COMBINACION DE SUSTANCIAS ACTIVAS.

La presente invención se refiere a una combinación de sustancias activas que comprende al menos un derivado de compuestos aril (o heteroaril) azolilcarbinol y al menos un gabapentinoide,

a un medicamento que comprende dicha combinación de sustancias activas, a una formulación farmacéutica que comprende dicha combinación de sustancias activas y al uso de dicha combinación de sustancias activas para la fabricación de un medicamento

Combinación de sustancias activas.

La presente invención se refiere a una combinación de sustancias activas que comprende al menos un derivado de compuestos aril (o heteroaril) azolilcarbinol y al menos un gabapentinoide, a un medicamento que comprende dicha combinación de sustancias activas, a una formulación farmacéutica que comprende dicha combinación de sustancias activas y al uso de dicha combinación de sustancias activas para la fabricación de un medicamento.

El tratamiento de afecciones del dolor es de gran importancia en medicina. Actualmente hay a una necesidad mundial de terapias adicionales para el dolor. Los requerimientos acuciantes para un tratamiento específico de afecciones del dolor o también para un tratamiento de afecciones del dolor específicas que sea adecuado para el paciente, que debe entenderse como el tratamiento satisfactorio y con éxito del dolor de los pacientes, están documentados en un gran número de trabajos científicos que han aparecido recientemente y a largo de los años en el campo de la analgesia aplicada o en la investigación básica sobre la nocicepción.

Así, era un objeto de la presente invención proporcionar un medicamento que fuese adecuado para el tratamiento de trastornos relacionados con el dolor.

Los gabapentinoides se usan actualmente para el tratamiento del dolor, no obstante, las dosis terapéuticas son relativamente elevadas.

Sorprendentemente, se ha encontrado que una combinación de gabapentinoides y de compuestos de la fórmula general (I) dada anteriormente tiene un efecto analgésico claramente sobre-aditivo, sinérgico. Por tanto, se puede rebajar la dosis de al menos uno de los fármacos de la combinación usada en los trastornos relacionados con el dolor y se puede reducir la incidencia e intensidad de los efectos secundarios no deseados.

Así, en uno de sus aspectos la presente invención se refiere a una combinación de sustancias activas que comprende

(A) al menos un compuesto azolilcarbinol sustituido de fórmula general I

en la que

Ar representa un radical fenilo y/o tienilo opcionalmente sustituido 1, 2, ó 3 veces con sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados del grupo constituido por flúor, cloro, bromo, metilo, trifluorometilo y metoxi;

R¹ representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior de C₁ a C₄;

R² representa un radical dialquil (C₁-C₄) aminoalquilo (C₂-C₃); un grupo (CH₂)-(CH₂)-NR³R⁴ con R³ y R⁴, iguales o diferentes, que representan hidrógeno o un grupo alquilo C_1-4; o azaheterociclilalquilo (C₂-C₃); y

Het representa un azol opcionalmente sustituido 1 ó 2 veces, es decir, un heterociclo aromático nitrogenado de cinco miembros que contiene de uno a tres átomos de nitrógeno, con sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados del grupo constituido por flúor, cloro, bromo y metilo;

opcionalmente en forma de uno de los esteroisómeros, preferentemente enantiómeros o diasterómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los esteroisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo, y/o

(B) al menos un gabapentinoide y/o al menos uno de sus análogos o derivados opcionalmente en forma de uno de los esteroisómeros, preferentemente enantiómeros o diasterómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los esteroisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.

El término "grupo alquilo inferior de C₁ a C₄", como se denomina en la presente invención, representa un radical de cadena lineal o ramificada derivado de un hidrocarburo saturado de 1 a 4 átomos de carbono, como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo.

El término "dialquil (C₁-C₄) aminoalquilo (C₂-C₃), o azaheterociclilalquilo (C₂-C₃)", como se denomina en la presente invención, representa un radical alquilo con dos o tres átomos de carbonos unidos a una dialquilamina (C₁-C₄) o a una amina cíclica, como por ejemplo, dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo, dietilaminoetilo, piridiniletilo, morfolinilpropilo, pirrolidinilalquilo, etc.

