Combinación de sustancias activas.

La presente invención se refiere a una combinación de sustancias activas que comprende al menos un compuesto de pirazolina sustituida y al menos un compuesto para reducir el nivel de lípidos usado para tratar la dislipidemia,

un medicamento que comprende dicha combinación de sustancias activas, una formulación farmacéutica que comprende dicha combinación de sustancias activas y el uso de dicha combinación de sustancias activas para la fabricación de un medicamento

Combinación de sustancias activas.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a una combinación de sustancias activas que comprende al menos un compuesto de pirazolina sustituida y al menos un compuesto que reduce los niveles de lípidos, un medicamento que comprende dicha combinación de sustancias activas, una formulación farmacéutica que comprende dicha combinación de sustancias activas y el uso de dicha combinación de sustancias activas para la fabricación de un medicamento, más particularmente para la fabricación de un medicamento para tratar la dislipidemia.

Antecedentes de la invención

La conversión de 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) en mevalonato es una etapa temprana en la vía biosintética del colesterol. Esta etapa está catalizada por la enzima HMG-CoA reductasa. Las estatinas inhiben que la HMG-CoA reductasa catalice esta conversión. Las estatinas, como tales, son agentes que diminuyen los niveles de lípidos bastante potentes y son útiles para la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades cardiovasculares. Un asunto de seguridad relacionado con el uso de las estatinas es el desarrollo de rabdomiolisis, la degradación patológica del músculo esquelético, que puede conducir a fallo renal agudo cuando los productos de descomposición dañan los riñones. Por consiguiente, existe una gran demanda de agentes terapéuticos potentes para tratar la dislipidemia, posiblemente, mostrando menos hbox{incidencias de efectos secundarios no deseados de las estatinas, o al menos menos pronunciadas.}

El término "dislipidemia" se define como una entidad de enfermedad en sí misma y como un componente del Síndrome Metabólico. Por tanto, en el contexto de las diversas definiciones del Síndrome Metabólico, ciertas anormalidades lipídicas se definen específicamente del siguiente modo:

De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud (OMS) (1999):

• Niveles elevados de triglicéridos en plasma (=q 1,7 mmol/l; 150 mg/dl).

• Niveles bajos de colesterol HDL en plasma (< 0,9 mmol/l, 35 m/dl en hombres; < 1,0 mmol/l, 39 mg/dl en mujeres).

De acuerdo con el National Cholesterol Education Programme (NCEP) Adult Treatment Panel (ATP) III (2002):

• Niveles elevados de triglicéridos en plasma (=q 1,7 mmol/l; 150 mg/dl).

• Niveles bajos de colesterol HDL en plasma (< 1,03 mmol/l, 40 mg/dl en hombres; < 1,29 mmol/l, 50 mg/dl en mujeres).

De acuerdo con la International Diabetes Federation (IDF) (2005):

• Niveles elevados de triglicéridos en plasma (=q 1,7 mmol/l; 150 mg/dl) o tratamiento específico para esta anormalidad lipídica.

• Niveles reducidos de colesterol HDL en plasma (< 1,03 mmol/l, 40 mg/dl en hombres; 1,29 mmol/l, 50 mg/dl en mujeres) o tratamiento específico para esta anormalidad.

Además de las anormalidades lipidicas anteriores que pertenecen a las definiciones del Síndrome Metabólico, "dislipidemia" también abarca los siguientes trastornos que se describen en el NCEP en su ATP III Guidelines (NCEP ATP III, 2002): hipercolesterolemia familiar heterocigótica (FH), hipercolesterolemia familiar homocigótica (FH), apolipoproteína B-100 deficiente familial (FDB), hipercolesterolemia poligénica, hipertrigliceridemia incluyendo hiperlipidemia combinada familiar, hipertrigliceridemia familiar y disbetalipoproteinemia familial, bajos niveles de colesterol HDL (con o sin hipertrigliceridemia), dislipidemia diabética (es decir dislipidemia aterogénica en personas con diabetes de Tipo 2), niveles elevados de colesterol LDL y dislipidemia aterogénica. Otras dislipidemias secundarias incluyen, aunque sin limitación, las provocadas por hipotiroidismo, síndrome nefrótico y otros trastornos renales, enfermedad hepática obstructiva y dislipidemia inducida por inhibidores de la proteasa.

