Una composición farmacéutica que comprende, como principio activo:

i) un sensibilizador de insulina

ii) un compuesto de la fórmula (I) en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables

Combinación de derivados de triazina y sensibilizadores de insulina.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica de derivados de triazina o sus sales descritas farmacéuticamente aceptables con un sensibilizador de insulina, para la fabricación de un medicamento que puede usarse en el tratamiento de la diabetes no dependiente de insulina y las patologías asociadas con el síndrome de la resistencia a la insulina.

Antecedentes técnicos

La "diabetes mellitus" (o diabetes) es una de las enfermedades más prevalentes hoy día en el mundo. Se ha dividido a los individuos que sufren de diabetes en dos clases, llamadas la diabetes mellitus de tipo I o dependiente de insulina y la diabetes mellitus de tipo II o no dependiente de insulina (NIDDM). La diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM) es responsable por aproximadamente el 90% de todos los diabéticos, y se estima que afecta de 12 a 14 millones de adultos solamente en Estados Unidos (6,6% de la población). NIDDM se caracteriza tanto por la hiperglucemia en ayunas como por aumentos exagerados de las concentraciones plasmáticas de glucosa después de las comidas. NIDDM está asociada con una variedad de complicaciones a largo plazo, incluyendo enfermedades microvasculares, tales como la retinopatía, nefropatía y neuropatía, y enfermedades macrovasculares, tales como la enfermedad coronaria cardiaca. Numerosos estudios en modelos animales muestran una relación causa efecto entre las complicaciones a largo plazo y la hiperglucemia. Resultados recientes obtenidos por el Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) (ensayo de control de la diabetes y sus complicaciones) y el Stockholm Prospective Study (estudio prospectivo de Estocolmo) han demostrado por primera vez esta relación en el ser humano mostrando que los diabéticos dependientes de la insulina tienen un riesgo sustancialmente más bajo en cuanto al desarrollo y progresión de estas complicaciones si están sujetos a un control glucémico más riguroso. Se espera que el control más riguroso beneficie también a los pacientes de NIDDM.

La hiperglucemia en el caso de NIDDM está asociada con dos anomalías bioquímicas, a saber la resistencia a la insulina y la insuficiencia en la secreción de insulina.

El tratamiento inicial de NIDDM está basado en una dieta controlada y ejercicio físico controlado, ya que un número considerable de diabéticos tienen sobrepeso o son obesos (~67%) y puesto que la pérdida de peso puede mejorar la secreción de insulina y la sensibilidad a la insulina y conducir a una glucemia normal.

A los pacientes que sufren de hiperglucemia que no puede ser controlada solo por la dieta y/o el ejercicio físico se les trata entonces con antidiabéticos orales.

Actualmente se usan varias categorías de antidiabéticos orales en monoterapia para el tratamiento de NIDDM:

• estimuladores de la secreción de insulina. Están representados, primeramente, por las sulfonilureas (SU) y por las "glinidas". En cuanto a las Sus, puede mencionarse en particular la carbutamida (Glucidoral®), glibenclamida/gliburida (Daonil®, Euglucan®), glibomurida (Glutril®), glicazida (Diamicron®), glimepirida (Amarel®) y glipizida (Glibenese®). En cuanto a las "glinidas", se mencionará en particular a la repaglinida (NovoNorm®);

• agentes que reducen la glucogénesis, representados por las biguanidas. Se mencionará en particular la metformina (Glucophage®, Stagid®);

• sensibilizadores de insulina, representados principalmente por las tiazolidinadionas (TZD). Se mencionará en particular a la pioglitazona (Actos®) y la rosiglitazona (Avandia®);

• inhibidores de la alfa-glucosidasa. Se mencionará en particular a la acarbosa (Glucor®) y miglitol (Diastabol®).

Sin embargo, la monoterapia puede mostrar pérdida de eficacia con el tiempo. Esto es referido como "deficiencia secundaria". Esto puede representar hasta un 50% de una respuesta no satisfactoria después de 10 años de tratamiento. Los estudios realizados han mostrado que es posible manejarse este problema combinando en la misma forma farmacéutica metformina con TZDs (documentos de patente europea EP 869 796 B1 o EP 861 666 B1).

