COMPLEJOS DE RUTENIO SOLUBLES EN AGUA CON FOSFINAS ACUOSOLUBLES Y BASES PURICAS.
Complejos de rutenio solubles en agua con fosfinas acuosolubles y bases púricas.
la presente invención trata sobre la obtención de complejos de rutenio solubles en agua con fosfinas acuosolubles y bases púricas, de fórmula general 1 en donde Ru representa un átomo de rutenio; Q representa un radical -R{sub,1}, -R{sub,1}-NH{sub,2}, -R{sub,1}-COOH, -R{sub,1}-COO-, -R{sub,1}-OH, -R{sub,1}-COONCH{sub,3}, -R{sub,1}-COONCH{sub,2}CH{sub,3}, siendo R{sub,1} un grupo alquilo o arilo de hasta 18 carbonos; P representa una fosfina; wP representa una fosfina soluble en agua; Pur representa una base púrica o purina, citosina y timina.
Dichos complejos se pueden obtener mediante tres procedimientos diferentes según los productos de partida que se utilicen y sean accesibles o más económicos. A través de la presente invención se pueden obtener una gran variedad de complejos de rutenio por la combinación de los compuestos que se unan al metal
Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P200800226.
Solicitante: UNIVERSIDAD DE ALMERIA.
Nacionalidad solicitante: España.
Provincia: ALMERÍA.
Inventor/es: ROMEROSA NIEVAS,ANTONIO MANUEL, HAJJI,LAZHAR, SARAIBA BELLO,CRISTOBAL, SERRANO RUIZ,MANUEL.
Fecha de Solicitud: 16 de Enero de 2008.
Fecha de Publicación: .
Fecha de Concesión: 8 de Abril de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K33/24 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 33/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes activos inorgánicos. › Metales pesados; Sus compuestos.
- C01G1/00 QUIMICA; METALURGIA. › C01 QUIMICA INORGANICA. › C01G COMPUESTOS QUE CONTIENEN METALES NO CUBIERTOS POR LAS SUBCLASES C01D O C01F (hidruros metálicos C01B 6/00; sales de oxácidos de halógenos C01B 11/00; peróxidos, sales de los perácidos C01B 15/00; tiosulfatos, ditionitos, politionatos C01B 17/64; compuestos que contienen selenio o teluro C01B 19/00; compuestos binarios del nitrógeno con metales C01B 21/06; azidas C01B 21/08; amidas metálicas C01B 21/092; nitritos C01B 21/50; fosfuros C01B 25/08; sales de los oxácidos del fósforo C01B 25/16; carburos C01B 32/90; compuestos que contienen silicio C01B 33/00; compuestos que contienen boro C01B 35/00; compuestos que tienen propiedades de tamices moleculares pero que no tienen propiedades de cambiadores de base C01B 37/00; compuestos que tienen propiedades de tamices moleculares y de cambiadores de base, p. ej. zeolitas cristalinas, C01B 39/00; cianuros C01C 3/08; sales del ácido ciánico C01C 3/14; sales de cianamida C01C 3/16; tiocianatos C01C 3/20; procesos de fermentación o procesos que utilizan enzimas para la preparación de elementos o de compuestos inorgánicos excepto anhídrido carbónico C12P 3/00; obtención a partir de mezclas, p. ej. a partir de minerales, de compuestos metálicos que son los compuestos intermedios de un proceso metalúrgico para la obtención de un metal libre C21B, C22B; producción de elementos no metálicos o de compuestos inorgánicos por electrólisis o electroforesis C25B). › Métodos de preparación de los compuestos de metales no cubiertos por C01B, C01C, C01D, C01F, en general (producción electrolítica de compuestos inorgánicos C25B 1/00).
- C01G55/00D
Clasificación PCT:
- A61K33/24 A61K 33/00 […] › Metales pesados; Sus compuestos.
- A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes antineoplásicos.
- C01G1/00 C01G […] › Métodos de preparación de los compuestos de metales no cubiertos por C01B, C01C, C01D, C01F, en general (producción electrolítica de compuestos inorgánicos C25B 1/00).
- C01G55/00 C01G […] › Compuestos de rutenio, rodio, paladio, osmio, iridio o platino.