También se indica en el NCEP ATP III Guidelines (2002), la necesidad de tratar la dislipidemia en pacientes que se define no sólo por las concentraciones en suero o plasma de lípidos individuales, sino también por la coexistencia de anormalidades lipídicas con otros factores de riesgo cardiovascular y/o trastornos relacionados, por ejemplo hipertensión, enfermedad cardiovascular y diabetes de Tipo 2, la historia médica del paciente, también si el paciente tiene o no una historia de acontecimientos adversos cerebrovasculares o cardiovasculares, por ejemplo infarto de miocardio, fallo cardíaco congestivo, angina y/o apoplejía hemorrágica o tromboembólica. Dichos factores clínicos son bien conocidos por los especialistas en la técnica y se tienen en cuenta en la decisión de si prescribir o no medicaciones para tratar la dislipidemia.

En la presente invención, todas las indicaciones anteriores se incluyen en el término "dislipidemia".

También es bien conocido que la obesidad y la adiposidad visceral son consecuencias metabólicas importantes de el consumo excesivo de alimentos muy calóricos altamente sabrosos (Zephier y col, 1997; International Diabetes Federation, 2005; Grundy, 2004; Deedwania, 2004), y en algunos casos, de antojos de y atracones, de fuentes de alimentos sabrosos específicas (White y col, 2002; Phelan & Whadden, 2002; Yanovski, 2003; White & Grilo, 2005).

La dislipidemia, con o sin obesidad, es la causa principal de resistencia a la insulina y un impulsor clave del progreso de pre-diabetes (resistencia a la insulina y/o tolerancia alterada a la glucosa) a diabetes de Tipo 2 (Boden & Laakso, 2004; Bays y col, 2004; IDF, 2005). Además, existe una elevado grado de asociación entre la diabetes de Tipo 2 y la dislipidemia por la que la última se caracteriza por niveles elevados en plasma de partículas pequeñas y densas de colesterol LDL, niveles elevados de triglicéridos y bajas concentraciones de partículas de colesterol HDL (Boden & Laakso, 2004).

El Síndrome Metabólico consta de un grupo de factores de riesgo cardio-metabólico, pero la obesidad, adiposidad central, anormalidades lipídicas, (niveles elevados en suero de triglicéridos, niveles bajos en suero de colesterol HDL) y tolerancia alterada a la glucosa o diabetes de Tipo 2 son síntomas centrales del Síndrome Metabólico, independientemente de si se hace un diagnóstico de acuerdo con los criterios definidos por la Organización Mundial de la Salud (OMS, 1999), el National Cholesterol Education Programme - Third Adult Treatment Panel (NCEP ATP III, 2001) o la International Diabetes Federation (IDF, 2005). Las ratas obesas alimentadas con comida de comedor empleadas en estos experimentos son obesas, dislipidémicas y resistentes a insulina haciendo de ellas un excelente modelo sustituto para el Síndrome Metabólico humano como hbox{resultado del consumo excesivo de fuentes de alimento altamente sabrosas.}

Descripción de la invención

Se ha descubierto sorprendentemente que los compuestos que reducen los niveles de lípidos se pueden usar en combinación con uno o más compuestos de pirazolina sustituida de fórmula general I y/o I' dada a continuación, para proporcionar un medicamento adecuado para la profilaxis y/o tratamiento de la dislipidemia. Esta asociación reduce los efectos secundarios no deseados observados por ejemplo con las estatinas. Tiene la ventaja adicional de permitir una dosificación más baja de dichos compuestos que reducen los niveles de lípidos en comparación con sus dosis cuando se usan solos. Finalmente la combinación reivindicada en este documento muestra una ventaja sinérgica en el tratamiento de trastornos metabólicos incluyendo, aunque sin limitación, dislipidemia y/u obesidad y/o trastornos de apetencia y/o pre-diabetes (resistencia a la insulina, tolerancia alterada a la glucosa) o diabetes de Tipo 2 y/o Síndrome Metabólico, incluyendo ganancia de peso inducida por fármacos u obesidad inducida por fármacos.