Además, la combinación metformina + rosiglitazona (Avandamet®) está comercializada.

Sin embargo, estas combinaciones basadas en la metformina tienen efectos secundarios asociados con el uso de la metformina, en particular síntomas intestinales, tales como náusea, diarrea y dolor abdominal. Derivados de la triazina con un efecto antidiabético comparable a la metformina se han descrito en el documento de patente internacional WO 01/55122. Sin embargo, nunca se ha sugerido su combinación.

El solicitante ha desarrollado una nueva composición farmacéutica que comprende un agente antidiabético del tipo triazina, tal como aquellos descritos en el documento de patente internacional WO 01/55122 y un sensibilizador de insulina.

Inesperadamente, las combinaciones según la invención muestran actividad sinérgica y reducen significativamente los efectos secundarios de las combinaciones conocidas.

Descripción de la invención

La presente invención se refiere a una nueva composición farmacéutica que comprende un sensibilizador de insulina y un compuesto de la fórmula general (I):

en el que:

R1, R2, R3 y R4 se eligen independientemente de los grupos siguientes:

H-,

alquilo(C1-C20)- opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo(C1-C5)-, alcoxi(C1-C5)- o cicloalquilo (C3-C8)-,

alquenilo(C2-C20)- opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo(C1-C5)- o alcoxi(C1-C5)-,

alquinilo(C2-C20)- opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo(C1-C5)- o alcoxi(C1-C5)-,

cicloalquilo(C3-C8) opcionalmente sustituido con alquilo(C1-C5)- o alcoxi(C1-C5)-,

heterocicloalquilo(C3-C8)- que porta uno o más heteroátomos elegidos de N, O y S y opcionalmente sustituido con alquilo(C1-C5)-o alcoxi (C1-C5)-,

arilo(C6-C14)alquilo(C1-C20)- opcionalmente sustituido con amino, hidroxi, tío, halógeno, alquilo(C1-C5)-, alcoxi(C1-C5)-, alquiltío(C1-C5), alquilamino(C1-C5), ariloxi(C6-C14), arilo(C6-C14)alcoxi(C1-C5)-, ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo,

arilo(C6-C14)- opcionalmente sustituido con amino, hidroxi, tío, halógeno, alquilo(C1-C5)-, alcoxi(C1-C5)-, alquiltío(C1-C5), alquilamino(C1-C5)-, ariloxi(C6-C14)-, arilo(C6-C14)alcoxi(C1-C5)-, ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo,

heteroarilo(C1-C13)-, que porta uno o más heteroátomos elegidos de N, O y S y opcionalmente sustituido con amino, hidroxi, tío, halógeno, alquilo(C1-C5)-, alcoxi(C1-C5)-, alquiltío(C1-C5)-, alquilamino(C1-C5)-, ariloxi(C6-C14)-, arilo(C6-C14)alcoxi(C1-C5)-, ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo,

R1 y R2, por una parte, y R3 y R4, por la otra, forman posiblemente con el átomo de nitrógeno un anillo de n-miembros (n entre 3 y 8) que opcionalmente contienen uno o más heteroátomos elegidos de N, O y S y que posiblemente está sustituido con uno o más de los siguientes grupos: amino, hidroxi, tío, halógeno, alquilo(C1-C5)-, alcoxi(C1-C5)-alquiltío(C1-C5), alquilamino(C1-C5)-, ariloxi(C6-C14)-, arilo(C6-C14)alcoxi(C1-C5)-, ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo,

R5 y R6 se eligen independientemente de los grupos siguientes:

H-,

alquilo(C1-C20)- opcionalmente sustituido con amino, hidroxi, tío, halógeno, alquilo(C1-C5)-, alcoxi(C1-C5)-, alquiltío(C1-C5)-, alquilamino(C1-C5)-, ariloxi(C6-C14)-, arilo(C6-C14)alcoxi(C1-C5)-, ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo,

alquenilo(C2-C20)- opcionalmente sustituido con amino, hidroxi, tío, halógeno, alquilo(C1-C5)-, alcoxi(C1-C5)-, alquiltío(C1-C5)-, alquilamino(C1-C5)-, ariloxi(C6-C14)-, arilo(C6-C14)alcoxi(C1-C5)-, ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo,

alquinilo(C2-C20)- opcionalmente sustituido con amino, hidroxi, tío, halógeno, alquilo(C1-C5)-, alcoxi(C1-C5)-, alquiltío(C1-C5)-, alquilamino(C1-C5)-, ariloxi(C6-C14)-, arilo(C6-C14)alcoxi(C1-C5)-, ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo,

cicloalquilo(C3-C8)- opcionalmente sustituido...