Fragmento de la descripción:
Complejos de rutenio solubles en agua con fosfinas acuosolubles y bases púricas.
Sector de la técnica
La presente invención se relaciona con el campo de compuestos con propiedades biológicas y en particular con actividad anticancerígena. La presente invención se relaciona con nuevos complejos de rutenio así como con su procedimiento de obtención. Este tipo de compuestos son diferentes y mejoran los ya conocidos con actividad biológica como el [trans-RuCl4(DMSO)Im][ImH] (NAMI-A) que está ahora en fase clínica.
Estado de la técnica
Una de las enfermedades sobre las que más se ha investigado y se está investigando es el cáncer. A pesar del gran esfuerzo realizado sólo ha sido posible desarrollar unos pocos compuestos con propiedades anticancerígenas suficientemente importantes como para que se utilicen como fármacos en el tratamiento de tumores. Entre los escasos compuestos activos frente al cáncer destaca el cis-diamindicloroplatino(II), cuyas propiedades fueron descubiertas por Rosenberg en los años 60 [Rosenberg, B.; Van Camp, L.; Krigas, T.; Nature 1965, 205, 698.]. Tanto este compuesto como su derivado carboplatino son de los más utilizados fármacos anticancerígenos en uso clínico. De entre los tipos de compuestos que se están desarrollando y estudiando en la actualidad destacan los complejos de rutenio.
Dentro de los compuestos de Ru(II) sintetizados se encuentra el cis-[Ru(byp)2(NH3)2]2+, análogo al cisplatino pero que además presenta un comportamiento fotoactivo. Otro ejemplo de complejo de rutenio lo constituye el compuesto fac-[RuCl3(NH3)2], [Clarke, M. J.; Zhu, F.; Frasca, D. R. Chem. Rev. 1999, 99, 2511-2534; Clarke, M. J. Met. Ions Biol. Syst. 1980, 11, 231-283]. Otros compuestos que se han investigado son: trans-[HIn][RuCl4(Ind)2] (Ind = Indazol), merc-[Ru(terpy)Cl3](terpy = 2,2'-terpiridina), [Ru(chd-H2)Cl2](chd = 1,2-ciclohexanodiamin-tetraacetato), [Keppler, B.K.; Henn, M.; Juhl, U. M.; Berger, M. R.; Niebl, R.; Wagner, F. E. Prog. Clin. Biochem. Med. 1989, 10, 41-69; Navakova,O.; Kasparova, J.; Vrana, O.; Van Vliet, P.M.; Reedijk, J.; Brabec, V. Biochemistry 1995, 34, 12369-2378; Vilaplana, R. A.; González-Vílchez, F.; Gutiérrez-Puebla, E.; Ruíz-Valero, C. Inorg. Chim. Acta 1994, 224, 15-18.; Sava, G.; Gagliardi, R.; Bergamo, A.; Alessio, E.; Mestroni, G. Anticancer Res. 1999, 19, 969-972.] aunque todos ellos presentaron una menor actividad frente a ADN que los compuestos de Ru(II), en parte debido a su baja solubilidad en agua.
Para aumentar la eficiencia en la administración y en el transporte a través de organismos vivos de los complejos de rutenio, es indispensable que su solubilidad en agua sea la mayor posible, lo que se ha conseguido mediante, por ejemplo, el uso de derivados de dialquilsulfóxidos. El mejor ejemplo de este tipo de compuestos lo constituye el [trans-RuCl4(DMSO)Im][ImH] (NAMI-A), que hasta el momento es el compuesto de rutenio conocido con mayores y más útiles propiedades anticancerígenas y por ello se encuentra en fase de ensayo clínico [G. Sava, R.Gagliardi, A. Bergamo, E. Alessio, G. Mestroni, Anticancer Res. 1999, 19, 962-972; M. Galanski, V. B. Arion, M. A. Jakupec, B. K. Keppler, Curr. Pharm. Des. 2003, 9, 2078-2089].