Por consiguiente la presente invención se refiere a una combinación de sustancias activas que comprende al menos 1 compuesto seleccionado entre pirazolinas sustituidas de la fórmula general dada a continuación junto con al menos un "compuesto que reduce los niveles de lípidos" usado para tratar la dislipidemia, un medicamento que comprende dicha combinación de sustancias activas, una formulación farmacéutica que comprende dicha combinación de sustancias activas, y el uso de dicha combinación de sustancias activas para la fabricación de un medicamento. Esta solicitud también abarca el uso de dicha combinación de sustancias activas, una formulación farmacéutica que...

1. Combinación de sustancias activas que comprende

(A) al menos un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula general I

en la que

R¹ representa un grupo fenilo opcionalmente al menos mono-sustituido;

R² representa un grupo fenilo opcionalmente al menos mono-sustituido;

R³ representa un grupo cicloalifático que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, opcionalmente al menos mono-sustituidos, o R³ representa un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente al menos mono-sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, opcionalmente al menos mono-sustituidos, o R³ representa un resto -NR⁴R⁵-,

R⁴ y R⁵, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno; un radical alifático opcionalmente al menos mono-sustituido, ramificado o no ramificado, saturado o insaturado; un grupo cicloalifático que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, opcionalmente al menos mono-sustituidos; o un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente al menos mono-sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, opcionalmente al menos mono-sustituidos y/o unido mediante un grupo alquilo lineal o ramificado; un resto -SO₂-R⁶-; o un resto -NR⁷R⁸-, con la condición de que R⁴ y R⁵ no representen al mismo tiempo hidrógeno;

R⁶ representa un grupo alifático opcionalmente al menos mono-sustituido, lineal o ramificado, saturado o insaturado; un grupo cicloalifático que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos; o un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente al menos mono-sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos y/o unido mediante un grupo alquilo lineal o ramificado;

R⁷ y R⁸, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno; un radical alifático opcionalmente al menos mono-sustituido, ramificado o no ramificado, saturado o insaturado; un grupo cicloalifático que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, opcionalmente al menos mono-sustituidos; o un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente al menos mono-sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, opcionalmente al menos mono-sustituidos y/o unido mediante un grupo alquilo lineal o ramificado;

opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o un N-óxido correspondiente del mismo, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo,

y/o

al menos un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula general I',

en la que

R^1' representa hidrógeno o un grupo alquilo C_1-4 lineal o ramificado,

R^2', R^3' y R^4' independientemente entre sí representan hidrógeno, un grupo alquilo C_1-6 lineal o ramificado, un grupo alcoxi C_1-6 lineal o ramificado, un átomo de halógeno, CH₂F, CHF₂, CF₃, CN, OH, NO₂, -(C=O)-R^8', SH, SR^8', SOR^8', SO₂R^8', NH₂, NHR^8', NR^8' R^9', -(C=O)-NH₂, -(C=O)-NHR^8' o -(C=O)-NR^8'R^9' donde R^8' y R^9' para cada sustituyente representan independientemente alquilo C_1-6 lineal o ramificado,

R^5' y R^6' independientemente entre sí representan un grupo alquilo C_1-6 lineal o ramificado, un grupo alcoxi C_1-6 lineal o ramificado, un átomo de halógeno, CH₂F, CHF₂, CF₃, CN, OH, NO₂, -(C=O)-R^10', SH, SR^10', SOR^10', NH₂, NHR^10' NR^10'R^11', -(C=O)-NH₂, -(C=O)-NHR^10' y -(C=O)-NR^10'R^11' donde R^10' y opcionalmente R^11' para cada sustituyente representan independientemente alquilo C_1-6 lineal o ramificado;

R^7' representa hidrógeno, un grupo alquilo C_1-6 lineal o ramificado, un grupo alcoxi C_1-6 lineal o ramificado, un átomo de halógeno, CH₂F, CHF₂, CF₃, CN, OH, NO₂, -(C=O)-R^10', SH, SR^10', SOR^10', NH₂, NHR^10', NR^10'R^11', -(C=O)-NH₂, -(C=O)-NHR^10' y -(C=O)-NR^10'R¹¹ donde R^10' y opcionalmente R^11' para cada sustituyente representan independientemente alquilo C_1-6 lineal o ramificado;

opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o un N-óxido correspondiente del mismo, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.

y

(B) al menos un compuesto que reduce el nivel de lípidos usado para tratar la dislipidemia.