1. Una composición farmacéutica que comprende, como principio activo:

i) un sensibilizador de insulina

ii) un compuesto de la fórmula (I) en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables

en el que:

R1, R2, R3 y R4 se eligen independientemente de los grupos siguientes:

H-,

alquilo(C2-C20)- opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo(C1-C5)- o alcoxi(C1-C5)-,

alquenilo(C2-C20)- opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo(C1-C5)- o alcoxi(C1-C5)-

alquinilo(C2-C20)- opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo(C1-C5)- o alcoxi(C1-C5)-

cicloalquilo(C3-C8)- opcionalmente sustituido con alquilo(C1-C5)- o alcoxi(C1-C5)-,

heterocicloalquilo(C6-C8)- que porta uno o más heteroátomos elegidos de N, O y S y opcionalmente sustituido con alquilo(C1-C5) - o alcoxi (C1-C5)-

arilo(C6-C14)alquilo(C1-C20)- opcionalmente sustituido con amino, hidroxi, tío, halógeno, alquilo(C1-C5)-, alcoxi(C1-C5)-, alquiltío(C1-C5)-, alquilamino(C1-C5)-, ariloxi(C6-C14)-, arilo(C6-C14)alcoxi(C1-C5)-, ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo,

arilo(C6-C14)- opcionalmente sustituido con amino, hidroxi, tío, halógeno, alquilo(C1-C5), alcoxi(C1-C5)- alquiltío(C1-C5)-, alquilamino(C1-C5)-, ariloxi(C6-C14)-, arilo(C6-C14)alcoxi(C1-C5)-, ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo,

heteroarilo(C1-C13)-, que porta uno o más heteroátomos elegidos de N, O y S y opcionalmente sustituido con amino, hidroxi, tío, halógeno, alquilo(C1-C5)-, alcoxi(C1-C5)- alquiltío(C1-C5)-, alquilamino(C1-C5)-, ariloxi(C6-C14)-, arilo(C6-C14)alcoxi(C1-C5)-, ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo,

R1 y R2, por una parte, y R3 y R4, por la otra, forman posiblemente con el átomo de nitrógeno un anillo de n-miembros (n entre 3 y 8) que opcionalmente contiene uno o más heteroátomos elegidos de N, O y S y que posiblemente está sustituido con uno o más de los siguientes grupos: amino, hidroxi, tío, halógeno, alquilo(C1-C5)-, alcoxi(C1-C5)- alquiltío(C1-C5)-, alquilamino(C1-C5)-, ariloxi(C6-C14)-, arilo(C6-C14)alcoxi(C1-C5)-, ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo,

R5 y R6 se eligen independientemente de los grupos siguientes:

H-,

alquilo(C1-C20)- opcionalmente sustituido con amino, hidroxi, tío, halógeno, alquilo(C1-C5)-, alcoxi(C1-C5)-, alquiltío(C1-C5)-, alquilamino(C1-C5)-, ariloxi(C6-C14)-, arilo(C6-C14)alcoxi(C1-C5)-, ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo,

alquenilo(C2-C20)- opcionalmente sustituido con amino, hidroxi, tío, halógeno, alquilo(C1-C5)-, alcoxi(C1-C5)-, alquiltío(C1-C5)-, alquilamino(C1-C5)-, ariloxi(C6-C14)-, arilo(C6-C14)alcoxi(C1-C5)-, ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo,

alquinilo(C2-C20)- opcionalmente sustituido con amino, hidroxi, tío, halógeno, alquilo(C1-C5)-, alcoxi(C1-C5)-, alquiltío(C1-C5)-, alquilamino(C1-C5)-, ariloxi(C6-C14)-, arilo(C6-C14)alcoxi(C1-C5)-, ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo,

