en agua que comprende partículas del compuesto y un excipiente en una cantidad del 0,

001% al 20% con respecto al peso total de la composición suspendida en una matriz acuosa congelada, caracterizada porque el excipiente incluye dos o más modificadores superficiales seleccionados de entre agentes tensioactivos aniónicos, agentes tensioactivos catiónicos, agentes tensioactivos no iónicos y modificadores biológicos activos superficiales, donde los modificadores biológicos activos superficiales se seleccionan de entre el grupo consistente en albúmina, caseína, heparina, hirudina u otras proteínas, y caracterizada porque más del 99% aproximadamente de las partículas tiene un tamaño de partícula inferior a 5 micras

Composición estable que comprende partículas en una matriz acuosa congelada.

Antecedentes de la invención

La presente invención describe una composición de una suspensión estable de un compuesto poco soluble en agua que comprende partículas del compuesto suspendido en una matriz acuosa congelada y el método para su preparación. La composición es estable durante un período de tiempo prolongado, preferentemente seis meses o más.

Cada vez se formulan más compuestos farmacéuticos poco solubles o insolubles en soluciones acuosas. Estos compuestos representan un desafío en cuanto a su administración en forma inyectable. Los medicamentos insolubles en agua pueden tener ventajas significativas cuando se formulan como suspensión estable de partículas submicrométricas. El control exacto del tamaño de partícula es esencial para la seguridad y el uso eficaz de estas formulaciones. Las partículas deben tener un diámetro inferior a siete micras para pasar de forma segura a través de los capilares sin causar embolias (Allen y col., 1987; Davis and Taube, 1978; Schroeder y col., 1978; Yokel y col., 1981). Una solución a este problema es la producción de partículas extremadamente pequeñas del candidato a medicamento insoluble y la creación de una suspensión microparticulada o nanoparticulada. De esta forma, los medicamentos que antes no se podían formular en un sistema basado en agua se pueden obtener adecuadamente para la administración intravenosa. Adecuadamente, para la administración intravenosa es necesario un pequeño tamaño de partícula (< 7 µm), baja toxicidad (a partir de componentes de formulación tóxicos o disolventes residuales) y biodisponibilidad de las partículas del medicamento después de la administración.

Las suspensiones también pueden ser adecuadas para la administración oral, intramuscular, pulmonar, tópica o subcutánea. Cuando se administran por estas vías, puede resultar conveniente un tamaño de partícula en el rango de 5 a 100 micras.

Las suspensiones pueden carecer de la suficiente estabilidad física y química cuando se almacenan durante un período de tiempo prolongado. La inestabilidad física se produce cuando las partículas se agregan formando partículas más grandes, lo cual es resultado, en general, de un tamaño de partícula pequeño. Se puede producir una maduración de Ostwald-Mie debido al pequeño radio de las partículas y al incremento concomitante de la actividad superficial, por tanto en la solubilidad. En particular, las nanopartículas tienen una muy alta relación superficie:volumen, lo que mejora su velocidad de disolución y solubilidad. Como consecuencia, las partículas se pueden solubilizar en la suspensión, lo que viene seguido de una recristalización para formar cristales grandes. La agregación y el crecimiento de los cristales resultan en suspensiones de nanopartículas con un tamaño de partícula más grande y variable. Las suspensiones con partículas superiores a 7 µm ya no son adecuadas para la administración intravenosa.

En suspensión, el ingrediente activo puede experimentar también una degradación y, con el tiempo, resultar en una actividad reducida debido a la interacción con el medio de suspensión. Una ligera disolución puede acelerar incluso la degradación del ingrediente activo. La velocidad de degradación química depende del tamaño de partícula, de la solubilidad intrínseca y de la naturaleza química del ingrediente activo.

Es muy conveniente disponer de una preparación farmacéutica de una suspensión acuosa con una larga vida útil, preferentemente de seis meses como mínimo, en términos de estabilidad tanto física como química.