2. Combinación de sustancias activas de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque R¹ representa un grupo fenilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por un grupo alquilo C_1-6 lineal o ramificado, un grupo alcoxi C_1-6 lineal o ramificado, un átomo de halógeno, CH₂F, CHF₂, CF₃, CN, OH, NO₂, -(C=O)-R', SH, SR', SOR', SO₂R', NH₂, NHR', NR'R'', -(C=O)-NH₂, -(C=O)-NHR' y - (C=O) -NR' R'' donde R' y R'' para cada sustituyente representan independientemente alquilo C_1-6 lineal o ramificado, preferiblemente R¹ representa un grupo fenilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por metilo, etilo, F, Cl, Br y CF₃, más preferiblemente R¹ representa un grupo fenilo, que está mono-sustituido con un átomo de cloro en la posición 4.

3. Combinación de sustancias activas de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque R² representa un grupo fenilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por un grupo alquilo C_1-6 lineal o ramificado, un grupo alcoxi C_1-6 lineal o ramificado, un átomo de halógeno, CH₂F, CHF₂, CF₃, CN, OH, NO₂, -(C=O)-R', SH, SR', SOR', SO₂R', NH₂, NHR', NR'R'', -(C=O)-NH₂, -(C=O)-NHR' y -(C=O)-NR'R'', donde R' y opcionalmente R'' para cada sustituyente representan independientemente alquilo C_1-6 lineal o ramificado, preferiblemente R² representa un grupo fenilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por metilo, etilo, F, Cl, Br y CF₃, más preferiblemente R² representa un grupo fenilo, que está di-sustituido con dos átomos de cloro en sus posiciones 2 y 4.

4. Combinación de sustancias activas de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1-3, caracterizada porque R³ representa un grupo cicloalifático C_3-8 que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, opcionalmente al menos mono-sustituidos, o R³ representa un grupo arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos mono-sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, opcionalmente al menos mono-sustituidos, o R³ representa un resto -NR⁴R⁵-, preferiblemente R³ representa un grupo cicloalifático C_3-8 que contiene opcionalmente uno o más átomos de nitrógeno como miembros del anillo, saturado, opcionalmente al menos mono-sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, opcionalmente al menos mono-sustituidos, o R³ representa un resto -NR⁴R⁵-, más preferiblemente R³ representa un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo o un grupo piperazinilo, donde cada uno de estos grupos puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo C_1-6, o R³ representa un resto -NR⁴ R⁵-.

5. Combinación de sustancias activas de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1-4, caracterizada porque R⁴ y R⁵, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno; un radical cicloalifático C_1-6, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo cicloalifático C_3-8 que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, opcionalmente al menos mono-sustituidos; o un grupo arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos mono-sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, opcionalmente al menos mono-sustituidos y/o unido mediante un grupo metileno (-CH₂-) o etileno (-CH₂-CH₂); un resto -SO₂-R⁶-; o un resto -NR⁷R⁸-, preferiblemente uno de los restos R⁴ y R⁵ representa un átomo de hidrógeno y el otro de los restos R⁴ y R⁵ representa un grupo cicloalifático C_3-8 que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, opcionalmente al menos mono-sustituidos; o un grupo arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos mono-sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, opcionalmente al menos mono-sustituidos; un resto -SO₂-R⁶-; o un resto -NR⁷R⁸-, o R⁴ y R⁵, iguales o diferentes, representan cada uno un grupo alquilo C_1-6, más preferiblemente uno de los restos R⁴ y R⁵ representa un átomo de hidrógeno y el otro de los restos R⁴ y R⁵ representa un grupo pirrolidinilo opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo piperidinilo opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo piperazinilo opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo triazolilo opcionalmente al menos mono- sustituido; un resto -SO₂-R⁶-; o un resto -NR⁷R⁸-, o R⁴ y R⁵, iguales o diferentes, representan un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo sec-butilo o un grupo terc-butilo.

6. Combinación de sustancias activas de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1-5, caracterizada porque R⁶ representa un grupo alifático C_1-6 lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo cicloalifático C_3-8 que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos; o un grupo arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos mono-sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos y/o unido mediante un grupo metileno (-CH₂-) o etileno (-CH₂-CH₂), preferiblemente R⁶ representa un grupo alquilo C_1-6; un grupo cicloalifático saturado, opcionalmente al menos mono-sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos; o un grupo fenilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C_1-6.

