ANALOGOS DE 16-FENOXI-LIPOXINA PARA UTILIZACION MEDICA.

Utilización de un análogo de una lipoxina que presenta la fórmula

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US00/06669.

Solicitante: BRIGHAM & WOMEN'S HOSPITAL.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 75 FRANCIS STREET,BOSTON, MA 02115.

Inventor/es: SERHAN, CHARLES, N..

Fecha de Publicación: 19 de Agosto de 2010.

Fecha Concesión Europea: 5 de Mayo de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

A61K31/00 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos.
A61K31/035 A61K […] › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen una insaturación alifática.
A61K31/232 A61K 31/00 […] › que tienen al menos tres dobles enlaces, p. ej. etretinato.
A61K31/661 A61K 31/00 […] › Acidos de fosforo o sus esteres que no tengan enlace P—C, p. ej. fosfosal, diclorvos, malation.
A61K31/6615 A61K 31/00 […] › Compuestos que tienen varios grupos de ácido del fosforo esterificados, p. ej. trifosfato de inositol, ácido fítico.

Clasificación PCT:

A61K31/557 A61K 31/00 […] › Eicosanoides, p. ej. leucotrienos.
A61P29/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).

Clasificación antigua:

A61K31/00 A61K […] › Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos.

ANALOGOS DE 16-FENOXI-LIPOXINA PARA UTILIZACION MEDICA.

Fragmento de la descripción:

Análogos de 16-fenoxi-lipoxina para utilización médica.

Antecedentes de la invención

La activación de los neutrófilos (PMN) desempeña un papel principal en varias respuestas del huésped, tales como mecanismos de defensa del huésped, inflamación y repercusión de lesiones (Weissmann, G. Smolen, J. E., y Korchak, H. M. (1980) Release of inflammatory mediators from stimulated neutrophils. N. Engl. J. Med. 303, 27-34). En respuesta a los estímulos inflamatorios, las fosfolipasas de PMN se activan para remodelar las membranas celulares y generar unos lípidos bioactivos que funcionan como mediadores intra o extracelulares en la transducción de respuestas funcionales (Serhan, C. N., Haeggstrom, J. Z., y Leslie, C. C. (1996) Lipid mediator networks in cell signaling: update and impact of cytokines. FASEB J. 10, 1147-1158). Los componentes importantes de las respuestas microbicidas e inflamaciones agudas incluyen especies reactivas al oxígeno y gránulos de enzimas cuyo objetivo son las vacuolas fagocíticas, pero una liberación aberrante de estos agentes potencialmente tóxicos puede conducir a una amplificación de la inflamación, así como lesiones tisulares y están implicadas en un amplio rango de enfermedades (Weiss, S. J. (1989) Tissue destruction by neutrophils. N. Engl. J. Med. 320, 365-376). Para evitar una respuesta inflamatoria demasiado abundante y limitar el daño al huésped, estos programas con PMN están regulados rigurosamente. Los mediadores del huésped que funcionan como señales antiinflamatorias endógenas o protectoras se están teniendo en cuenta sólo desde hace poco tiempo (Sherhan, C. N. (1994) Lipoxin biosíntesis and its impact in inflammatiry an vascular events. Biochim. Biophys. Acta. 1212, 1-25).

Sumario de la invención

La presente invención proporciona lo siguiente:

(1) La utilización de un análogo de la lipoxina que presenta la fórmula

en la que X es R₁, OR₁ ó SR₁;

en la que R₁ es

(I) un átomo de hidrógeno; (II) un alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, inclusive, que puede ser una cadena lineal o ramificada; (III) un cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; (IV) un aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono; (V) fenilo; (VI) fenilo sustituido;

quaden la que Z_i, Z_ii, Z_iii, Z_iV y Z_V se seleccionan cada uno independientemente de entre -NO₂, -CN, -C(=O)-R₁, -SO₃H, un átomo de hidrógeno, halógeno, metilo, -OR_x, en el que R_x es de 1 a 8 átomos de carbono, inclusive, que puede ser una cadena lineal o ramificada, e hidroxilo; (VII) una molécula marcada detectable; o (VIII) una cadena lineal o ramificada de alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, inclusive; quaden la que Q₁ es (C=O), SO₂ ó (CN), siempre que cuando Q₁ es CN, entonces X está ausente; quaden la que R₄ es: (a) H; (b) un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, inclusive, que puede ser una cadena lineal o ramificada; quaden la que R₅ es

quaden la que Z_i, Z_ii, Z_iii, Z_iV y Z_V se seleccionan cada uno independientemente de entre -NO₂, -CN, -C(=O)-R₁, -SO₃H, un átomo de hidrógeno, halógeno, metilo, -OR_x, en el que R_x es de 1 a 8 átomos de carbono, inclusive, que puede ser una cadena lineal o ramificada, e hidroxilo o un grupo alquilo sustituido o no sustituido ramificado o no ramificado; quaden la que R₆ es (a) H; (b) un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, inclusive, que puede ser una cadena lineal o ramificada;

y sus sales farmacéuticamente aceptables,

con la condición que 16-fenoxi-LXA₄, 15-epi-16-(parafluoro)-fenoxi-LXA₄, 16-(parafluoro)-fenoxi-LXA₄ y 15-epi-16fenoxi-LXA₄ sean excluidos de la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la inflamación, la vasoconstricción o la supresión mieloide.