Se han descrito en la técnica anterior varios métodos para limitar la agregación y el crecimiento de los cristales de nanopartículas en suspensión para mejorar su estabilidad física así como su vida útil. Un método incluye el paso de añadir estabilizadores superficiales a las preparaciones. Los estabilizadores superficiales adecuados incluyen agentes tensioactivos, polímeros, modificadores del punto de turbidez (véase las patentes de Estados Unidos Nº 5.298.262, 5.346.702 y 5.470.583), modificadores del crecimiento de cristales (véase la patente de Estados Unidos Nº 5.665.331) y crioprotectores (véase la patente de Estados Unidos Nº 5.302.401). Aunque dichas aproximaciones han tenido éxito limitando la agregación de partículas, así como el crecimiento de los cristales, puede que no se encuentren agentes superficiales activos que permitirían el almacenamiento prolongado de la suspensión en su estado líquido, a temperatura ambiente o en el frigorífico. O, si se encontrasen tales agentes estabilizadores, puede que tengan perfiles de toxicidad no convenientes.

Otra aproximación para inhibir la agregación y el crecimiento de los cristales de las nanopartículas consiste en limitar el tamaño medio de partícula a un estrecho rango, de aproximadamente 150 nm a aproximadamente 350 nm, tal como se describe en Liversidge y col, en la patente de Estados Unidos Nº 6.267.989. La patente Nº 6.267.989 describe que la agregación y el crecimiento de los cristales se minimizan cuando las partículas se encuentran en este rango de tamaño. Sin embargo, el estrecho rango del tamaño de partícula limita sus aplicaciones. Para algunas aplicaciones, puede resultar conveniente tener suspensiones de nanopartículas con un tamaño de partícula superior a 400 nm. Estas aplicaciones incluyen, sin limitarse a las mismas, la administración oral, subcutánea o intramuscular, donde el tamaño de partícula conveniente puede ser de 5 a 100 micras. En otras formulaciones, el tamaño de partícula conveniente puede ser inferior a 100 nm. Esto se pone de manifiesto, por ejemplo, en partículas diseñadas para evitar el RES (sistema reticuloendotelial). Dichas partículas de larga circulación pueden migrar también por la vasculatura suelta, fenestrada, tal como aquella asociada a ciertos tumores cancerosos. Esto facilitaría la focalización pasiva de estos tumores.

Yiv y col. describen, en la patente de Estados Unidos Nº 6.245.349, una formulación estable de nanopartículas lipídicas de medicamentos lipofílicos y anfipáticos. La formulación es una microemulsión aceite-en-agua que se compone de fosfolípidos, propilenglicol, polietilenglicol, un agente tensioactivo y agua. Un componente oleoso tal como un triglicérido es opcional. Los componentes se mezclan juntos para formar una emulsión. El tamaño medio de partícula debe ser inferior a 200 m para la preparación, que se debe esterilizar por filtración. La composición se puede almacenar en forma concentrada o en forma diluida. La forma diluida incluye un tampón acuoso y es estable en un rango de temperaturas de aproximadamente -50ºC a aproximadamente 40ºC. En el Ejemplo 1, la composición se almacenó a -20ºC durante 21 días sin que se evidenciara una separación de fases, un cambio en el tamaño de partícula o una cristalización del medicamento. El método, sin embargo, se limita a dispersiones aceite-en-agua con un tamaño de partícula inferior a 200 nm en las que todos los componentes son líquidos. Estas dispersiones se esterilizan generalmente mediante esterilización por filtración, lo que exige que la dispersión pase por filtros de un tamaño de poro de 220 nm.