7. Combinación de sustancias activas de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1-6, caracterizada porque R⁷ y R⁸, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno; un radical alifático C_1-6 ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo cicloalifático C_3-8 que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, opcionalmente al menos mono-sustituidos; o un grupo arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos mono-sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono- o policíclicos, opcionalmente al menos mono-sustituidos y/o unido mediante un grupo metileno (-CH₂-) o etileno (-CH₂-CH₂), preferiblemente R⁷ y R⁸, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo C_1-6.

8. Combinación de sustancias activas de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1-7, caracterizada porque R¹ representa un grupo fenilo, que está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por metilo, etilo, F, Cl, Br y CF₃,

R² representa un grupo fenilo, que está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por metilo, etilo, F, Cl, Br y CF₃,

R³ representa un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo o un grupo piperazinilo, donde cada uno de estos grupos puede estar sustituido con uno o más de grupos alquilo C_1-6; o R³ representa un resto -NR⁴R⁵-,

R⁴ representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_1-6 lineal o ramificado,

R⁵ representa un grupo alquilo C_1-6 lineal o ramificado; un resto -SO₂-R⁶-; un grupo pirrolidinilo; un grupo piperidinilo; un grupo piperazinilo; un grupo homo-piperazinilo; un grupo morfolinilo; un grupo triazolilo; donde cada uno de los anillos heterocíclicos puede estar sustituido con uno o más, iguales o diferentes, grupos alquilo C_1-6, y

R⁶ representa un grupo fenilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C_1-6, que pueden ser iguales o diferentes.

9. Combinación de sustancias activas de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1-8, caracterizada porque

R¹ representa un grupo fenilo, que está mono-sustituido con un átomo de halógeno, preferiblemente un átomo de cloro, en su posición 4,

R² representa un grupo fenilo, que está di-sustituido con dos átomos de halógeno, preferiblemente átomos de cloro, en sus posiciones 2 y 4,

R³ representa un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo, un grupo piperazinilo, un grupo homo-piperazinilo, un grupo morfolinilo, o un resto -NR⁴R⁵-,

R⁴ representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_1-6 lineal o ramificado,

R⁵ representa un grupo alquilo C_1-6 lineal o ramificado; un resto -SO₂-R⁶-; un grupo pirrolidinilo; un grupo piperidinilo; un grupo piperazinilo; un grupo homo-piperazinilo; un grupo morfolinilo; o un grupo triazolilo donde cada uno de los anillos heterocíclicos puede estar sustituido con uno o más, iguales o diferentes, grupos alquilo C_1-6, y

R⁶ representa un grupo fenilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C_1-6, que pueden ser iguales o diferentes.

10. Combinación de sustancias activas de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1-9, caracterizada porque el compuesto de pirazolina sustituida de fórmula general I se selecciona entre el grupo constituido por

N-piperidinil-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida,

[1,2,4]-Triazol-4-il-amida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,

(4-Metil-piperazin-l-il)-amida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,

Dietilamida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,

[5-(4-Cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-il]-piperidina-1-il-metanona y

N-[5-(4-Cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-4-metilfenilsulfonamida,

opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o un N-óxido correspondiente del mismo, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.

11. Combinación de sustancias activas de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1-10, caracterizada porque el compuesto de pirazolina de fórmula general I es uno de los siguientes compuestos

en cada caso opcionalmente en forma de un N-óxido correspondiente, una sal correspondiente o un solvato correspondiente del mismo.

12. Combinación de sustancias activas de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1-11, caracterizada porque al menos uno de R^2', R^3' o R^4' representa hidrógeno, mientras que al menos uno de R^2', R^3' o R^4' es distinto de hidrógeno.

13. Combinación de sustancias activas de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1-12, caracterizada porque R^7' representa hidrógeno.

14. Combinación de sustancias activas de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1-13, caracterizada porque R^2', R^3' y R⁴ independientemente entre sí representan hidrógeno, un grupo alquilo C_1-6 lineal o ramificado, un átomo de halógeno, o CF₃, preferiblemente R^2', R^3' y R^4' independientemente entre sí representan hidrógeno, metilo, etilo, F, Cl, Br y CF₃.