Los compuestos de Ru(II) unido a ligandos como PPh3, PTA y mPTA [Antonio M. Romerosa, Tatiana Campos Malpartida, Chaker Lidrissi, Mustapha Saoud, Manuel Serrano Ruíz, Mauricio Peruzzini, José Antonio Garrido Cárdenas, Federico García Maroto Inorg. Chem. 2006, 45, 1289-1298; Antonio Romerosa, Mustapha Saoud, Tatiana Campos-Malpartida, Chaker Lidrissi, Manuel Serrano-Ruiz, Maurizio Peruzzini, Jose Antonio Garrido-Cárdenas, Federico García-Maroto, Eur. J. Inorg. Chem. 2007, 2803-2812 (10º aniversario)] han demostrado que presentan una buena actividad frente al ADN siendo además muy solubles en agua, lo que constituye una ventaja adicional para su uso como compuestos de partida para la síntesis de nuevos fármacos.
Por otra parte, los derivados de purinas son componentes del ADN, tienen una actividad biológica definida y algunos de ellos exhiben una excelente actividad anticancerígena. Las metilxantinas, tales como teofilina, teobromina y cafeína se usan como estimulantes del sistema nervioso central (SNC) para el tratamiento del asma y de otras enfermedades pulmonares; como diuréticos y en enfermedades de tipo cardíaco como la insuficiencia cardíaca (IC). También las metilxantinas inhiben las fosfodiesterasas de los nucleótidos cíclicos, lo que puede deberse a la sustitución de los grupos alquilos, en las posiciones 1 y 3 de la xantina [Bemers-Price, S. J.; Mirabelli, C. K.; Johnson, R. K.; Faucette, L. F.; McCabe, F. L.; Sadler, P. J. Inorg. Chem. 1987, 26, 3383]. Cuando se añaden grupos alifáticos en la posición 8 de la teofilina aumenta la potencia inhibidora enzimática de la misma. Así mismo los derivados de la teofilina formados por dos restos de teofilina unidos por carbonos C8 por grupos -(CH2)n- (n = 1,2,3,...) presentan una excelente actividad antitumoral [Deutsch, E.; Bushong, W.; Klavan, K. A.; Elder, R. C.; Forman, V. J.; Lukes, S. J. Science 1981, 214, 85]. Los tio y alquiltioderivados de teofilina son análogos a tiopurinas activas biológicamente tales como la 6-mercaptopurina, que se utilizan en el tratamiento de la leucemia linfoblástica y la leucemia granulocítica crónica [Deutsch, E.; Libson, K.; Jurison, S. Inorg. Chem. 1983, 30, 75]. Los alquiltioderivados de 6-mercaptopurina son activos contra el Sarcoma 180, el Adenocarcinoma 755 y la Leucemia L 1210. También se ha visto cómo el enlace Metal-S confiere a los derivados de platino ciertas particularidades que los hacen más agresivos a una mayor variedad de tumores [Las bases farmacológicas de la terapeútica. Rail, T. W. Goodman, L. S.; Gilman, A.; Editorial Médica Sudamericana, 6ª edición, Buenos Aires 1980].
Por lo tanto los complejos que contengan en su composición tanto Ru, fosfinas solubles en agua y purinas serían posibles agentes biológicos que conjugarían tanto solubilidad en agua, elevada actividad y especificidad frente a diferentes biomoléculas, tanto como estabilidad al aire y fácil administración. Se espera que la actividad biológica de estos compuestos sea mayor o diferente a la actividad biológica de sus partes a través de un proceso de sinergia entre dichas partes. Debido a la enorme variedad de compuestos que se pueden obtener los mismos presentarán una actividad específica frente a las biomoléculas tanto en intensidad como en actividad. Estos compuestos constituirían una serie de fármacos que actuarían a la carta, específicamente frente a ciertas biomoléculas diana y las enfermedades en las que participan.
Descripción de la invención
En primer lugar, la invención tiene por objeto los complejos de rutenio que comprenden derivados de ciclopentadienilo, fosfinas y bases púricas, de fórmula general I, que presentan actividad biológica en particular frente a moléculas cancerosas:
donde Ru representa un átomo de rutenio; Q representa un radical -R1, -R1-NH2, -R1-COOH, -R1-COO-, -R1-OH, -R1-COONCH3, -R1-COONCH2CH3, siendo R1 un grupo alquilo o arilo de hasta 18 carbonos; P representa una fosfina; wP representa una fosfina soluble en agua; Pur representa una base púrica o purina, citosina y timina.