La técnica anterior describe también métodos para mejorar la estabilidad química de preparaciones con nanopartículas durante un almacenamiento prolongado. La aproximación general consiste en eliminar el medio acuoso mediante liofilización y almacenar las nanopartículas en forma liofilizada, seca. Se describe un ejemplo en el Ejemplo 6 de la patente de Estados Unidos Nº 5.091.187. En general, se requiere una diálisis antes de la liofilización para eliminar cualquier soluto indeseado, tal como una sal, o para impedir la concentración de dichos solutos durante el proceso de liofilización. Los pasos adicionales de diálisis y liofilización incrementan los costes de producción, ya que la diálisis es un proceso que lleva mucho tiempo y la liofilización es un proceso que consume energía. Además, la preparación liofilizada requiere la reconstitución con un medio dispersante apropiado antes de la administración por inyección (de forma intravenosa, intramuscular o subcutánea) u oral. Esto exige más trabajo en la administración del agente farmacéutico, así como la aparición potencial de errores humanos que pueden producirse durante la reconstitución.

Como parte del esfuerzo para desarrollar nuevos métodos para la estabilización...

1. Composición de una suspensión de un agente farmacéutico orgánico poco soluble en agua que comprende partículas del compuesto y un excipiente en una cantidad del 0,001% al 20% con respecto al peso total de la composición suspendida en una matriz acuosa congelada, caracterizada porque el excipiente incluye dos o más modificadores superficiales seleccionados de entre agentes tensioactivos aniónicos, agentes tensioactivos catiónicos, agentes tensioactivos no iónicos y modificadores biológicos activos superficiales, donde los modificadores biológicos activos superficiales se seleccionan de entre el grupo consistente en albúmina, caseína, heparina, hirudina u otras proteínas, y caracterizada porque más del 99% aproximadamente de las partículas tiene un tamaño de partícula inferior a 5 micras.

2. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque el agente tiene una solubilidad en el agua inferior a 10,0 mg/ml.

3. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque el agente se selecciona de entre el grupo consistente en agentes farmacéuticos de fase cristalina y agentes farmacéuticos de fase amorfa.

4. Composición según la reivindicación 3, caracterizada porque el agente farmacéutico se selecciona de entre el grupo consistente en agentes terapéuticos y agentes de diagnóstico.

5. Composición según la reivindicación 4, caracterizada porque el agente terapéutico se selecciona de entre el grupo consistente en analgésicos, agentes antiinflamatorios, antihelmínticos, agentes antiarrítmicos, antibióticos, anticoagulantes, antidepresivos, agentes antidiabéticos, antiepilépticos, antifúngicos, antihistamínicos, agentes antihipertensivos, agentes antimuscarínicos, agentes antimicobacterianos, agentes antineoplásicos, agentes antiprotozoicos, inmunosupresores, inmunoestimulantes, agentes antitiroideos, agentes antivirales; sedantes ansiolíticos, astringentes, agentes bloqueantes de beta-adrenoceptores, medios de contraste, corticosteroides, antitusivos, agentes de diagnóstico, agentes de formación de imágenes de diagnóstico, diuréticos, dopaminérgicos, hemostáticos, agentes inmunológicos, agentes reguladores de lípidos, relajantes musculares, parasimpatomiméticos, calcitonina paratiroidea, prostaglandinas, productos radiofarmacéuticos, hormonas sexuales, agentes antialérgicos, estimulantes, simpatomiméticos, agentes tiroideos, vasodilatadores, vacunas y xantinas.

6. Composición según la reivindicación 4, caracterizada porque el agente terapéutico se selecciona de entre el grupo consistente en itraconazol, nabumetona y budesonida.

7. Composición según la reivindicación 3, caracterizada porque el agente farmacéutico está presente en una cantidad de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 50% en peso con respecto al peso total de la composición.

8. Composición según la reivindicación 3, caracterizada porque el tamaño de partícula del agente farmacéutico es al menos de 50 nm aproximadamente.

9. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque el diámetro medio de las partículas del agente farmacéutico es de aproximadamente 50 nm a 2 micras.

10. Composición según la reivindicación 1, que comprende además uno o más otros excipientes seleccionados de entre el grupo consistente en: agentes de ajuste del pH, modificadores del crecimiento de cristales, agentes crioprotectores, agentes osmóticos, co-disolventes y agentes moduladores de la viscosidad.

11. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque el agente tensioactivo no iónico se selecciona de entre el grupo consistente en polioxietilen éteres de alcoholes grasos, polioxietilen sorbitano ésteres de ácidos grasos, polioxietilen ésteres de ácidos grasos, lípidos derivatizados con polioxietileno tales como mPEG-PSPC (palmitoil-estearoil-fosfatidilcolina), mPEG-PSPE (palmitoil-estearoil-fosfatidiletanolamina), ésteres de sorbitano, monoestearato de glicerol, polietilenglicoles, polipropilenglicoles, cetil alcohol, cetoestearil alcohol, estearil alcohol, aril alquil poliéter alcoholes, copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno, polaxaminas, metilcelulosa, hidroxicelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa no cristalina, polisacáridos, almidón, derivados de almidón, hidroxietilalmidón, polivinil alcohol y polivinilpirolidona.

12. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque el agente tensioactivo aniónico se selecciona de entre el grupo consistente en laurato de potasio, estearato de trietanolamina, sulfato de lauril-sodio, dodecilsulfato de sodio, alquil polioxietilen sulfatos, alginato de sodio, sulfosuccinato de dioctil-sodio, ésteres de glicerilo, carboximetilcelulosa de sodio, ácidos biliares y sus sales, ácido cólico, ácido desoxicólico, ácido glicocólico, ácido taurocólico, ácido glicodesoxicólico y carboximetilcelulosa de calcio.

13. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque el agente tensioactivo catiónico se selecciona de entre el grupo consistente en compuestos de amonio cuaternario, cloruro de benzalconio, bromuro de cetiltrimetilamonio, quitosanos y cloruro de laurildimetilbencilamonio.

14. Composición según la reivindicación 10, caracterizada porque el agente de ajuste de pH se selecciona de entre el grupo consistente en: tampones, hidróxido de sodio, ácido clorhídrico, tris, citrato, acetato, lactato, meglumina, aminoácidos seleccionados entre histidina, prolina, serina, ácido glutámico, ácido aspártico, asparagina, glutamina, cisteína y taurina.

15. Composición según la reivindicación 10, caracterizada porque el agente crioprotector se selecciona de entre el grupo consistente en carbohidratos, glicerol, polialcoxi éteres, lípidos y ácidos grasos PEG, agentes tensioactivos con base biológica y otros agentes activos superficiales.

16. Composición según la reivindicación 15, caracterizada porque el carbohidrato se selecciona de entre el grupo consistente en sacáridos, disacáridos y alcoholes de azúcar.

17. Composición según la reivindicación 16, caracterizada porque el disacárido es sacarosa.

18. Composición según la reivindicación 16, caracterizada porque el alcohol de azúcar es manitol.

19. Composición según la reivindicación 17, caracterizada porque el agente activo superficial se selecciona de entre el grupo consistente en polisorbato (Tweens), glicerol, polialcoxi éteres, ácidos grasos PEG, lípidos PEG, albúmina, almidón y dimetilsulfóxido.

20. Composición según la reivindicación 10, caracterizada porque el agente modulador de la viscosidad se selecciona de entre el grupo consistente en carbohidratos, polímeros y proteínas.

21. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque el excipiente está presente en una cantidad aproximadamente del 0,01% a aproximadamente el 5% con respecto al peso total de la composición.

22. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque la suspensión es estable durante 6 meses como mínimo.

23. Método para estabilizar una suspensión de un agente farmacéutico orgánico poco soluble en agua en una matriz acuosa que comprende los pasos de:

caracterizado porque para proporcionar la suspensión se selecciona un método de entre precipitación o suspensión del agente en un medio acuoso para obtener una presuspensión que comprende un excipiente en una cantidad del 0,001% al 20% con respecto al peso total de la presuspensión, caracterizado porque el excipiente comprende dos o más modificadores superficiales seleccionados de entre agentes tensioactivos aniónicos, agentes tensioactivos catiónicos, agentes tensioactivos no iónicos y modificadores biológicos activossuperficiales, donde los modificadores biológicos activos superficiales se seleccionan de entre el grupo consistente en albúmina, caseína, heparina, hirudina u otras proteínas.