15. Combinación de sustancias activas de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1-14, caracterizada porque R^5' y R⁶, independientemente entre sí representan un grupo alquilo C_1-6 lineal o ramificado, un átomo de halógeno, o CF₃, preferiblemente R^5' y R^6' independientemente entre sí representan metilo, etilo, F, Cl, Br y CF₃.

16. Combinación de sustancias activas de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1-15, caracterizada porque R^2' representa un átomo de cloro en la posición 4 del anillo fenilo, mientras que R^3' y R^4' representan hidrógeno.

17. Combinación de sustancias activas de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1-16, caracterizada porque cada uno de R^5' y R^6' representa un átomo de cloro en las posiciones 2 y 4 del anillo fenilo, mientras que R^7' representa hidrógeno.

18. Combinación de sustancias activas de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1-17, caracterizada porque R^1' representa hidrógeno, metilo o etilo, preferiblemente hidrógeno.

19. Combinación de sustancias activas de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1-18, caracterizada porque los compuestos de fórmula general I' se representan por la siguiente estructura II:

en la que

R^1' representa hidrógeno o un grupo alquilo C_1-4 lineal o ramificado,

R^12' o R^13' independientemente entre sí representan un grupo alquilo C_1-6 lineal o ramificado, un grupo alcoxi C_1-6 lineal o ramificado, un átomo de halógeno, CH₂F, CHF₂, CF₃, CN, OH, NO₂, SH, NH₂, hidrógeno, metilo, etilo, F, Cl, Br y CF₃,

R^14' o R^15' independientemente entre sí representan un grupo alquilo C_1-6 lineal o ramificado, un grupo alcoxi C_1-6 lineal o ramificado, un átomo de halógeno, CH₂F, CHF₂, CF₃, CN, OH, NO₂, SH, NH₂, metilo, etilo, F, Cl, Br y CF₃,

opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o un N-óxido correspondiente del mismo, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.

20. Combinación de sustancias activas de acuerdo con la reivindicación 19, caracterizada porque R^12' y R^13' independientemente entre sí representan hidrógeno, un grupo alquilo C_1-6 lineal o ramificado, un átomo de halógeno, o CF₃, preferiblemente R^12' y R^13' independientemente entre sí representan hidrógeno, metilo, etilo, F, Cl, Br y CF₃.

21. Combinación de sustancias activas de acuerdo con la reivindicación 19 ó 20, caracterizada porque R^14' y R^15' independientemente entre sí representan un grupo alquilo C_1-6 lineal o ramificado, un átomo de halógeno, o CF₃, preferiblemente R^14' Y R^15' independientemente entre sí representan metilo, etilo, F, Cl, Br y CF₃.

22. Combinación de sustancias activas de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 19-21, caracterizada porque R^13' representa Cl y R^12' representa hidrógeno.

23. Combinación de sustancias activas de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 19-22, caracterizada porque cada uno de R^14' y R^15' representa Cl.

24. Combinación de sustancias activas de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 19-23, caracterizada porque R^1' representa hidrógeno, metilo o etilo, preferiblemente hidrógeno.

25. Combinación de sustancias activas de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1-24, caracterizada porque el compuesto de fórmula general I' es

ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,

opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo como compuesto de fórmula general I'.

26. Combinación de sustancias activas de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1-25, caracterizada porque el compuesto de pirazolina de fórmula general I' es uno de los siguientes compuestos

en cada caso opcionalmente en forma de un N-óxido correspondiente, una sal correspondiente o un solvato correspondiente del mismo.

27. Uso de una combinación de sustancias activas de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1-26, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la dislipidemia y/u obesidad y/o trastornos de apetencia y/o pre-diabetes o diabetes de tipo 2 y/o ganancia de peso inducida por fármacos u obesidad inducida por fármacos.

28. Uso de acuerdo con la reivindicación 27, en el que el compuesto de estatina del componente (B) se selecciona entre el grupo constituido por atorvastatina, rosuvastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastatina, velostatina, fluvastatina, compactina, dihidrocompactina, lovastatina, dalvastatina y fluindostatina, opcionalmente en forma de una sal correspondiente o un solvato correspondiente de los mismos.

29. Uso de acuerdo con la reivindicación 27, en el que el compuesto de estatina del componente (B) se selecciona entre el grupo constituido por atorvastatina, atorvastatina-calcio, rosuvastatina, rosuvastatina-sodio, simvastatina, pravastatina, pravastatina-sodio, cerivastatina, cerivastatina-sodio, mevastatina, velostatina, fluvastatina, fluvastatina-sodio, compactina, dihidrocompactina, lovastatina, dalvastatina y fluindostatina.