(2) La utilización según (1), en la que el medicamento se utiliza in vitro. (3) La utilización según (1), en la que el medicamento se utiliza in vivo.

Breve descripción de las figuras

La invención se pondrá más claramente de manifiesto a partir de la siguiente descripción detallada tomada conjuntamente con las figuras adjuntas, en las que:

La Figura 1 muestra como el LTB₄ remodela rápidamente los PSDP en PMN humanos: iniciador biosintético por un análogo LXA₄ iniciado por aspirina. Panel A: esquema para la biosíntesis de un 15-epi-LXA₄ iniciado por aspirina y la estructura de su análogo estable, éter de 15 -epi-16- para-fluoro-fenoxi-LXA₄-metilo (15-epi-LXa) (izquierda) y un esquema hipotético para la señalización de PIPP (derecha). Los PMN se marcaron con [?- P³²]-ATP y se incubaron (12,5 x 10⁶ ml ^-1, 37ºC) con LTB₄ (, 100 nM), 15-epi-LXa (blacklozenge, 100 nM), vehículo (Box, etanol al 0,1%) o 15-epi-LXa (100 mM, 5 min) seguido de LTB₄ (?, 100 nM). Se extrajeron los lípidos no saponificables y se separaron mediante cromatografía en capa fina y se cuantifica la incorporación de [P³²] mediante fosfo-imagen (ver Métodos). Los valores son mediciones densitométricas. El Panel B describe un intervalo de tiempo representativo (n =5) y el Panel C muestra el cambio (media pm DS) a los 60 segundos. * P < 0,05 por la prueba de Student.

La Figura 2 muestra que el análogo de 15-epi-LXA₄ inhibe la actividad de PLD y la generación del anión superóxido estimuladas por LTB₄. Los lisados de células (2-5 x 10⁶ células, 90-130 µg de proteína) se preparan a partir de algunas alícuotas de PMN utilizados para determinar PSDP (ver Figura 1 & Métodos), se calienta hasta 37ºC y se expone a PC (2 mM en TRis-HCL 50 mM, pH 7,5, más CaCl₂ 30 mM). Las reacciones se finalizan a unos intervalos de 30 segundos y se cuantifica la liberación de colina (26). Los valores en el Panel A son representativos (n=5, d=4) del impacto de 15-epi-LXa en la liberación de colina y el Panel B muestra el cambio a los 60 segundos (media pm DS). La generación de anión superóxido por los PMN humanos recién aislados se determina (10 minutos, 37ºC) para LTB₄ (100 nM), 15-epi-LXa (100 nM) y concentraciones crecientes de 15-epi-LXa (1- 100 nM, 5 minutos, 37ºC) seguido de LTB₄ (100 nM, 10 minutos, 37ºC). Los valores descritos en el Panel C son la media pm D.S para n=3 donantes de PMN separados. * P < 0,05 por la prueba de Student.

La Figura 3 demuestra que PSDP inhibe la fosfolipasa D. La PLD purificada (3 unidades EC 3.1.4.4/125 µl) se calienta (3 minutos, 30ºC) y se expone a PSDP (10- 1000 nM, 5 minutos, 30ºC) o al vehículo (concentración final de etanol al 0,04%) seguido de PC...

Reivindicaciones:

1. Utilización de un análogo de una lipoxina que presenta la fórmula

en la que X es R₁, OR₁ ó SR₁;

quaden la que R₁ es (i) un átomo de hidrógeno; (ii) un alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, inclusive, que puede ser una cadena lineal o ramificada; (iii) un cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; (iv) un aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono; (v) fenilo; (vi) fenilo sustituido;

quaden la que Z_i, Z_ii, Z_iii, Z_iV y Z_V se seleccionan cada uno independientemente de entre -NO₂, -CN, -C(=O)-R₁, -SO₃H, un átomo de hidrógeno, halógeno, metilo, -OR_x, en el que R_x es de 1 a 8 átomos de carbono, inclusive, que puede ser una cadena lineal o ramificada, e hidroxilo; (vii) una molécula marcada detectable; o (viii) una cadena lineal o ramificada de alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, inclusive; quaden la que Q₁ es (C=O), SO₂ ó (CN), a condición de que cuando Q₁ sea CN, X esté ausente; quaden la que R₄ es: (a) H; (b) un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, inclusive, que puede ser una cadena lineal o ramificada; quaden la que R₅ es

quaden la que Z_i, Z_ii, Z_iii, Z_iV y Z_V se seleccionan cada uno independientemente de entre -NO₂, -CN, -C(=O)-R₁, -SO₃H, un átomo de hidrógeno, halógeno, metilo, -OR_x, en el que R_x es de 1 a 8 átomos de carbono, inclusive, que puede ser una cadena lineal o ramificada, e hidroxilo o un grupo alquilo sustituido o no sustituido ramificado o no ramificado; quaden la que R₆ es (a) H; (b) un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, inclusive, que puede ser una cadena lineal o ramificada;

y sus sales farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de inflamaciones, vasoconstricción o supresión mieloide, con la condición que los siguientes compuestos sean excluidos de la preparación: 16-fenoxi-LXA₄, 15-epi-16-(parafluoro)-fenoxi-LXA₄, 16-(parafluoro)-fenoxi-LXA₄ y 15-epi-16fenoxi-LXA₄.

2. Utilización según la reivindicación 1, en la que el medicamento se utiliza in vitro.

3. Utilización según la reivindicación 1, en la que el medicamento se utiliza in vivo.

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