24. Método según la reivindicación 23, caracterizado porque el agente tiene una solubilidad en el agua inferior a 10,0 mg/ml.

25. Método según la reivindicación 23, caracterizado porque el compuesto se selecciona de entre los grupos consistentes en agentes farmacéuticos de fase cristalina y agentes farmacéuticos de fase amorfa.

26. Método según la reivindicación 25, caracterizado porque el agente farmacéutico se selecciona de entre el grupo consistente en agentes terapéuticos y agentes de diagnóstico.

27. Método según la reivindicación 26, caracterizado porque el agente terapéutico se selecciona de entre el grupo consistente en antifúngicos, analgésicos, agentes antiinflamatorios, antihelmínticos, agentes antiarrítmicos, antibióticos, anticoagulantes, antidepresivos, agentes antidiabéticos, antiepilépticos, antihistamínicos, agentes antihipertensivos, agentes antimuscarínicos, agentes antiprotozoicos, agentes antimicobacterianos, agentes antineoplásicos, inmunosupresores, inmunoestimulantes, agentes antitiroideos, agentes antivirales; sedantes ansiolíticos, astringentes, agentes bloqueantes de beta-adrenoceptores, medios de contraste, corticosteroides, antitusivos, agentes de diagnóstico, agentes de formación de imágenes de diagnóstico, diuréticos, dopaminérgicos, hemostáticos, agentes inmunológicos, agentes reguladores de los lípidos, relajantes musculares, parasimpatomiméticos, calcitonina paratiroidea, prostaglandinas, productos radiofarmacéuticos, hormonas sexuales, agentes antialérgicos, estimulantes, simpatomiméticos, agentes tiroideos, vasodilatadores, vacunas y xantinas.

28. Método según la reivindicación 26, caracterizado porque el agente terapéutico se selecciona de entre el grupo consistente en itraconazol, budesonida y nabumetona.

29. Método según la reivindicación 23, caracterizado porque el agente farmacéutico está presente en una cantidad de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 50% en peso con respecto al peso total de la composición.

30. Método según la reivindicación 23, caracterizado porque el tamaño de partícula del agente farmacéutico es al menos de 50 nm aproximadamente.

31. Método según la reivindicación 23, caracterizado porque el diámetro medio de las partículas del agente farmacéutico es de aproximadamente 50 nm a 2 micras.

32. Método según la reivindicación 23, que comprende además la etapa de esterilización mediante esterilización por filtración antes de la congelación.

33. Método según la reivindicación 23, que comprende además la etapa de esterilización por esterilización térmica antes de la congelación.

34. Método según la reivindicación 23, que comprende además la etapa de esterilización por radiación gamma.

35. Método según la reivindicación 23, caracterizado porque la etapa de precipitación se selecciona de entre el grupo consistente en microprecipitación, precipitación por emulsión-evaporación, precipitación con disolvente y antidisolvente, precipitación por fluido supercrítico, precipitación por cambio de temperatura, precipitación por cambio de pH, y siembra.

36. Método según la reivindicación 23, caracterizado porque la etapa de suspensión comprende las etapas de añadir el agente farmacéutico al medio acuoso.

37. Método según la reivindicación 36, que comprende además la etapa de añadir energía al agente farmacéutico o a la presuspensión.

38. Método según la reivindicación 37, caracterizado porque la etapa de adición de energía al agente farmacéutico comprende llevar a cabo un método seleccionado de entre el grupo consistente en sonicación, homogeneización, microfluidización, homogeneización por contracorriente y métodos que proporcionen impacto, esfuerzo de cizalla o fuerzas de cavitación, o entrada de energía térmica, en una forma continua o por variación de temperatura.

39. Método según la reivindicación 37, caracterizado porque el agente farmacéutico tiene partículas de un primer tamaño medio de partícula antes de la etapa de adición de energía y un segundo tamaño medio de partícula después de la etapa de adición de energía, caracterizado porque el segundo tamaño medio de partícula es inferior al primer tamaño medio de partícula.