30. Uso de acuerdo con la reivindicación 27, en el que la combinación de sustancias activas comprende

(A) al menos un compuesto de pirazolina sustituida de fórmula general I

en la que

R¹ representa un grupo fenilo, que está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo i constituido por metilo, etilo, F, Cl, Br y CF₃,

R² representa un grupo fenilo, que está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por metilo, etilo, F, Cl, Br y CF₃,

R³ representa un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo o un grupo piperazinilo, donde cada uno de estos grupos puede estar sustituido con uno o más de grupos alquilo C_1-6, o R³ representa un resto -NR⁴R⁵-,

R⁴ representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_1-6 lineal o ramificado,

R⁵ representa un grupo alquilo C_1-6 lineal o ramificado; un resto -SO₂-R⁶-; un grupo pirrolidinilo; un grupo piperidinilo; un grupo piperazinilo; un grupo homo-piperazinilo; un grupo morfolinilo; un grupo triazolilo; donde cada uno de los anillos heterocíclicos puede estar sustituido con uno o más, iguales o diferentes, grupos alquilo C_1-6, y

R⁶ representa un grupo fenilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C_1-6, que pueden ser iguales o diferentes.

opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o un N-óxido correspondiente del mismo, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo,

y/o

al menos un compuesto de pirazolina sustituida de fórmula general I' representado por la siguiente estructura II:

en la que

R^1' representa hidrógeno o un grupo alquilo C_1-4 lineal o ramificado,

R^12' o R^13' independientemente entre sí representan un grupo alquilo C_1-6 lineal o ramificado, un grupo alcoxi C_1-6 lineal o ramificado, un átomo de halógeno, CH₂F, CHF₂, CF₃, CN, OH, NO₂, SH, NH₂, hidrógeno, metilo, etilo, F, Cl, Br y CF₃,

R^14' o R^15' independientemente entre sí representan un grupo alquilo C_1-6 lineal o ramificado, un grupo alcoxi C_1-6 lineal o ramificado, un átomo de halógeno, CH₂F, CHF₂, CF₃, CN, OH, NO₂, SH, NH₂, metilo, etilo, F, Cl, Br y CF₃,

opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o un N-óxido correspondiente del mismo, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.

y

(B) al menos un compuesto de estatina seleccionado entre el grupo constituido por atorvastatina, atorvastatina-calcio, rosuvastatina, rosuvastatina-calcio, simvastatina, pravastatina, pravastatina-sodio, cerivastatina, cerivastatina-sodio, mevastatina, velostatina, fluvastatina, fluvastatina-sodio, compactina, dihidrocompactina, lovastatina, dalvastatina y fluindostatina.

31. Uso de acuerdo con la reivindicación 27, en el que la combinación de sustancias activas comprende (A) uno o más compuestos de pirazolina sustituida de fórmula general I seleccionados entre el grupo constituido por

N-piperidinil-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida,

[1,2,4]-Triazol-4-il-amida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,

(4-Metil-piperazin-1-il)-amida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,

Dietilamida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,

[5-(4-Cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-il]-piperidina-1-il-metanona y

N-[5-(4-Cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-4-metilfenilsulfonamida,

opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o un N-óxido correspondiente del mismo, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo,

y/o

ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico

opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo,

y

(B) al menos un compuesto de estatina seleccionado entre el grupo constituido por atorvastatina, atorvastatina-calcio, rosuvastatina, rosuvastatina-calcio, simvastatina, pravastatina, pravastatina-sodio, cerivastatina, cerivastatina-sodio, mevastatina, velostatina, fluvastatina, fluvastatina-sodio, compactina, dihidrocompactina, lovastatina, dalvastatina y fluindostatina.

32. Combinación de sustancias activas de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1-26, caracterizada porque la proporción molar de componente (A) a componente (B) está en el intervalo de 1:10 a 10:1, preferiblemente 1:5 a 5:1.

33. Medicamento que comprende una combinación de sustancias activas de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 26, en el que el componente (B) no es una estatina, y opcionalmente al menos una sustancia activa adicional y/u opcionalmente al menos una sustancia auxiliar.