Un objeto adicional de la presente invención son los procedimientos para la obtención de los complejos de rutenio de fórmula general I. Se definen tres procedimientos diferentes para obtener los complejos de rutenio de fórmula I que se detallaran más adelante y consisten en:
Reivindicaciones:
1. Complejos de rutenio solubles en agua que comprenden derivados de ciclopentadienilo, fosfinas y bases púricas, citosina y timina de formula general I:
donde
2. Complejos de rutenio solubles en agua de acuerdo con la reivindicación 1 caracterizados porque P representa una trifenil fosfina, tribenzilfosfina, trietilfosfina y tripropilfosfina.
3. Complejos de rutenio solubles en agua de acuerdo con la reivindicación 1 caracterizados porque Pur representa bases púricas según la fórmula II, citosina, timina y sus derivados desprotonados.
4. Procedimiento de obtención de complejos de rutenio solubles en agua de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizado porque comprende las siguientes etapas:
5. Procedimiento de obtención de complejos de rutenio solubles en agua de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 caracterizado porque comprende las siguientes etapas:
6. Procedimiento de obtención de complejos de rutenio solubles en agua de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 caracterizado porque comprende la reacción directa de una sal de rutenio (RuX3), un derivado de ciclopentadienilo (Cp-Q), fosfinas solubles en agua (wP), fosfinas (P) y bases púricas, citosina y timina.
7. Procedimiento de obtención de complejos de rutenio solubles en agua de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6 caracterizado porque los disolventes usados para llevar a cabo las reacciones pueden ser agua, etanol, metanol, acetato de etilo, isopropanol, terbutanol, etilenglicol, diglima (Bis(2-metoxietil) éter), glima (Glicol dimetil éter), cloroformo, diclorometano, benceno, tolueno, acetona, tetrahidrofurano, dioxano, acetonitrilo y sus mezclas.
8. Procedimiento de obtención de complejos de rutenio solubles en agua de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6 caracterizado porque las reacciones se llevan a cabo a un rango de temperaturas de entre -60ºC a 150ºC con o sin agitación.
9. Procedimiento de obtención de complejos de rutenio solubles en agua de acuerdo con la reivindicación 8 caracterizado porque las reacciones se llevan a cabo preferentemente entre un rango de temperaturas de 5ºC a 60ºC.
10. Procedimiento de obtención de complejos de rutenio solubles en agua de acuerdo con acuerdo con las reivindicaciones 4 a 6 caracterizado porque Cp-Q representa un derivado de ciclopentadienilo donde Q se selecciona de un radical R1, R1-NH2, R1-COOH, R1-COO-, R1-OH, R1COONCH3, R1COONCH2CH3, siendo R1 un grupo alquilo o arilo de hasta 18 carbonos.
11. Procedimiento de obtención de complejos de rutenio solubles en agua de acuerdo con las reivindicaciones 4 a 6 porque wP representa una fosfina soluble en agua seleccionada entre fosfinas de con grupos sulfonato, fosfato, carbonato, amina, amonio, carboxilato, alcohol, aldehído y sus mezclas.
12. Procedimiento de obtención de complejos de rutenio solubles en agua de acuerdo con las reivindicaciones 4 a 6 caracterizado porque como bases púricas se emplean compuestos de formula general II, en donde R1-R6 son átomos y grupos de hasta 6 átomos de C y que contengan átomos de N, O y S.
13. Procedimiento de obtención a partir de sales de rutenio de acuerdo con las reivindicaciones 5 y 6 donde las sales de rutenio (RuX3) se seleccionan entre haluros de rutenio, nitratos de rutenio, fosfatos de rutenio, percloratos de rutenio y carbonatos de rutenio.
14. Procedimiento de obtención de compuestos según la reivindicación 1 que presentan actividad biológica por si solos.
15. Procedimiento de obtención de compuestos según la reivindicación 1 que presentan actividad biológica junto con cualquier sistema que ya presente actividad biológica.
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