40. Método según la reivindicación 23, caracterizado porque la presuspensión comprende además uno o más de otros excipientes seleccionados de entre el grupo consistente en: agentes de ajuste del pH, modificadores del crecimiento cristalino, agentes crioprotectores, agentes osmóticos, co-disolventes y agentes moduladores de la viscosidad.

41. Método según la reivindicación 37, caracterizado porque la etapa de adición de energía a la presuspensión comprende la etapa de llevar a cabo un método seleccionado de entre el grupo consistente en sonicación, homogeneización, microfluidización, homogeneización por contracorriente, y métodos que proporcionen impacto, esfuerzo de cizalla o fuerzas de cavitación, o entrada de energía térmica, en una forma continua o por variación de temperatura.

42. Método según la reivindicación 35, caracterizado porque el método de emulsión-evaporación comprende las etapas de: disolver el agente farmacéutico en un disolvente volátil inmiscible en agua para formar una solución; combinar la solución con un medio acuoso para formar una emulsión; mezclar la emulsión para formar una microemulsión; y eliminar el disolvente volátil inmiscible en agua en la microemulsión para formar una suspensión acuosa.

43. Método según la reivindicación 23, caracterizado porque el excipiente está presente en una cantidad de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 5% con respecto al peso total de la suspensión.

44. Método según la reivindicación 42, caracterizado porque el disolvente volátil inmiscible en agua se selecciona de entre el grupo consistente en: alcanos lineales, ramificados o cíclicos de 5 o más cabonos, alquenos lineales, ramificados o cíclicos de 5 o más carbonos, alquinos lineales, ramificados o cíclicos de 5 o más carbonos; hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos completa o parcialmente halogenados, éteres, ésteres, cetonas, mono-, di- o tri-glicéridos, aceites nativos, alcoholes, aldehídos, ácidos, aminas, siliconas lineales o cíclicas, hexametildisiloxano, o cualquier combinación de estos disolventes.

45. Método según la reivindicación 42, caracterizado porque el disolvente volátil inmiscible en agua es cloruro de metileno.

46. Método según la reivindicación 42, que comprende además la etapa de refrigerar la emulsión a aproximadamente 4ºC.

47. Método según la reivindicación 42, caracterizado porque la etapa de mezcla comprende la etapa de añadir energía por medio de un método seleccionado de entre el grupo consistente en sonicación, homogeneización, microfluidización, homogeneización a contracorriente, y métodos que proporcionen impacto, esfuerzo de cizalla o fuerzas de cavitación, entrada de energía térmica de forma continua o por variación de la temperatura.

48. Método según la reivindicación 42, caracterizado porque la etapa de eliminación del disolvente volátil inmiscible en agua es mediante sonicación.

49. Método según la reivindicación 42, caracterizado porque la etapa de eliminación del disolvente volátil inmiscible en agua se realiza poniendo la microemulsión bajo un alto vacío.

50. Método según la reivindicación 42, caracterizado porque las partículas del agente farmacéutico son generalmente de forma esférica.

51. Método según la reivindicación 35, caracterizado porque el método con disolvente y antidisolvente comprende las etapas de: disolver el agente farmacéutico en un disolvente miscible en agua para formar una solución no acuosa; y combinar la solución no acuosa con un medio acuoso para precipitar el agente farmacéutico con el fin de obtener una presuspensión.

52. Método según la reivindicación 51, que comprende además la etapa de agitar la presuspensión para formar una suspensión.

53. Método según la reivindicación 52, caracterizado porque la etapa de agitación comprende la etapa de adición de energía a la presuspensión.

54. Método según la reivindicación 53, caracterizado porque la etapa de adición de energía comprende la etapa de introducir energía en la presuspensión por medio de un método seleccionado de entre el grupo consistente en sonicación, homogeneización, microfluidización, homogeneización a contracorriente, y métodos que proporcionen impacto, esfuerzo de cizalla o fuerzas de cavitación, o entrada de energía térmica de forma continua o por variación de la temperatura.