Preferentemente, la combinación de sustancias activas según la presente invención comprende al menos un compuesto de fórmula general (I) seleccionado del grupo constituido por:

(+/-)-5-{alfa-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol,

(+)-5-{alfa-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol,

(-)-5-{alfa-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol,

(-)-5-{alfa-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol,

(+/-)-5-{alfa-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol,

(+)-5-{alfa-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol,

(-)-5-{alfa-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol,

2-{α-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-imidazol,

N-metil-2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(fenil)metoxi)-etanamina,

(S)-N-metil-2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(fenil)metoxi)-etanamina,

(R)-N-metil-2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(fenil)metoxi)-etanamina,

(pm)-N,N-dimetil-2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(fenil)metoxi)etanamina,

(+)-N,N-dimetil-2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(fenil)metoxi)etanamina, y

(-)-N,N-dimetil-2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(fenil)metoxi)etanamina,

opcionalmente en forma de una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.

Los compuestos de fórmula general (I) se pueden sintetizar según los procedimientos descritos en las patentes EP 289.380 o WO 99/52525. Estos compuestos de fórmula general (I) tienen un centro estereogénico y la invención se refiere tanto al uso de un enantiómero puro como al uso de una mezcla de enantiómeros. Los enantiómeros se pueden preparar mediante cualquiera de los procedimientos descritos en nuestras patentes WO 97/20817, WO 99/02500, WO 99/07684 o WO 99/52525.

Los gabapentinoides, como la gabapentina o la pregabalina, son análogos/derivados del GABA y se han desarrollado para el tratamiento de la epilepsia, dolor neuropático y trastornos bipolares. Los análogos/derivados del GABA son compuestos derivados de o basados en el ácido gamma-aminobutírico. Los análogos/derivados del GABA están disponibles fácilmente o se pueden sintetizar fácilmente usando procedimientos conocidos. Ejemplos de análogos/derivados del GABA y sus sales preferentemente incluyen gabapentina, pregabalina y sus respectivos análogos/derivados, y otros análogos/derivados del GABA, como se describe en las patentes de EE.UU. 4.024.175, EE.UU. 5.563.175, EE.UU. 6.316.638, EE.UU. 6.545.022, y el documento WO 93/23383, que se incorporan en el presente documento por referencia.

En una forma de realización preferida de la presente invención los análogos/derivados de la gabapentina se seleccionan del grupo constituido por

Estos...

1. Combinación de sustancias activas que comprende

A) al menos un compuesto azolilcarbinol sustituido de fórmula general I

en la que

Ar representa un radical fenilo y/o tienilo opcionalmente sustituido 1, 2, ó 3 veces con sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados del grupo constituido por flúor, cloro, bromo, metilo, trifluorometilo y metoxi;

R¹ representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior de C₁ a C₄;

R² representa un radical dialquil (C₁-C₄) aminoalquilo (C₂-C₃); un grupo (CH₂)-(CH₂)-NR³R⁴ con R³ y R⁴, iguales o diferentes, que representan hidrógeno o un grupo alquilo C_1-4; o azaheterociclilalquilo (C₂-C₃); y

Het representa un azol opcionalmente sustituido 1 ó 2 veces, es decir, un heterociclo aromático nitrogenado de cinco miembros que contiene de uno a tres átomos de nitrógeno, con sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados del grupo constituido por flúor, cloro, bromo y metilo;

opcionalmente en forma de uno de los esteroisómeros, preferentemente enantiómeros o diasterómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los esteroisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo, y/o

(B) al menos un gabapentinoide y/o al menos uno de sus análogos o derivados opcionalmente en forma de uno de los esteroisómeros, preferentemente enantiómeros o diasterómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los esteroisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.

2. Combinación de sustancias activas según la reivindicación 1, caracterizada porque el componente (B) se selecciona del grupo constituido por ácido 1-aminometilciclohexano acético, opcionalmente en forma de uno de los esteroisómeros, preferentemente enantiómeros o diasterómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los esteroisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.

3. Combinación de sustancias activas según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizada porque el componente (B) se selecciona del grupo constituido por ácido 3-(aminometil)-5-metilhexanoico, opcionalmente en forma de uno de los esteroisómeros, preferentemente enantiómeros o diasterómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los esteroisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.