34. Medicamento de acuerdo con la reivindicación 33 para la modulación de receptores cannabinoides, preferiblemente receptores cannabinoides 1 (CB1); y/o para la inhibición de la HMG-CoA reductasa.

35. Medicamento de acuerdo con la reivindicación 33 ó 34 para la profilaxis y/o tratamiento de enfermedad cardíaca coronaria, isquemia de miocardio, angina de pecho, aterosclerosis, hipertensión, hiperlipidemia, trastornos de lipoproteínas, Hipercolesterolemia, o para disminuir el riesgo cardíaco.

36. Uso de al menos una combinación de sustancias activas de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 26, en el que el componente (B) no es una estatina, y opcionalmente al menos una sustancia activa adicional y/u opcionalmente al menos una sustancia auxiliar para la preparación de un medicamento para la modulación de receptores cannabinoides, preferiblemente receptores cannabinoides 1 (CB1); y/o la inhibición de la HMG-CoA reductasa.

37. Uso de al menos una combinación de sustancias activas de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 26, en el que el componente (B) no es una estatina, y opcionalmente al menos una sustancia activa adicional y/u opcionalmente al menos una sustancia auxiliar para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de enfermedad cardíaca coronaria, isquemia de miocardio, angina de pecho, aterosclerosis, hipertensión, hiperlipidemia, Hipercolesterolemia, o para disminuir el riesgo cardíaco.

38. Formulación farmacéutica que comprende una combinación de sustancias activas de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 26, en la que el componente (B) no es una estatina, y opcionalmente al menos una sustancia activa adicional y/u opcionalmente al menos una sustancia auxiliar.

39. Formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 38, caracterizada porque es adecuada para administración oral o parenteral, preferiblemente para administración oral, intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, subcutánea, intratecal, rectal, transdérmica, transmucosa o nasal.

40. Formulación farmacéutica para administración oral de acuerdo con la reivindicación 39, caracterizada porque está en forma de un comprimido, una gragea, un polvo, una cápsula, gotas, un gel, zumo, jarabe, goma de masticar, solución o suspensión.

41. Formulación farmacéutica para administración oral de acuerdo con la reivindicación 39, caracterizada porque está en forma de multiparticulados, preferiblemente micropartículas, microcomprimidos, píldoras o gránulos, opcionalmente comprimida en un comprimido, cargada en una cápsula o suspendida en un líquido adecuado.

42. Formulación farmacéutica para administración oral de acuerdo con las reivindicaciones 39-41, caracterizada porque comprende al menos un revestimiento entérico.

43. Formulación farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 38-42 caracterizada porque comprende componente (A) y/o componente (B) al menos parcialmente en forma de liberación sostenida.

44. Formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 43, caracterizada porque la liberación sostenida se consigue por al menos un revestimiento o matriz que comprende al menos un material de liberación sostenida.

45. Formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 44, caracterizada porque el material de liberación sostenida se basa en un polímero natural, semisintético o sintético, insoluble en agua, opcionalmente modificado, o una cera o grasa o ácido graso o alcohol graso natural, semisintético o sintético, o en una mezcla de al menos dos de estos componentes mencionados anteriormente.

46. Formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 45, caracterizada porque el polímero insolubles en agua se basa en una resina acrílica, que se selecciona preferiblemente entre el grupo de poli(met)acrilatos, polialquil(C_1-4) (met)acrilatos, polidialquil (C_1-4) aminoalquilo (C_1-4) (met)acrilatos y/o sus copolímeros o una mezcla de al menos dos de los polímeros mencionados anteriormente.

47. Formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 45, caracterizada porque los polímeros insolubles en agua son derivados de celulosa, preferiblemente alquilcelulosa, particularmente preferiblemente etilcelulosa, o ésteres de celulosa.

48. Formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 45, caracterizada porque la cera es cera de carnauba, cera de abejas, monoestearato de glicerol, monobehenato de glicerol, ditripalmitoestearato de glicerol, cera microcristalina o una mezcla de al menos dos de estos componentes.

49. Formulación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 45-48, caracterizada porque los polímeros se han usado en combinación con uno o más plastificantes.

50. Formulación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 38-49, caracterizada porque comprende componente (A) y/o (B) en forma de liberación inmediata así como en forma de liberación sostenida.