55. Método según la reivindicación 23, caracterizado porque el agente tensioactivo no iónico se selecciona de entre el grupo consistente en polioxietilen éteres de alcoholes grasos, polioxietilen sorbitano ésteres de ácidos grasos, polioxietilen ésteres de ácidos grasos, lípidos derivatizados con polioxietileno tales como mPEG-PSPC (palmitoil-estearoil-fosfatidilcolina), mPEG-PSPE (palmitoil-estearoil-fosfatidiletanolamina), ésteres de sorbitano, monoestearato de glicerol, polietilenglicoles, polipropilenglicoles, cetil alcohol, cetoestearil alcohol, estearil alcohol, aril alquil poliéter alcoholes, copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno, polaxaminas, metilcelulosa, hidroxicelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa no cristalina, polisacáridos, almidón, derivados de almidón, hidroxietilalmidón, polivinil alcohol y polivinilpirolidona.

56. Método según la reivindicación 23, caracterizado porque el agente tensioactivo aniónico se selecciona de entre el grupo consistente en: laurato de potasio, estearato de trietanolamina, sulfato de lauril-sodio, dodecilsulfato de sodio, alquil polioxietilen sulfatos, alginato de sodio, sulfosuccinato de dioctil-sodio, ésteres de glicerilo, carboximetilcelulosa de sodio, ácidos biliares y sus sales, ácido cólico, ácido desoxicólico, ácido glicocólico, ácido taurocólico, ácido glicodesoxicólico y carboximetilcelulosa de calcio.

57. Método según la reivindicación 23, caracterizado porque el agente tensioactivo catiónico se selecciona de entre el grupo consistente en compuestos de amonio cuaternario, cloruro de benzalconio, bromuro de cetiltrimetilamonio, quitosanos y cloruro de laurildimetilbencilamonio.

58. Método según la reivindicación 40, caracterizado porque el agente de ajuste de pH se selecciona de entre el grupo consistente en: tampones, hidróxido de sodio, ácido clorhídrico, tris, citrato, acetato, lactato, meglumina y aminoácidos seleccionados entre el grupo compuesto por glicina, alanina, leucina, isoleucina, lisina, metionina, tirosina, fenilalanina, triptófano, histidina, prolina, serina, ácido glutámico, ácido aspártico, asparagina, glutamina, cisteína y taurina.

59. Método según la reivindicación 40, caracterizado porque el agente crioprotector se selecciona de entre el grupo consistente en carbohidratos, glicerol, polialcoxi éteres, lípidos y ácidos grasos PEG, agentes tensioactivos con base biológica y otros agentes activos superficiales.

60. Método según la reivindicación 59, caracterizado porque el carbohidrato se selecciona de entre el grupo consistente en sacáridos, disacáridos y alcoholes de azúcar.

61. Método según la reivindicación 60, caracterizado porque el disacárido es sacarosa.

62. Método según la reivindicación 60, caracterizado porque el alcohol de azúcar es manitol.

63. Método según la reivindicación 59, caracterizado porque el agente activo superficial se selecciona de entre el grupo consistente en polisorbatos (Tweens), polialcoxi éteres, ácidos grasos PEG, lípidos PEG, albúmina, almidón, glicerol y dimetilsulfóxido.

64. Método según la reivindicación 40, caracterizado porque el agente modulador de la viscosidad se selecciona de entre el grupo consistente en carbohidratos, polímeros y proteínas.

65. Uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 en la fabricación de un medicamento para inyección parenteral (inyección intravenosa, intraarterial, intratecal, intraperitoneal, intraocular, intraarticular, intradural, intramuscular, intradérmica o subcutánea), administración oral, pulmonar, oftálmica o tópica a un paciente con necesidad de la misma.

66. Método para preparar una composición para la administración a un paciente, comprendiendo el método la descongelación de una composición congelada tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22.