4. Combinación de sustancias activas según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada porque el componente (B) es gabapentina o al menos uno de sus análogos o derivados,

opcionalmente en forma de uno de los esteroisómeros, preferentemente enantiómeros o diasterómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los esteroisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.

5. Combinación de sustancias activas según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3, caracterizada porque el componente (B) es pregabalina o al menos uno de sus análogos o derivados,

opcionalmente en forma de uno de los esteroisómeros, preferentemente enantiómeros o diasterómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los esteroisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.

6. Combinación de sustancias activas según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizada porque el componente (A) se selecciona del grupo constituido por

(+/-)-5-{alfa-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol,

(+)-5-{alfa-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol,

(-)-5-{alfa-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol,

(-)-5-{alfa-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol,

(+/-)-5-{alfa-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol,

(+)-5-{alfa-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol,

(-)-5-{alfa-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol,

N-metil-2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(fenil)metoxi)-etanamina,

(S)-N-metil-2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(fenil)metoxi)-etanamina,

(R)-N-metil-2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(fenil)metoxi)-etanamina,

(pm)-N,N-dimetil-2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(fenil)metoxi)etanamina,

(+)-N,N-dimetil-2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(fenil)metoxi)etanamina, y

(-)-N,N-dimetil-2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(fenil)metoxi)etanamina,

opcionalmente en forma de una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.

7. Combinación de sustancias activas según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 4 y 6, caracterizada porque el componente (A) se selecciona del grupo constituido por

(pm)-N,N-dimetil-2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(fenil)metoxi)etanamina,

(+)-N,N-dimetil-2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(fenil)metoxi)etanamina,

N-metil-2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(fenil)metoxi)-etanamina,

(S)-N-metil-2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(fenil)metoxi)-etanamina,

(R)-N-metil-2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(fenil)metoxi)-etanamina,

y/o

(-)-N,N-dimetil-2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(fenil)metoxi)etanamina,

opcionalmente en forma de una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo,

y/o

el componente (B) es gabapentina, opcionalmente en forma de una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.

8. Combinación de sustancias activas según cualquiera de las reivindicaciones 1, 3, 5 y 6, caracterizada porque el componente (A) se selecciona del grupo constituido por

(pm)-N,N-dimetil-2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(fenil)metoxi)etanamina,

(+)-N,N-dimetil-2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(fenil)metoxi)etanamina,

N-metil-2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(fenil)metoxi)-etanamina,

(S)-N-metil-2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(fenil)metoxi)-etanamina,

(R)-N-metil-2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(fenil)metoxi)-etanamina,

y/o

(-)-N,N-dimetil-2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(fenil)metoxi)etanamina,

opcionalmente en forma de una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo,

y/o

el componente (B) es pregabalina, opcionalmente en forma de una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.

9. Combinación de sustancias activas según una o más de las reivindicaciones 1, 2, 4, 6 y 7, caracterizada porque el componente (A) es uno de los siguientes compuestos

y/o

el componente (B) es gabapentina, opcionalmente en forma de una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.

10. Combinación de sustancias activas según una o más de las reivindicaciones 1, 3, 5, 6 y 8, caracterizada porque el componente (A) es uno de los siguientes compuestos

y/o

el componente (B) es pregabalina, opcionalmente en forma de una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.

11. Combinación de sustancias activas según una o más de las reivindicaciones 1-10, caracterizada porque la relación molar del componente (A) al componente (B) está en el intervalo de 1:10 a 10:1, preferentemente de 1:5 a 5:1.

12. Medicamento que comprende una combinación de sustancias activas según una o más de las reivindicaciones 1 a 11 y opcionalmente al menos una sustancia activa adicional y/o opcionalmente al menos una sustancia auxiliar.