cicloalquilo(C3-C8)- opcionalmente sustituido con amino, hidroxi, tío, halógeno, alquilo(C1-C5)-, alcoxi(C1-C5)-, alquiltío(C1-C5)-, alquilamino(C1-C5)-, ariloxi(C6-C14)-, arilo(C6-C14)alcoxi(C1-C5)-, ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo,

heterocicloalquilo(C3-C8)- que porta uno o más heteroátomos elegidos de N, O y S y opcionalmente sustituido con amino, hidroxi, tío, halógeno, alquilo(C1-C5)-, alcoxi(C1-C5)-, alquiltío(C1-C5)-, alquilamino(C1-C5)-, ariloxi(C6-C14)-, arilo(C6-C14) alcoxi(C1-C5)-, ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo,

arilo(C6-C14)- opcionalmente sustituido con amino, hidroxi, tío, halógeno, alquilo(C1-C5)-, alcoxi(C1-C5)-, alquiltío(C1-C5)-, alquilamino(C1-C5)-, ariloxi(C6-C14)-, arilo(C6-C14)alcoxi(C1-C5)-, ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo,

heteroarilo(C1-C13)- que porta uno o más heteroátomos elegidos de N, O y S y opcionalmente sustituido con amino, hidroxi, tío, halógeno, alquilo(C1-C5)-, alcoxi(C1-C5)-, alquiltío(C1-C5)-, alquilamino(C1-C5)-, ariloxi(C6-C14)-, arilo(C6-C14)alcoxi(C1-C5)-, ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo,

arilo(C6-C14)alquilo(C1-C5)- opcionalmente sustituido con amino, hidroxi, tío, halógeno, alquilo(C1-C5)-, alcoxi(C1-C5)-, alquiltío(C1-C5)-, alquilamino(C1-C5)-, ariloxi(C6-C14)-, arilo(C6-C14)alcoxi(C1-C5)-, ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo,

R5 y R6 posiblemente forman con el átomo de carbono al que están unidos un anillo de m miembros (m entre 3 y 8) que opcionalmente contiene uno o más heteroátomos elegidos de N, O y S y que posiblemente está sustituido con amino, hidroxi, tío, halógeno, alquilo(C1-C5)-, alcoxi(C1-C5)-, alquiltío(C1-C5)-, alquilamino(C1-C5)-, ariloxi(C6-C14)-, arilo(C6-C14)alcoxi(C1-C5)-, ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo,

o posiblemente forma con el átomo de carbono un resto policíclico C10-C30 opcionalmente sustituido con amino, hidroxi, tío, halógeno, alquilo(C1-C5)-, alcoxi(C1-C5)-, alquiltío(C1-C5)-, alquilamino(C1-C5)-, ariloxi(C6-C14)-, arilo(C6-C14)alcoxi(C1-C5)-, ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo,

R5 y R6 juntos también posiblemente representan el grupo =O o =S, el átomo de nitrógeno de un grupo heterocicloalquilo o grupo heteroarilo que posiblemente está sustituido con un grupo alquilo(C1-C5)-, cicloalquilo(C3-C8)-, arilo(C6-C14)-, arilo(C6-C14)alquilo(C1-C5)- o acilo(C1-C6)-,

y también las formas racémicas, tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, epímeros y polimorfos y mezclas de los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

2. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende un compuesto de la fórmula (I) en el que R5 es hidrógeno.

3. La composición farmacéutica según la reivindicación 1 o 2, que comprende un compuesto de la fórmula (I) en el que R5 y R6 se escogen independientemente de H y grupos alquilo(C1-C20) sustituidos opcionalmente con amino, hidroxi, tío, halógeno, alquilo(C1-C5)-, alcoxi(C1-C5)-, alquiltío(C1-C5)-, alquilamino(C1-C5)-, ariloxi(C6-C14)-, arilo(C6-C14)alcoxi(C1-C5)-, ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo.

4. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, tal que R1, R2, R3 y R4 se escogen independientemente de H y grupos alquilo(C1-C20) sustituidos opcionalmente con halógeno, alquilo(C1-C5)-, alcoxi(C1-C5)- o cicloalquilo(C3-C8)-.

5. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, tal que R5 y R6 se escogen independientemente de H y grupos alquilo(C1-C20) sustituidos opcionalmente con amino, hidroxi, tío, halógeno, alquilo(C1-C5)-, alcoxi(C1-C5), alquiltío(C1-C5)-, alquilamino(C1-C5)-, ariloxi(C6-C14)-, arilo(C6-C14)alcoxi(C1-C5)-, ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo.

6. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende un compuesto de la fórmula (I) en el que R1 y R2 son un grupo metilo y R3 y R4 representan hidrógeno.

7. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el derivado de triazina usado es el 2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazina, o sus sales farmacéuticamente aceptables.

8. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque el derivado de triazina usado es (-)-2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazina, o sus sales farmacéuticamente aceptables.

9. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque el derivado de triazina usado es (+)-2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazina, o sus sales farmacéuticamente aceptables.

10. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores tal que el compuesto de la fórmula (I) está en forma de clorhidrato.

11. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizada porque el sensibilizador de insulina se elije de inhibidores de la tirosina fosfatasa (inhibidores de PTP), inhibidores de GSK-3, agonistas del receptor retinoide X (agonistas de RXR), glitazonas (TZD), agonistas de PPAR? no-TZDs, agonistas dobles de PPARa/PPAR?, agonistas basados en compuestos que contienen vanadio, y biguanidas, por ejemplo la metformina.

12. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizada porque el sensibilizador de insulina es una glitazona (TZD).

13. La composición farmacéutica según la reivindicación 12, caracterizada porque el sensibilizador de insulina es una glitazona (TZD) escogida de la rosiglitazona, pioglitazona y troglitazona.

14. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizada porque el sensibilizador de insulina es un agonista doble de PPARa/PPAR? escogido de muraglitazar, tesaglitazar y resaglita- zar.

15. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque los sensibilizadores de insulina están en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable.

16. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque contiene entre 0, 5 mg y 50 mg del sensibilizador de insulina.

17. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque contiene entre 200 mg y 2000 mg del compuesto de la fórmula (I).

18. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la relación en peso del sensibilizador de insulina al compuesto de la fórmula (I) está entre 1/2 y 1/2000.

19. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el sensibilizador de insulina es la rosiglitazona y el compuesto de la fórmula (I) es (+)-2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazina, preferiblemente en la forma de un clorhidrato.

20. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizada porque el sensibilizador de insulina es la pioglitazona y el compuesto de la fórmula (I) es (+)-2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazina, preferiblemente en la forma de un clorhidrato.

21. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizada porque el sensibilizador de insulina es la troglitazona y el compuesto de la fórmula (I) es (+)-2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazina, preferiblemente en la forma de un clorhidrato.

22. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizada porque el sensibilizador de insulina es el muraglitazar y el compuesto de la fórmula (I) es (+)-2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazina, preferiblemente en la forma de un clorhidrato.

23. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores que es adecuada para administración oral, en la que la composición farmacéutica es un polvo, un comprimido recubierto, una cápsula de gelatina, un sobre, una solución, una suspensión o una emulsión.

24. El uso de un sensibilizador de insulina en combinación con un compuesto de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para la preparación de una combinación medicinal para el tratamiento y/o la prevención de la diabetes.

25. El uso según la reivindicación 24, para la preparación de una combinación medicinal para el tratamiento y/o la prevención de la diabetes no dependiente de insulina.

26. El uso de un sensibilizador de insulina en combinación con un compuesto de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para la preparación de una combinación medicinal para el tratamiento de al menos una de las patologías asociadas con el síndrome de resistencia a la insulina, escogidas de dislipidemia, obesidad, hipertensión arterial, y complicaciones micro y macrovasculares, por ejemplo aterosclerosis, retinopatía, nefropatía y neuropatía.

27. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 24 a 26, caracterizado porque el sensibilizador de insulina es como se definió según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14.

28. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 24 a 27, de manera que la combinación es como se definió según una de las reivindicaciones 18 a 22.

29. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 24 a 28, de manera que la administración del compuesto (I) y del sensibilizador de insulina es simultánea, separada o secuencial.

30. Un kit que comprende un compuesto de la fórmula (I), como se definió según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y un sensibilizador de insulina como se definió según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, para administración simultánea, separada o secuencial.