13. Uso de al menos una combinación de sustancias activas según una o más de las reivindicaciones 1 a 12 y opcionalmente al menos una sustancia activa adicional y/o opcionalmente al menos una sustancia auxiliar para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor en el que dicho dolor se selecciona preferentemente del grupo constituido por dolor neuropático, alodinia, neuralgia, hiperestesia, causalgia, neuritis, dolor inflamatorio agudo, dolor agudo, dolor por angina, dolor por lesión ósea, dolor central, dolor de cabeza diario crónico, dolor lumbar crónico, dolor crónico, cefalea en acúmulos, dolor dental, fibromialgia, síndrome de fibromialgia (SFM), dolor relacionado con el tracto genitourinario, neuralgia por herpes, hiperalgesia, dolor lancinante, migraña, mialgia, dolor nociceptivo, dolor durante el parto, dolor por cistitis, dolor como resultado de quemaduras, dolor como resultado de quemaduras solares, neuropatía diabética dolorosa, dolor del miembro fantasma, dolores post-parto, neuralgia post-herpética, dolor neuropático post-herpético, dolor post-operatorio, dolor genitourinario refractario, dolor resistente, dolor por escozor constante, dolor quirúrgico y/o dolor visceral; para el tratamiento del síndrome de fatiga crónica, inflamación neurogénica, diabetes, cistitis, gingivitis, dermatitis, psoriasis, inflamación de los nervios ciáticos y lumbares, procesos gastrointestinales y/o inflamación ocular; para el tratamiento de enfermedades asociadas al exceso de sustancia P seleccionadas del grupo constituido por ansiedad, depresión, esquizofrenia, psicosis maníaco-depresiva, disfunción sexual, adicción a las drogas, dependencia a las drogas, trastornos cognitivos y/o trastornos locomotrices; para el tratamiento de enfermedades respiratorias seleccionadas del grupo constituido por tos, bronquitis, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, rinitis alérgica y/o asma; para el tratamiento de trastornos de incontinencia urinaria seleccionados del grupo constituido por incontinencia imperiosa, hiperreflexia; incontinencia urinaria por estrés, incontinencia mixta y/o enuresis; para el tratamiento de enfermedades seleccionadas del grupo constituido por epilepsia, ataques, enfermedades de las neuronas motoras, artrosis, enfermedad de pérdida muscular, trastornos de ansiedad generalizada, ansiedad social, trastornos de pánico, y/o depresión.

14. Uso según la reivindicación 13 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor en el que dicho dolor se selecciona preferentemente del grupo constituido por dolor neuropático, alodinia, neuralgia, hiperestesia, causalgia, neuritis, dolor inflamatorio agudo, dolor agudo, dolor por angina, dolor por lesión ósea, dolor central, dolor de cabeza diario crónico, dolor lumbar crónico, dolor crónico, cefalea en acúmulos, dolor dental, fibromialgia, síndrome de fibromialgia (SFM), dolor relacionado con el tracto genitourinario, neuralgia por herpes, hiperalgesia, dolor lancinante, migraña, mialgia, dolor nociceptivo, dolor durante el parto, dolor por cistitis, dolor como resultado de quemaduras, dolor como resultado de quemaduras solares, neuropatía diabética dolorosa, dolor del miembro fantasma, dolores post-parto, neuralgia post-herpética, dolor neuropático post-herpético, dolor post-operatorio, dolor genitourinario refractario, dolor resistente, dolor por escozor constante, dolor quirúrgico y/o dolor visceral.

15. Uso según la reivindicación 13 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del síndrome de fatiga crónica, inflamación neurogénica, diabetes, cistitis, gingivitis, dermatitis, psoriasis, inflamación de los nervios ciáticos y lumbares, procesos gastrointestinales y/o inflamación ocular.

16. Uso según la reivindicación 13 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades asociadas al exceso de sustancia P seleccionadas del grupo constituido por ansiedad, depresión, esquizofrenia, psicosis maníaco-depresiva, disfunción sexual, adicción a las drogas, dependencia a las drogas, trastornos cognitivos y/o trastornos locomotrices.

17. Uso según la reivindicación 13 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades respiratorias seleccionadas del grupo constituido por tos, bronquitis, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, rinitis alérgica y/o asma.

18. Uso según la reivindicación 13 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos de incontinencia urinaria seleccionados del grupo constituido por incontinencia imperiosa, hiperreflexia, incontinencia urinaria por estrés, incontinencia mixta y/o enuresis.

19. Uso según la reivindicación 13 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la epilepsia, ataques, enfermedades de las neuronas motoras, osteoartritis, enfermedad de pérdida muscular, trastornos de ansiedad generalizada, ansiedad social, trastornos de pánico, y/o depresión.